1、2006-82第十二章 核苷酸代谢2006-83第十二章 核苷酸代谢2006-84第十二章 核苷酸代谢2006-85第十二章 核苷酸代谢消化吸收的场所：小肠消化吸收的场所：小肠2006-86第十二章 核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸（嘌呤核苷酸（IMP,AMP,GMPIMP,AMP,GMP） 尿酸尿酸主要场所：肝与小肠主要场所：肝与小肠2006-87第十二章 核苷酸代谢2006-88第十二章 核苷酸代谢2006-89第十二章 核苷酸代谢痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制抑制抑制2006-810第十二章 核苷酸代谢2006-811第十二章 核苷酸代谢2006-8
2、12第十二章 核苷酸代谢2006-813第十二章 核苷酸代谢 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及COCO2 2等简单等简单物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。2006-814第十二章 核苷酸代谢嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸谷谷 氨氨 酰酰 胺胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨酸甘氨酸CO2甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甲炔基甲炔基（一碳单位）（一碳单位）2006-815第十二章 核苷酸代谢嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMPOH2006-816第十二章 核苷
3、酸代谢（3 3）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成特点：在特点：在PRPP的基础上各原料的基础上各原料逐步合成逐步合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸2006-817第十二章 核苷酸代谢（1 1）PRPPPRPP的合成的合成2006-818第十二章 核苷酸代谢（）（）IMP的合成的合成PRPP嘌呤环合成原料嘌呤环合成原料2006-819第十二章 核苷酸代谢（）（）AMP和和GMP的生成的生成合成酶合成酶裂解酶裂解酶脱氢酶脱氢酶合成酶合成酶2006-820第十二章 核苷酸代谢脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱和脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱和PRPP提供的提供的R-5 -P，在酶的催化下，两在酶的催化
4、下，两者直接结合生成嘌呤核苷酸。者直接结合生成嘌呤核苷酸。2006-821第十二章 核苷酸代谢合成过程合成过程腺嘌呤腺嘌呤 + PRPP AMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPP IMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPP GMP + PPiHGPRT腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶腺苷激酶ATPADP2006-822第十二章 核苷酸代谢补救合成的生理意义补救合成的生理意义1. 节省能量和一些氨基酸的消耗节省能量和一些氨基酸的消耗2. 脑、骨髓等只能进行补救合成脑、骨髓等只能进行补救合成3. 酶缺陷酶缺陷自毁容貌征自毁容貌征2006-823第十二章 核苷
5、酸代谢由于基因缺陷而导致由于基因缺陷而导致HGPRTHGPRT完全缺失的患儿，完全缺失的患儿，表现为自毁容貌症表现为自毁容貌症生长发育迟缓，强迫性生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇，手指致残，智自咬嘴唇，手指致残，智力低下。力低下。2006-824第十二章 核苷酸代谢（三）（三） 嘌呤核苷酸合成的抗代谢物嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 机理：机理： 与正常代谢物相互竞争性与酶结合，以干与正常代谢物相互竞争性与酶结合，以干 扰或抑制核苷酸的正常代谢，进而阻断核扰或抑制核苷酸的正常代谢，进而阻断核 酸和蛋白质的生物合成。酸和蛋白质的生物合成。 抗代谢物：抗代谢物：在
6、化学结构上与正常代谢物相似在化学结构上与正常代谢物相似 能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质 2006-825第十二章 核苷酸代谢嘌呤嘌呤氨基酸氨基酸 类似物类似物叶酸叶酸抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物2006-826第十二章 核苷酸代谢1.1.嘌呤类似物嘌呤类似物 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤(, 8-AG)等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6(6-MP)-MP)2006-827第十二章 核苷酸代谢2 2. . 氨基酸类似物氨基酸类似物l主要有氮杂丝氨酸等主要有氮杂丝氨酸等l化学结构类
7、似于谷氨酰胺，可干扰谷氨酰胺在化学结构类似于谷氨酰胺，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中提供氨基的作用，从而抑制嘌呤核苷酸合成中提供氨基的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸的合成。2006-828第十二章 核苷酸代谢2006-829第十二章 核苷酸代谢3.3.叶酸类似物叶酸类似物l主要有氨基喋呤及氨甲喋呤主要有氨基喋呤及氨甲喋呤l机理：机理： 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FHFH4 4生成受阻，进而使嘌呤环中生成受阻，进而使嘌呤环中C C8 8与与C C2 2的一碳单位得的一碳单位得不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。l临床上常
8、用临床上常用MTXMTX治疗白血病等癌瘤治疗白血病等癌瘤2006-830第十二章 核苷酸代谢NNNNOHNH2CH2NHOC-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOHNNNNNH2NH2CH2NHOC-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOH叶酸氨基喋呤叶叶 酸酸氨基蝶呤氨基蝶呤2006-831第十二章 核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成1.从头合成途径从头合成途径n(de novo synthesis pathway)2. 补救合成途径补救合成途径n(salvage synthesis pathway)2006-832第十二章 核苷酸代谢（一）（一） 嘧啶核苷酸的从头
9、合成嘧啶核苷酸的从头合成1.定义定义 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。 2.合成部位：合成部位：主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液2006-833第十二章 核苷酸代谢3.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源2006-834第十二章 核苷酸代谢4.合成过程合成过程（ 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2嘧啶环嘧啶环 UMPPRPP特点：特点：先合成嘧啶环，再与先合成嘧啶环，再与PRPP作
10、用生成作用生成UMPCTP2006-835第十二章 核苷酸代谢2006-836第十二章 核苷酸代谢尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2006-837第十二章 核苷酸代谢2）UMP转变为转变为CTP2006-838第十二章 核苷酸代谢（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP2006-839第十二章 核苷酸代谢（二）（二）
11、 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成脱氧胸苷脱氧胸苷可通过可通过胸苷激酶胸苷激酶催化生成催化生成dTMPdTMP胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，恶性肿瘤组织胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，恶性肿瘤组织中其活性明显升高，并与恶化程度有关。中其活性明显升高，并与恶化程度有关。 2006-840第十二章 核苷酸代谢三、脱氧核苷酸的合成三、脱氧核苷酸的合成（一）脱氧核苷二磷酸（一）脱氧核苷二磷酸（dNDP）的合成的合成脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（NDP）水平上直水平上直接还原，即以氢取代核糖分子接还原，即以氢取代核糖分子C-2的羟基而成。的羟基而成。催化此反应的酶是核糖核
12、苷酸还原酶催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶 2006-841第十二章 核苷酸代谢2006-842第十二章 核苷酸代谢dNTP的合成的合成激酶dNDP + ATPdNTP + ADP2006-843第十二章 核苷酸代谢（二）脱氧胸苷酸（二）脱氧胸苷酸（dTMP）的合成的合成2006-844第十二章 核苷酸代谢（三）（三） 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物有：嘧啶核苷酸的抗代谢物有：嘧啶嘧啶、氨基酸氨基酸或或叶酸叶酸类似物三大类类似物三大类2006-845第十二章 核苷酸代谢嘧啶类似物主要有嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)2006-846第十二章 核苷酸代谢l某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制CDP还原生成还原生成dCDP，是一类重要的抗癌瘤药物。是一类重要的抗癌瘤药物。2006-847第十二章 核苷酸代谢
