1、从Stahl精神药理学看二代抗精神病药物疗效与功能改善CONTENTS目录从精神药理学看抗精神病药物的作用机制帕利哌酮缓释片的药理活性及循证2非典型抗精神病药的药理学特征1.沈渔邨主编.精神病学(第四版).人民卫生出版社.2019;666-6682.Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;296EPS: 锥体外系症状非典型抗精神病药的“非典型性”被认为是同时具有D2受体拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用优先作用于中脑边缘DA系统， EPS少受体作用广谱， 体外皮层5-HT2 受体亲和力D2受体亲和力体内5-HT2受体占据80%，
2、D2受体占据80%35-HT2A/D2拮抗剂的临床作用01030204 降低EPS发生 减轻阴性症状 改善阳性症状 降低高泌乳素血症EPS: 锥体外系症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;303-31245抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系治疗作用的药理机制不良反应的药理机制Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;284治疗作用的药理机制Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;284受体
3、相关作用H1受体抗组胺作用2受体改善注意、抗焦虑、降血压SRI受体5- HT再摄取抑制作用NRI受体去甲肾上腺素再摄取D1受体可能改善认知症状D2受体改善阳性症状D3受体改善认知功能D4受体尚未明确5-HT1A受体调节激素水平、认知、焦虑和抑郁5-HT2A受体增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺释放，在睡眠和幻觉方面均有调节作用5-HT1D受体抑制5- HT的释放5-HT2C受体调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放，在肥胖、情绪和认知方面具有一定调节作用5-HT3受体调节呕吐5-HT6受体可能参与调节神经营养因子的释放，并调节长期记忆的形成5-HT7受体与心律、睡眠和心境有关6阻断中脑边缘系统通路D2受体，
4、改善阳性症状D2受体拮抗剂减少阳性症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;285中脑边缘通路未治疗的精神分裂症中脑边缘通路-D2受体拮抗剂7拮抗5-HT2A受体，减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;312减少谷氨酸的释放使中脑边缘系统多巴胺释放减少激活过度正常基线激活不足阳性症状阻断5-HT2A受体(催化剂)5-HT2A受体拮抗剂5-HT2A受体减少谷氨酸的释放使中脑边缘系统多巴胺释放减少5-HT2A受体拮抗剂能够减轻阳
5、性症状谷氨酸神经元多巴胺 神经元8拮抗5-HT2A受体，增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感、认知症状5-HT2A受体拮抗剂增强皮质多巴胺的释放Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;309原发性多巴胺功能低下继发性多巴胺功能低下情感症状 认知症状 阴性症状9阻断5-HT7受体有助于改善情感和睡眠5-HT7 受体分布于皮质、海马、下丘脑、丘脑和脑干中缝核，调节情绪、昼夜节律、睡眠、学习和记忆11. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2019 Nov;71(11):1414-5.2. Ouissame Mn
6、ie-Filali, Drug News Perspect 2019, 20(10): 613 5-HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 心律睡眠情绪调节各神经元环路10阻断2受体，促进5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果11Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019中文版;482-4832拮抗剂使NE、5-HT神经元脱抑制， 阻断两者负反馈调节，增强NE、5-HT信号传递NE神经元5-HT神经元2受体拮抗剂包含米氮平、米安色林、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、氯氮平、阿塞那平。抗精神病药受体结合特征与不良反应受体
7、相关作用5-HT2C受体体重增加X受体胰岛素抵抗和空腹血甘油三脂水平升高M1受体便秘、视物模糊、口干和嗜睡M3受体胰岛素调节受损H1受体体重增加、嗜睡1受体眩晕、血压下降和嗜睡D2受体阴性症状、认知症状、情感症状、锥体外系症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;294X受体：未知受体12抗精神病药与代谢风险Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;3325-HT2C、M3、H1和受体X都与代谢风险有关H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲5-HT2C和(或
8、)H1受体的拮抗作用可能会导致体重增加，至少部分原因是由于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加介导代谢风险的受体H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲受体X：未知受体增加食欲甲缝核下丘脑13抗精神病药引起的代谢风险，影响患者的生存结局抗精神病药活性食欲增加体重上升心血管事件过早死亡，较正常寿命短20-30年第一步：抗精神病药引起食欲增加，导致肥胖，是代谢风险因素进展为早期死亡这一连串负性反应的第一步0-10至-20+20(年)Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;337-338抗精神病药活性第二步：抗精神病药导致甘油三酯升
9、高和胰岛素抵抗，可能是增加代谢风险的一连串负性反应的第二步，这些反应不依赖于体重增加甘油三酯升高胰岛素抵抗糖尿病糖尿病前期具有M3拮抗作用的非典型抗精神病药物，通过与胰腺细胞上的M3受体结合，可能导致酮症酸中毒(DKA)和高渗性昏迷(HHS)具有M3拮抗作用的药物高胰岛素血症细胞衰竭14抗精神病药可引起镇静目前推测D2受体，毒蕈碱M1，组胺H1和1肾上腺能受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用神经递质乙酰胆碱Ach，组胺HA和去甲肾上腺素NE都参与把神经递质中心和丘脑(T)、下丘脑(Hy)、基底前脑(BF)和皮质联系起来构成的觉醒通路因此，这些受体上的药理作用会影响觉醒，特别是M1，H1和1肾上腺
10、能受体的拮抗作用都与镇静作用有关Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;34315镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局 阻断M1，H1和1肾上腺能受体产生的镇静作用可能会使认知功能、注意、记忆或协调性受损，最终会影响患者的整体功能 嗜睡与镇静的最大不同在于表现为思睡、困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显，这些症状可能是受H1和1肾上腺能受体调节作用产生，影响患者的整体功能Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;345镇静嗜睡M1结合H1结合结合H1结合结合认知功能
11、注意记忆协调精神运动活性思睡困倦白天需要睡眠影响患者的整体功能结局16镇静与抗精神病治疗应结合长短期治疗的要求镇静类抗精神病药苯二氮卓类药物加用不具有镇静作用的抗精神病药急性精神病住院患者的初始治疗控制攻击、敌意、暴力睡眠障碍或激越/活动过多的初始/维持治疗Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;344苯二氮卓药物加不具有镇静作用的抗精神病药，既可以控制攻击、敌意、暴力，长期治疗也较少出现镇静不良反应17患者最佳的功能预后相关的药理学因素 在患者阳性症状改善的同时，阴性症状、情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期预
12、后Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;34518 从药理学角度看， 要取得这样的疗效需要阻断大约70%伏隔核的D2受体，再加上其他关键脑区D2、5-HT2A和5-HT1A受体的拮抗作用/部分激动作用，还有对M1，H1和1肾上腺能受体没有作用从受体结合特征看，帕利哌酮具有较为典型、且较为干净的受体作用1.Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;355-3572.http:/stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.js
13、f?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-243.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2019, 20(10): 613帕利哌酮奥氮平齐拉西酮利培酮阿立哌唑喹硫平19阻断2受体，增加5-HT和NE 释放，发挥抗抑郁效果5-HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性， 改善昼夜节律和睡眠结构CONTENTS目录抗精神病药物的作用机制帕利哌酮缓释片的药理活性及循证20 阻断D2受体，减少精神病的阳性症状并稳定情感症状 阻断5-HT2A受体，增加大脑某些区域多
14、巴胺释放，从而减少运动不良反应且可能改善认知和情感症状 5-HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和 睡眠结构 阻断2受体，增加5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果帕利哌酮的药理活性1.http:/stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-242. Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019;4823.Ouissame Mnie-Fi
15、lali, Drug News Perspect 2019, 20(10): 613Stahl处方指南21 平均D2受体占有率% 颞叶皮层纹状体 帕利哌酮ER剂量(mg/d)13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率D2受体占有率呈剂量依赖性3mg 平均D2受体占有率不足60%，未达到有效治疗所需受体占有率9mg 相对于多数患者可能是目标剂量对不同患者剂量需要考虑个体差异53%58%帕利哌酮9mg/日可达到有效受体占有率76%77%78%80%22R. Arakawa. Psychopharmacology.
16、2019; 197:229235汇总分析安慰剂对照研究中非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症及相关疾病的起效时间该汇总分析显示：帕利哌酮ER在SGA之中具有较快的起效速度症状改善的起效时间b患者人群疗效评价标准治疗药物二代抗精神病药中，帕利哌酮缓释片起效速度较快Gardner K N, Bostwick J R. Am J Health-Syst Pharm. 2019;69:1872-9.23Meta分析显示，帕利哌酮缓释片有效率显著优于其它整体SGAs24Cai S, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Jul 23;11:1817-34.帕利哌酮
17、缓释片疗效不劣于利培酮 (RR 0.88，95%CI 0.65-1.19，P=0.40)帕利哌酮缓释片疗效显著优于齐拉西酮(RR 0.57，95%CI 0.39-0.82，P=0.003)帕利哌酮缓释片疗效不劣于阿立哌唑 (RR 0.53，95%CI 0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮缓释片疗效显著优于其他整体SGAs (RR 0.83，95%CI 0.72-0.96，P=0.01)帕利哌酮缓释片疗效不劣于奥氮平 (RR 0.95，95%CI 0.77-1.18，P=0.66)25帕利哌酮具有较强的2 2受体阻断作用氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平2受体(Ki)1
18、932901381513.91628.5 显著的2受体拮抗作用可能对于心境症状的改善有很大作用。 利培酮也有2拮抗作用，但和帕利哌酮相比，其1拮抗作用更强，不仅减弱抗抑郁的疗效还能引起直立性低血压，特别是在剂量滴定过程中。Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2019中文版; 356-3571.Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2019 Oct;12(10):904-22.帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用帕利哌酮5-HT7受体抑制常数2.7，即帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用15-HT7
19、 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构2,3 氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平5-HT7受体(Ki)62637605.62.71120.721.Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2019 Oct;12(10):904-22.2. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2019 Nov;71(11):1414-5.3. Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2019, 20(10): 61326帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者疗效显著“以情感症状为主”的定义：抑郁
20、 (PANSS G65分)和/或夸大(PANSS P5 4，且P4/P7/G8/G14中至少一项4)G6：抑郁； P5：夸大； P4：兴奋； P7：敌对性； G8：不合作； G14：冲动控制障碍Canuso CM et al. J Affect Disord. 2019 Jan;120(1-3):193-9. -20.5-6.3-25.00-20.00-15.00-10.00-5.000.00帕利哌酮缓释片安慰剂PANSS评分较基线的改变(n=140)P0.0013项为期6周、双盲、多中心、随机、安慰剂对照研究事后数据分析，研究帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者的疗效及安全性56.4%的患者P
21、ANSS总分改善30%27(n=53)帕利哌酮缓释片对阴性症状为主的患者有显著疗效对3项III期临床研究进行事后分析(post-hoc analysis)，研究帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的患者的症状及社会功能的改善作用治疗终点时服用帕利哌酮缓释片患者PANSS量表阴性症状因子减分平均达到5.3分“以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分24&基线PANSS阳性症状因子分27时间(天)PANSS阴性症状因子评分安慰剂帕利哌酮缓释片*P0.001；*P50002.6氯氮平342.1奥氮平263.5喹硫平102019齐拉西酮50005.3氟哌啶醇4670730氟奋乃静200021氯丙
22、嗪609.10帕利哌酮受体作用相对较“干净”，对胆碱能、组胺等受体作用小，具有较低的嗜睡、过度镇静、视物模糊、代谢、体重增加等风险Dolder C, et al. Am J Health Syst Pharm. 2019 Mar 1;65(5):403-13. M1 =毒蕈碱-1受体，H1 = 组胺-1受体3215种抗精神病药荟萃分析：帕利哌酮的镇静作用显著较少荟萃分析显示，帕利哌酮治疗精神分裂症的镇静作用与安慰剂相当(OR 1.40，95%CI 0.85-2.19)。与奥氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的镇静作用显著较少(OR 2.50，95%CI 1.51-3.93；OR 2.83， 95%CI
23、 1.57-4.76)。阿米舒必利1.42(0.72-2.51)帕利哌酮1.40(0.85-2.19)舍吲哚1.53(0.82-2.62)伊潘立酮1.71(0.63-3.77)阿立哌唑 1.84(1.05-3.05)鲁拉西酮 2.45(1.31-4.24)利培酮 2.45(1.76-3.35)氟哌啶醇 2.76(2.04-3.66)阿莫沙平 3.28(1.37-6.69)奥氮平 3.34(2.46-4.50)喹硫平 3.76(2.68-5.19)齐拉西酮 3.80(2.58-5.42)氯丙嗪 7.56(4.78-11.53)佐替平 8.15(3.91-15.33)氯氮平 8.82(4.72-1
24、5.06)安慰剂镇静作用更强 活性药镇静作用更强抗精神病药镇静作用与安慰剂相比的效应量比值比OR(95%CI)贝叶斯分析框架下15种抗精神病药与安慰剂比较急性期治疗精神分裂症的随机对照研究的多种治疗荟萃分析。212项研究(13项评估者单盲，199项双盲)，涵盖43,049名精神分裂症患者(平均病程 12.4年，平均年龄38.4岁)。Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysi
25、s. Lancet. 2019;382(9896):951-62. 33代谢综合征：根据NCEP ATP III的定义p帕利哌酮ER组引起新发代谢综合征(MS)的比例显著小于奥氮平组(P0.05)帕利哌酮ER引起较低的胰岛素抵抗及新发代谢综合征Schreiner A et al. Presented at WWP, Barcelona, November 15-18, 2009342.262.272.182.532.242.79*2.73*2.67*123基线3个月6个月终点帕利哌酮ER奥氮平HOMA-IRHOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数p奥氮平组HOMA-IR在每个访视点都与基线有
26、显著性差异（p0.001）；p帕利哌酮ER与基线无显著性差异*P0.001*p0.05帕利哌酮缓释片奥氮平13.223.3代谢综合征发生率%5010152025新发代谢综合征发生率换用帕利哌酮ER有效改善社会功能54.3373.420306090基线24周PSP评分N=90p0.001PSP(51-60)-功能受损偏重：其困难严重干扰某方面功能PSP(71-80)-功能受损轻：只有非常熟悉的人才能觉察到某方面的困难ShiChuan, YuXin, et, al,poster , 4th SIRI , Italy, Florence, 5 - 9 April 2019一项中国进行的为期24周、单
27、臂、开放、前瞻性多中心研究，纳入90例精神分裂症患者,评估既往使用其它抗精神病药物治疗精神分裂症疗效欠佳的非急性期患者换用帕利哌酮缓释片(3-12mg/天)治疗24周的社会功能结果显示，与基线相比，研究终点的PSP评分增加了19.0816.05(p0.001)，65.3%的患者PSP评分大于703-12mg帕利哌酮治疗，可以显著提高 社会功能，神经认知功能，以及精神病性症状，耐受性良好35总 结 抗精神病药物的受体结合特征，与疗效和安全性息息相关 帕利哌酮具有较强、较典型的5-HT2A和D2受体平衡拮抗特性，且具有5-HT7、2等受体阻断作用，同时对胆碱能、组胺等受体作用小 帕利哌酮ER起效迅速，强效控制精神分裂症症状 帕利哌酮ER有效改善精神分裂症患者情感症状、阴性症状、认知功能、睡眠质量等 帕利哌酮ER对镇静、代谢等副作用影响小 帕利哌酮有效改善社会功能，既往疗效欠佳患者换用帕利哌酮，社会功能依旧改善36
