1、椎管内阿片类药物的选择和应用椎管内阿片类药物的选择和应用 目前急性疼痛治疗方面努力方向目前急性疼痛治疗方面努力方向n对非阿片类镇痛辅助剂坚持不懈地追求。对非阿片类镇痛辅助剂坚持不懈地追求。 n精益求精的连续区域镇痛技术精益求精的连续区域镇痛技术 。n阿片类镇痛药的合理应用阿片类镇痛药的合理应用 。n疼痛治疗存在着效果差、副作用、并发疼痛治疗存在着效果差、副作用、并发症。症。n人们对疼痛治疗的合理性、有效性、安人们对疼痛治疗的合理性、有效性、安全性提出更高的要求。全性提出更高的要求。n硬膜外镇痛一直是以麻醉为基础的急性硬膜外镇痛一直是以麻醉为基础的急性疼痛治疗的重点疼痛治疗的重点 n代表性配方：
2、代表性配方：阿片类药物阿片类药物-局麻药复合剂。局麻药复合剂。 优点：优点：减轻疼痛特别是活动时疼痛。减轻疼痛特别是活动时疼痛。 减少阿片类镇痛药的副作用减少阿片类镇痛药的副作用 。 提前恢复腹部手术的胃肠功能提前恢复腹部手术的胃肠功能 。 减少肺部并发症减少肺部并发症 。阿片类药物镇痛机制阿片类药物镇痛机制n 阿片生物碱阿片生物碱 结合结合 G-蛋白耦联的阿片受蛋白耦联的阿片受体体 抑制抑制 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 激活激活 内向的钾通道内向的钾通道 抑制抑制 电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道 降低降低 神经兴奋性神经兴奋性 止痛。止痛。 镇痛效果不仅与阿片药到达阿片受体位镇痛效果不仅与阿
3、片药到达阿片受体位点的能力（与受体结合的亲和力，即药理点的能力（与受体结合的亲和力，即药理学差异）有关，还与阿片药到达阿片受体学差异）有关，还与阿片药到达阿片受体的过程（生化特性，即完成这一过程的速的过程（生化特性，即完成这一过程的速度和弥散的程度）有关。度和弥散的程度）有关。 椎管内应用阿片类药物椎管内应用阿片类药物 穿过穿过 硬膜和蛛网硬膜和蛛网膜膜 弥散弥散 脑脊液脑脊液 软膜软膜 脊髓脊髓 白质、灰质白质、灰质 结合结合 脊髓背角阿片受体。脊髓背角阿片受体。 阿片类药物完成这些步骤的速度和弥阿片类药物完成这些步骤的速度和弥散的程度（更重要的是避免硬膜外腔脂肪散的程度（更重要的是避免硬膜
4、外腔脂肪或血液吸收）主要决定于它们的生化特性。或血液吸收）主要决定于它们的生化特性。可以说，阿片类药物的可以说，阿片类药物的生化特性生化特性决定其在决定其在脊髓背角的脊髓背角的生物利用度生物利用度取决于其是否适合取决于其是否适合用于椎管内。用于椎管内。 阿片类药物n硬膜外腔：三种方式硬膜外腔：三种方式（1）脑脊液）脑脊液-脊髓以上大脑内阿片受体脊髓以上大脑内阿片受体（2）全身吸收入血）全身吸收入血-脊髓以上大脑内阿脊髓以上大脑内阿片受体片受体（3）弥散）弥散-脊髓背角罗氏胶质区脊髓背角罗氏胶质区 硬膜和蛛网膜硬膜和蛛网膜 脊髓背角阿片受体脊髓背角阿片受体 阿片类药阿片类药 镇痛镇痛 血血 液液
5、 大脑阿片受体大脑阿片受体 脑脊液脑脊液典型病例典型病例： 一例53岁女性患者，因卵巢癌转移疼痛，应用镇痛泵经硬膜外吗啡镇痛，初始每日8mg镇痛满意，三周后开始增加，接下来2周增加到32mg/d，镇痛仍然不完全。改用舒芬太尼400ug/d效果非常满意，两周后开始增加剂量，但剂量增加到1200ug/d时又改用吗啡，10mg/d即获得满意效果。这个例子说明了什么？请大家思考一下这个例子说明了什么？请大家思考一下。 硬膜外腔给药硬膜外腔给药 吗啡不易被硬膜外腔脂肪或血液吸收，吗啡不易被硬膜外腔脂肪或血液吸收，一旦透过蛛网膜到达脑脊液，在脑脊液中一旦透过蛛网膜到达脑脊液，在脑脊液中滞留时间相对较长，更
6、易向头侧扩散。吗滞留时间相对较长，更易向头侧扩散。吗啡与阿片受体亲和力强，有强的镇痛作用。啡与阿片受体亲和力强，有强的镇痛作用。 芬太尼、舒芬太尼易被硬膜外腔脂肪芬太尼、舒芬太尼易被硬膜外腔脂肪或血液吸收，易透过蛛网膜到达脑脊液，在或血液吸收，易透过蛛网膜到达脑脊液，在穿过脊髓时易在脊髓白质被吸收而只有部分穿过脊髓时易在脊髓白质被吸收而只有部分到达灰质。到达灰质。 动物研究表明蛛网膜下腔注射疏水性药动物研究表明蛛网膜下腔注射疏水性药物芬太尼、舒芬太尼的生物利用度比亲水性物芬太尼、舒芬太尼的生物利用度比亲水性药物吗啡低。与椎管内给药的临床结果是一药物吗啡低。与椎管内给药的临床结果是一致的。因此，
7、脊髓细胞外液间隙生物利用度致的。因此，脊髓细胞外液间隙生物利用度是阿片类药物能够到达受体的关键。是阿片类药物能够到达受体的关键。 静脉镇痛nVan de Walle J et al. 静脉镇痛中舒芬太尼和芬太尼的效价比静脉镇痛中舒芬太尼和芬太尼的效价比为为810：1Acta Anaesthesiol Belg, 1976, 27: 129-138 静脉和硬膜外腔镇痛效价比n舒芬太尼脂溶性高于芬太尼舒芬太尼脂溶性高于芬太尼n静脉：穿透血脑屏障静脉：穿透血脑屏障 、镇痛效能、镇痛效能 n硬膜外腔：硬膜外腔脂肪摄取硬膜外腔：硬膜外腔脂肪摄取 、镇痛效、镇痛效能能硬膜外镇痛nGeller et al.
8、 腹部手术腹部手术4.2：1 (Anesth Analg, 1993, 76: 1243-1250) nCohen et al. 与与0.1%布比卡因联合应用于剖宫产术后布比卡因联合应用于剖宫产术后2.5：1 （Anesthesiology, 1993, 78:486-491） nCapogna et al. 分娩第一产程最低镇痛效能分娩第一产程最低镇痛效能5.9：1 （Anesth Analg, 2003, 96:1178-1182）nCoda et al. 健康志愿者健康志愿者3：1 （Anesthesiology, 1994, 81:1149-1161） 硬膜外和蛛网膜下腔给药产生镇痛作
9、用硬膜外和蛛网膜下腔给药产生镇痛作用本身不能证明这种给药方式的合理性。必须本身不能证明这种给药方式的合理性。必须综合分析给药途径的费用、创伤、镇痛效果综合分析给药途径的费用、创伤、镇痛效果和副作用等方面，椎管内给药必须具有良好和副作用等方面，椎管内给药必须具有良好的性价比。必须做到合理、有效、安全。的性价比。必须做到合理、有效、安全。 下面将讨论哪种药物更适合椎管内给药。下面将讨论哪种药物更适合椎管内给药。 吗啡吗啡 无论硬膜外给药还是蛛网膜下腔给药均无论硬膜外给药还是蛛网膜下腔给药均能通过椎管内机制产生镇痛作用，可以作能通过椎管内机制产生镇痛作用，可以作为椎管内给药的为椎管内给药的“金标准金
10、标准”。 芬太尼芬太尼 八十年代中期被当作理想的椎管内药物八十年代中期被当作理想的椎管内药物而应用。事实上芬太尼（经椎管内持续给而应用。事实上芬太尼（经椎管内持续给药药局麻药）作为广泛应用的椎管内镇痛局麻药）作为广泛应用的椎管内镇痛药物是有争议的。药物是有争议的。 许多研究者发现，持续应用芬太尼无论静许多研究者发现，持续应用芬太尼无论静脉给药还是硬膜外给药，芬太尼产生同样的脉给药还是硬膜外给药，芬太尼产生同样的镇痛作用、副作用，需要同样的芬太尼剂量，镇痛作用、副作用，需要同样的芬太尼剂量，血浆芬太尼的浓度也相同。单独持续应用芬血浆芬太尼的浓度也相同。单独持续应用芬太尼产生的硬膜外镇痛似乎是经全
11、身吸收并太尼产生的硬膜外镇痛似乎是经全身吸收并再分布至大脑所致。再分布至大脑所致。 为什么芬太尼应用于分娩镇痛效果好？为什么芬太尼应用于分娩镇痛效果好？ 硬膜外给药后刚开始血浆芬太尼浓度与静脉硬膜外给药后刚开始血浆芬太尼浓度与静脉给药并不相当，需要数小时才能接近。这提示芬给药并不相当，需要数小时才能接近。这提示芬太尼硬膜外推注或短期应用比长时间持续输注更太尼硬膜外推注或短期应用比长时间持续输注更易产生经脊髓介导的镇痛作用。易产生经脊髓介导的镇痛作用。分娩痛与术后疼痛机制不一样分娩痛与术后疼痛机制不一样： 母体内源性疼痛生理反应与术后疼痛激发的母体内源性疼痛生理反应与术后疼痛激发的内源性疼痛机制
12、有本质的区别（如孕妇对局麻药内源性疼痛机制有本质的区别（如孕妇对局麻药更敏感）。因此，以上两种因素导致芬太尼在产更敏感）。因此，以上两种因素导致芬太尼在产妇即使较低浓度也比其他术后镇痛更有效果。妇即使较低浓度也比其他术后镇痛更有效果。 芬太尼术后镇痛效果如何芬太尼术后镇痛效果如何？ Berti等最近通过双盲随机试验，比较单等最近通过双盲随机试验，比较单用用0.2%罗哌卡因与罗哌卡因与0.2%罗哌卡因罗哌卡因+芬太尼芬太尼2ug/ml的镇痛效果和副作用。所有患者均为的镇痛效果和副作用。所有患者均为腹部大手术，硬膜外导管放置于腹部大手术，硬膜外导管放置于T8-10 。结果： 罗哌卡因（罗哌卡因（m
13、l/48h） 静态痛静态痛 咳嗽痛咳嗽痛 运动运动 Bp HR 肠功能肠功能 SpO2N 230 N+F 204 加用芬太尼不能改善镇痛作用，反而增加呼吸抑制。加用芬太尼不能改善镇痛作用，反而增加呼吸抑制。舒芬太尼的优点舒芬太尼的优点1、镇痛效果强。、镇痛效果强。2、催眠作用较好。、催眠作用较好。3、对血流动力学影响小。、对血流动力学影响小。4、对呼吸抑制持续时间较短。、对呼吸抑制持续时间较短。5、可用于持续静脉输注。、可用于持续静脉输注。6、可用于区域阻滞病人清醒镇静术或术后、可用于区域阻滞病人清醒镇静术或术后 ICU插管病人静脉镇静术。插管病人静脉镇静术。舒芬太尼舒芬太尼 舒芬太尼与芬太尼
14、相比，硬膜外腔注射舒舒芬太尼与芬太尼相比，硬膜外腔注射舒芬太尼更容易通过血液吸收并分布至大脑芬太尼更容易通过血液吸收并分布至大脑产生镇痛作用。因此，硬膜外腔单一使用产生镇痛作用。因此，硬膜外腔单一使用舒芬太尼值得商榷。蛛网膜下腔常注射舒舒芬太尼值得商榷。蛛网膜下腔常注射舒芬太尼用于产科镇痛，但临床研究提出其芬太尼用于产科镇痛，但临床研究提出其镇痛作用至少是部分血液吸收后产生的。镇痛作用至少是部分血液吸收后产生的。 Liu等研究显示经蛛网膜下腔给予等研究显示经蛛网膜下腔给予12.5ug舒芬太尼舒芬太尼产生的血药浓度超过了术后镇痛所需的阈值产生的血药浓度超过了术后镇痛所需的阈值。 静脉静脉 舒芬太
15、尼舒芬太尼 10ug 镇痛效应镇痛效应 相当于相当于 吗啡吗啡 10mg。蛛网膜下腔舒芬太尼蛛网膜下腔舒芬太尼10ug长时间持久镇痛作用相长时间持久镇痛作用相当于当于100倍剂量吗啡。倍剂量吗啡。 说明舒芬太尼在脊髓较低的生物利用度。说明舒芬太尼在脊髓较低的生物利用度。 封顶效应封顶效应 蛛网膜下腔应用舒芬太尼镇痛有蛛网膜下腔应用舒芬太尼镇痛有“封顶封顶效效应应”。剂量大于。剂量大于5或或10ug并不能产生更强的并不能产生更强的镇痛作用，由于血药浓度的增加相反产生更镇痛作用，由于血药浓度的增加相反产生更大的副作用（如呼吸抑制、镇静等）。大的副作用（如呼吸抑制、镇静等）。 阿芬太尼阿芬太尼 目前
16、认为，硬膜外阿芬太尼产生镇痛的机目前认为，硬膜外阿芬太尼产生镇痛的机制主要是经全身吸收后再分布至脑而产生的。制主要是经全身吸收后再分布至脑而产生的。因此硬膜外应用阿芬太尼的理由并不充分。因此硬膜外应用阿芬太尼的理由并不充分。蛛网膜下腔应用阿芬太尼缺乏临床研究，但蛛网膜下腔应用阿芬太尼缺乏临床研究，但根据动物研究其镇痛作用起效快和持续时间根据动物研究其镇痛作用起效快和持续时间较短。较短。 小结：小结： 吗啡吗啡 芬太尼芬太尼 舒芬太尼舒芬太尼 阿芬太尼阿芬太尼 雷米芬太尼雷米芬太尼硬膜外腔硬膜外腔 适合适合 适合适合 适合适合 ？ ？ （短期）（短期） （药效低）（药效低）蛛网膜蛛网膜 适合适合
17、 适合适合 适合适合 ？ ？ 下腔下腔 （药效低）（药效低） 阿片类药物作用强度依赖于药物在阿片类药物作用强度依赖于药物在CNS受体部位的内在活性，以及药物在受体部位的内在活性，以及药物在作用部位的浓度。前者取决于所选择的作用部位的浓度。前者取决于所选择的药物，后者取决于给药剂量和阿片类药药物，后者取决于给药剂量和阿片类药的药代动力学。的药代动力学。 阿片类药并非是全能的镇痛药，具有阿片类药并非是全能的镇痛药，具有一定的一定的“封顶效应封顶效应”，其镇痛作用不再随，其镇痛作用不再随剂剂量的增加而增加，但副作用增加，所以应量的增加而增加，但副作用增加，所以应联合给药。联合给药。最佳配方是否是最佳
18、配方是否是：阿片类药物：阿片类药物+局麻药？局麻药？n效价比值的不同可能与阻滞部位和是否复合局麻药及局麻药浓度有关n国外：国外： 术后硬膜外镇痛浓度为术后硬膜外镇痛浓度为1g/ml，10ml/h （Anesth Analg, 1999, 89: 395-398 ）nBrodner et al： 0.75g/ml舒芬太尼复合舒芬太尼复合0.2%罗哌卡因更适罗哌卡因更适用于腹部手术后硬膜外镇痛用于腹部手术后硬膜外镇痛 （Anesth Analg, 2000, 90: 649-657 ）目前吗啡目前吗啡+局部麻醉药可以作为椎管内给药的局部麻醉药可以作为椎管内给药的“金标准金标准”性价比：性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。费用、创伤、镇痛效果、副作用。芬太尼芬太尼+局部麻醉药可以用来椎管内给药？局部麻醉药可以用来椎管内给药？性价比性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。费用、创伤、镇痛效果、副作用。舒芬太尼舒芬太尼+局部麻醉药局部麻醉药+或肾上腺素、或可乐或肾上腺素、或可乐定可用来椎管内给药？定可用来椎管内给药？性价比：性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。费用、创伤、镇痛效果、副作用。
