1、2022-5-281第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉素大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素类及多肽类抗生素授课：房春燕授课：房春燕2022-5-282第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素n第一代大环内酯类：第一代大环内酯类： 14 14元环：红霉素元环：红霉素 1616元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他 霉霉素、交沙霉素素、交沙霉素n第二代大环内酯类：第二代大环内酯类： 14 14元环：罗红霉素、克拉霉素元环：罗红霉素、克拉霉素 15 15元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 16 16元环：罗他霉素元环：罗他霉素 2022-5-283v【共同特点共同特
2、点】n结构相似结构相似, ,均含大环内酯环均含大环内酯环n为有机碱为有机碱, ,在碱性环境中稳定在碱性环境中稳定, ,抗菌活性强抗菌活性强n分布于除脑脊液外各种组织和体液分布于除脑脊液外各种组织和体液, ,胆汁内浓胆汁内浓度高度高, ,存在肝肠循环存在肝肠循环n抗菌谱抗菌谱: :G+G+菌菌, ,G-G-球菌球菌, ,厌氧菌厌氧菌, ,支原体支原体, ,衣原体衣原体, ,军团菌军团菌n抗菌机制抗菌机制: :与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体5050s s结合结合, ,阻断阻断mRNAmRNA移位移位, ,阻止肽链延长阻止肽链延长, ,从而抑制细菌蛋白质合从而抑制细菌蛋白质合成成n主要不良反应为胃肠道
3、反应主要不良反应为胃肠道反应n本类药物间存在不完全交叉耐药本类药物间存在不完全交叉耐药2022-5-284一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制 抗菌谱抗菌谱 窄谱窄谱第一代较窄第一代较窄, ,第二代抗菌范围增大，增高了第二代抗菌范围增大，增高了G-G-菌菌的抗菌活性的抗菌活性. .一般浓度抑菌一般浓度抑菌, ,高浓度杀菌高浓度杀菌. . 1.G+、部分部分G-菌作用强，军团菌、弯曲菌、菌作用强，军团菌、弯曲菌、支原体支原体 、衣原体、立克次体、厌氧菌均、衣原体、立克次体、厌氧菌均有效有效 2.耐药金葡菌有效耐药金葡菌有效2022-5-285 作用机制作用机制 作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体5
4、0S亚基亚基阻抑肽酰基移阻抑肽酰基移位转移位转移抑制抑制细菌蛋白质细菌蛋白质的合成的合成抑菌抑菌注意：注意： 林可霉素、克林霉素和氯霉素可与其竞林可霉素、克林霉素和氯霉素可与其竞争争50S亚基结合点，合用产生拮抗作用，亚基结合点，合用产生拮抗作用，易使细菌产生耐药易使细菌产生耐药2022-5-286二、耐药机制二、耐药机制1.1.产生灭活酶：产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶。乙酰转移酶、核苷转移酶。2.2.靶位的结构改变：靶位的结构改变：2323S S核糖体核糖体RNARNA腺嘌呤甲腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制基化是最常见的耐药机制3.3
5、.摄入减少和外排增多摄入减少和外排增多n细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少；体内减少；n主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外物泵出菌体外2022-5-287耐药性：耐药性：n细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；对红霉素耐药的菌株对其他第一恢复；对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感代大环内酯类仍敏感 n对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感代仍敏感 n对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一对第二代大环内酯类耐药的菌
6、株对第一代也耐药代也耐药 2022-5-288三、药代动力学三、药代动力学1.1.吸收：红霉素为吸收：红霉素为碱性碱性不耐酸，口服用肠溶片在小不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，肠崩解吸收，酯化物制剂酯化物制剂有相当的耐酸能力亦有相当的耐酸能力亦易于吸收；新大环内酯类耐酸，生物利用度高。易于吸收；新大环内酯类耐酸，生物利用度高。2.2.分布：广泛分布于各种组织及体液中，分布：广泛分布于各种组织及体液中，组织浓度组织浓度比血药浓度高，比血药浓度高，前列腺、巨噬细胞、肝脏等组前列腺、巨噬细胞、肝脏等组织，尤以织，尤以胆汁胆汁中分布浓度高，但中分布浓度高，但不易透过血脑不易透过血脑屏障屏障； 3.3
7、.代谢：肝脏代谢：肝脏4.4.排泄：胆汁和排泄：胆汁和肝肠循环肝肠循环。2022-5-289红霉素红霉素速效抑菌药速效抑菌药【体内过程特点】【体内过程特点】 不耐酸不耐酸, ,主要经胆汁排泄主要经胆汁排泄尿毒症患者尿毒症患者【临床应用】【临床应用】 耐青霉素的金葡菌感染及青霉素过敏者耐青霉素的金葡菌感染及青霉素过敏者. .是白是白喉带菌者喉带菌者, ,支原体肺炎支原体肺炎, ,弯曲杆菌肠炎弯曲杆菌肠炎, ,军团菌军团菌病病, ,百日咳等的百日咳等的首选首选药药【不良反应】【不良反应】n消化道反应消化道反应: :局部直接刺激局部直接刺激n肝损害肝损害n假膜性肠炎假膜性肠炎n血栓性静脉炎血栓性静脉
8、炎: :慢速慢速, ,低浓度低浓度2022-5-2810克拉霉素克拉霉素(甲红霉素甲红霉素)n抗菌活性强于红霉素抗菌活性强于红霉素: :G+G+菌菌, ,军团菌军团菌为该为该类中类中最强最强, ,厌氧菌厌氧菌, ,支原体支原体, ,衣原体也可衣原体也可n耐酸耐酸, ,口服吸收迅速完全，不受进食影口服吸收迅速完全，不受进食影响响n分布广，组织中浓度明显高于血液分布广，组织中浓度明显高于血液n首过消除明显，生物利用度仅首过消除明显，生物利用度仅55552022-5-2811阿奇霉素阿奇霉素n抗菌谱广抗菌谱广, ,而对而对G-G-菌菌作用明显加强作用明显加强n对对肺炎支原体肺炎支原体的作用是该类中的
9、作用是该类中最强最强的的n口服吸收快口服吸收快, ,组织分布广组织分布广, ,血浆蛋白结合血浆蛋白结合率低率低, ,血药浓度高血药浓度高, ,t t1/21/2长达长达35354848h hn不良反应轻不良反应轻2022-5-2812罗红霉素罗红霉素n血与组织浓度高血与组织浓度高, , t t1/21/2长长12121414h,h,不良不良反应少反应少n对对G+G+菌菌, ,厌氧菌与红霉素类似厌氧菌与红霉素类似, ,对肺炎支对肺炎支原体原体, ,衣原体作用强衣原体作用强n老年人及肾功损害者药动学性质无特殊老年人及肾功损害者药动学性质无特殊改变改变, ,不需作剂量调整不需作剂量调整2022-5-
10、2813第二节第二节 林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素n概述：概述： 亦称洁霉素亦称洁霉素/ /氯洁霉素氯洁霉素. .克林霉素克林霉素口口服吸收好服吸收好, ,抗菌活性抗菌活性, ,毒性毒性, ,临床疗效均临床疗效均优于林可霉素优于林可霉素2022-5-2814【抗菌作用】【抗菌作用】1.1.对各类厌氧菌有强大抗菌作用对各类厌氧菌有强大抗菌作用, ,对对G G+ +菌有显菌有显著活性著活性2.2.作用机制与大环内酯类相同作用机制与大环内酯类相同, ,不合用不合用3.3.两药呈完全交叉耐药两药呈完全交叉耐药, ,与大环内酯类也存在与大环内酯类也存在部分交叉耐药部分交叉耐药4.4.骨组织中浓度
11、高骨组织中浓度高2022-5-2815体内过程体内过程v口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全v分布广泛，分布广泛，骨组织中的药物浓度尤其高骨组织中的药物浓度尤其高，能透过胎盘能透过胎盘v不能透过正常血脑屏障不能透过正常血脑屏障v在肝脏代谢在肝脏代谢v主要经胆汁和粪便排主要经胆汁和粪便排 2022-5-2816【临床应用】【临床应用】n金葡菌所致的骨髓炎及关节感染金葡菌所致的骨髓炎及关节感染首选首选n厌氧菌或厌氧菌或G G+ +菌引起的感染菌引起的感染 n对对-内酰胺类无效或对青霉素过敏的金葡菌内酰胺类无效或对青霉素过敏的金葡菌感染感染【不良反应】【不良反应】n胃肠道反应胃肠道反应 假膜性肠炎假膜性
12、肠炎万古霉素万古霉素+ +甲硝唑甲硝唑2022-5-2817第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素 一、万古霉素和一、万古霉素和去甲万古霉素去甲万古霉素n糖肽类抗生素糖肽类抗生素 【抗菌作用】【抗菌作用】1.1.对对G G+ +菌有强大杀菌作用菌有强大杀菌作用, ,尤耐甲氧西林金葡菌尤耐甲氧西林金葡菌( (MRSAMRSA),),耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌( (MRSEMRSE) )和肠和肠球菌球菌2.2.抗菌机制抗菌机制: :与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成壁合成, ,尤其对正在分裂增殖的细菌呈快速杀尤其对正在分裂增殖的细菌呈快速杀菌作
13、用菌作用 2022-5-2818体内过程体内过程n口服不吸收，肌注可引起组织坏死，故口服不吸收，肌注可引起组织坏死，故只宜静脉注射只宜静脉注射n体内广泛分布，能透过胎盘屏障，但不体内广泛分布，能透过胎盘屏障，但不易透过血脑屏障易透过血脑屏障n9090由肾脏排泄，由肾脏排泄，t1/2t1/2为为6 6h h。肾功不全肾功不全者半衰期可延长至者半衰期可延长至2-92-9天。天。2022-5-2819【临床应用】【临床应用】n仅用于严重仅用于严重G+G+菌感染菌感染, ,特别特别MRSAMRSA、MRSEMRSE与肠球菌所致与肠球菌所致n伪膜性肠炎伪膜性肠炎 【不良反应】【不良反应】多而严重多而严重
14、n耳毒性耳毒性: 听力减退听力减退,甚至耳聋甚至耳聋n肾毒性肾毒性: 肾小管肾小管n过敏反应过敏反应2022-5-2820二、多粘菌素类二、多粘菌素类n多肽类抗生素多肽类抗生素n对对G G- -菌菌, ,尤绿脓杆菌作用较强尤绿脓杆菌作用较强n机制机制: :使细菌胞膜通透性增加使细菌胞膜通透性增加n毒性大毒性大: :肾毒肾毒, ,神经毒性神经毒性n主要供局部用药或耐药绿脓杆菌感染主要供局部用药或耐药绿脓杆菌感染n但当各种但当各种G G- -杆菌感染时，若其他抗菌药杆菌感染时，若其他抗菌药耐药或疗效不佳，仍可作为选用治疗药耐药或疗效不佳，仍可作为选用治疗药2022-5-2821三、杆菌肽类三、杆菌
15、肽类n对对G+G+菌菌, ,尤金葡菌和链球菌有强大抗菌作用尤金葡菌和链球菌有强大抗菌作用n阻碍细胞壁的合成，对细菌细胞膜也有损伤阻碍细胞壁的合成，对细菌细胞膜也有损伤作用作用n临床可用于耐青霉素金葡菌所致的各种感染临床可用于耐青霉素金葡菌所致的各种感染n全身应用肾毒性严重，目前仅局部用于全身应用肾毒性严重，目前仅局部用于G+G+菌菌引起的皮肤感染和五官感染局部治疗引起的皮肤感染和五官感染局部治疗2022-5-2822思考题：1.大环内酯类包括哪些药物？大环内酯类包括哪些药物？2.红霉素的抗菌作用及临床应用特点？红霉素的抗菌作用及临床应用特点？3. 林可霉素、万古霉素类抗菌作用、机制、林可霉素、万古霉素类抗菌作用、机制、临床应用特点？临床应用特点？4.多粘菌素、杆菌肽的主要特点？多粘菌素、杆菌肽的主要特点？
