1、 前药前药又称为前体药物，将一个药物分子经结构修饰后，使又称为前体药物，将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前释放出原药物分发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药体药物，简称前药 先导化合物先导化合物简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点改造和修饰，是现代新药研究
2、的出发点绪绪 论论生物电子等排体生物电子等排体 外层电子数目相等的原子、离子和分子，以及具有相外层电子数目相等的原子、离子和分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如似立体和电子构型的基团，例如-COO,-CO,-NH,-CH2 等。电子等排体具有相似的物理及化学性质，会产生大等。电子等排体具有相似的物理及化学性质，会产生大致相似、相关或相反的生物活性致相似、相关或相反的生物活性受体激动剂：受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂受体拮抗剂：与受体
3、有较强的亲和力，但是无内在活性，：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。物。软药软药：容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按：容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物，它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物，但是
4、这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。有活性的药物。硬药硬药：硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合：硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。些毒性代谢产物。临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6 作用机
5、制：作用机制： 苯二氮类药物苯二氮类药物+ +苯二氮受体时苯二氮受体时GABAGABA-GABAGABA-ClCl通道大分子复合通道大分子复合物物ClCl通道打开通道打开ClCl离子内离子内流流抑制神经元放电抑制神经元放电导致镇导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。性肌松等药理作用。 增加了增加了GABA GABA 的作用和，苯二氮类的作用和，苯二氮类又称为又称为GABAaGABAa受体激动剂受体激动剂地西泮地西泮diazepam镇静催眠药镇静催眠药1地西泮的地西泮的水解水解特点：特点：1，2位的酰胺键和位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两
6、者都容易发生水位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；解开环反应；4，5位开环是可逆性反应位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。下脱水闭环。在胃酸作用下，在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度位间开环，不影响药物的生物利用度。地西泮的体内代谢过程（主要在肝脏进行）地西泮的体内代谢过程（主要在肝脏进行）C-3位羟基化生成位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，
7、继而去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成位羟基化生成oxazepam；temazepam和和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。使用，已广泛用于临床。二、巴比妥类药物作用机制：作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过作用于网状兴奋系统的突触传递过程，程，通过抑制上行激活系统的功能；通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。产生镇静催眠及抗惊厥作用。NHOOOR1HHN135构效关系：构
8、效关系：u巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位的两个氢被取代后才呈现活性。位的两个氢被取代后才呈现活性。 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质(药物对人体的作用药物对人体的作用)（1）解离常数（）解离常数（2）脂水分配系数）脂水分配系数作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度（人体对药物的作用）药物的体内代谢速度（人体对药物的作用）解离度与药效的关系：解离度与药效的关系：u在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度u影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量u影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱
9、和作用的快慢 巴比妥酸无活性：巴比妥酸无活性：u巴比妥巴比妥酸酸和苯巴比妥和苯巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用 理化性质：理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。酸钠溶液中生成钠盐。HNNOOOHHNNOOONaNaOH理化性质：理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。+ NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR
10、2抗癫痫药物抗癫痫药物2 苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodium 治疗癫痫大发作治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药和部分性发作的首选药 但但对小发作无效对小发作无效 钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性 空气中空气中 易吸收易吸收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )一、环内酰脲类 水解水解 （环状酰脲结构）（环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后生成二苯，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNOON
11、aNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodium二、苯并二氮类卡马西平卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构具有尿素的结构NONH2体内代谢：体内代谢：初级代谢物初级代谢物CarbamazepineCarbamazepine的的1010，1111位位环氧化物也具有抗癫痫活性环氧化物也具有抗癫痫活性 v 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（多巴胺（DADA）
12、过多）过多有关有关。病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺多巴胺过多或多巴胺受体过敏受体过敏 本类药物能阻断本类药物能阻断中脑中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DA受受体体，减低，减低DA功能功能 一、吩噻嗪类1. 发现和发展发现和发展增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子, 使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪异丙嗪还原性 苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易母环，易氧化氧化 注
13、射液注射液 在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 ，（对氢醌、亚硫，（对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素酸氢钠、维生素C C等抗氧化剂）等抗氧化剂） 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 （产生红疹）（产生红疹） 白色结晶粉末，有引湿性，味极苦，极易溶于水，水溶白色结晶粉末，有引湿性，味极苦，极易溶于水，水溶液显酸性，溶于乙醇、三氯甲烷，在乙醚和苯中不溶。液显酸性，溶于乙醇、三氯甲烷，在乙醚和苯中不溶。 NS ClN. HClN,N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐chloropromazine hydro
14、chloride 鉴别鉴别水溶液加硝酸显红色、三氯化铁水溶液加硝酸显红色、三氯化铁试液作用显红色试液作用显红色代谢代谢侧链去侧链去N-甲基，侧链的氧化，甲基，侧链的氧化，苯核羟化，硫原子氧化苯核羟化，硫原子氧化临床应用多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 ( (冬眠灵冬眠灵) )多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。系副反应。以类帕金森症最为常见，
15、表现为震颤、以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。作怪异等。NS ClN. HCl构效关系构效关系ABCDChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠（Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯核氯氮平Clozapine 属二苯并二氮类抗精神病药属二苯并二氮类抗精神病药 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl淡黄色淡黄色结晶粉末结晶粉末，无臭无味
16、，易，无臭无味，易溶于三氯甲烷，溶于三氯甲烷，能溶于甲醇，不能溶于甲醇，不溶于水溶于水8-氯氯-11(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-5H-二苯并二苯并B,E1,4二氮杂卓二氮杂卓非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。）受体，锥体外系副反应较轻。 广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症 对其他药物治疗无效的病人也可能有效对其他药物治疗无效的病人也可能有效 可以抑制多巴胺与可以抑制多巴胺与D1、D2受体的结合受体的结合 同于其他抗精神病药
17、同于其他抗精神病药 具有拮抗具有拮抗5-HT2受体的作用受体的作用 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中（在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中（粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症） 产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物 从而产生毒性从而产生毒性 原因：原因：20%去甲肾上腺素缺乏，去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，缺乏，60%原因不明。原因不明。按作用机制分类：按作用机制分类： 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（去甲肾上腺素重摄取抑制剂（NorepinephrineNorepinephrine reuptake reuptake inhibitorsinhibitors，NRINRIs s） 选择性选择性5- 5
18、-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake Selective serotonin reuptake inhibitorsinhibitors，SSRISSRIs s） 单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（Monoamine Monoamine oxidaseoxidase inhibitors inhibitors，MAOIMAOIs s） 非典型抗抑郁药非典型抗抑郁药u性状：白色结晶粉末，无臭，易溶于甲醇、水、三氯甲性状：白色结晶粉末，无臭，易溶于甲醇、水、三氯甲烷，不溶于乙醚。遇光逐渐变色。烷，不溶于乙醚。遇光逐渐变色。u鉴别：加硝
19、酸显蓝色鉴别：加硝酸显蓝色临床应用：临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。二、二、5-羟色胺羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂重摄取抑制剂非三环类抗抑郁药非三环类抗抑郁药外消旋体外消旋体抑制神经细胞对抑制神经细胞对5-HT5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。的浓度，改善病人的低落情绪。选择性强，副作用明显低于三环类。选择性强，副作用明显低于三环类。 3-苯基苯基-3-(4-三氟甲基苯氧
20、基三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 白色粉末，易溶白色粉末，易溶于水，微溶于甲于水，微溶于甲醇。醇。（百忧解）（百忧解）是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（样镇痛剂（Opioid agents）。）。盐酸吗啡盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。B/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢上的氢与与D
21、D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。（1 1） 化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐（2） 稳定性稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易
22、被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。 b. 吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。氢钠等抗氧化剂。 鉴别：鉴别：吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心
23、，作为催吐剂。吐中心，作为催吐剂。阿扑吗啡具有邻苯二酚的阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，被稀硝酸氧化成邻苯二醌而显结构，被稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色。红色。吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过首过效应效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为为m m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的需按国家颁
24、布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。作用特点作用特点1. 哌啶类哌啶类1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐 盐酸哌替啶盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 虽为酯类药物，但由于虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。致水解。 29又名又名度冷丁度冷丁( (DolantinDolantin),),是典型的阿片是典型的阿片m m受体激动剂，受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（镇痛活性弱于吗啡（1/101/10），起效快，维持时间短，），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较
25、小，不良反应较少，口服但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。效果比吗啡好。特点：特点：临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用临床应用2.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类） 盐酸美沙酮（盐酸美沙酮（Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride）3. 苯吗喃类（吗啡喃类）苯吗喃类（吗啡喃类）商品名：镇痛新商品名：镇痛新31Morphine类似物的结构特征平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心碱性中心
26、 碱性中心和平坦结构在同碱性中心和平坦结构在同一平面上一平面上有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方。NOO+H32三点结合的受体图象阴离子部位阴离子部位方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应碱性中心，碱性中碱性中心，碱性中心和平坦结构在同心和平坦结构在同一平面上一平面上有哌啶或类似于哌有哌啶或类似于哌啶的空间结构啶的空间结构, ,而烃而烃基突出于平面的前方基突出于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 破坏了破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能的功能减弱，乙酰胆碱的功能相
27、对亢进，从而引起一系列的帕金减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。森病的症状。 根据作用机制：根据作用机制：拟多巴胺药（拟多巴胺药（dopamine analogs）外周脱羧酶抑制剂（外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受体激动剂（多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）多巴胺加强剂（多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）和）和其他药物其他药物左旋多巴左旋多巴 levodopav外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶
28、，阻止不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在在外周降解，使循环中的外周降解，使循环中的levodopa的量增加的量增加510倍，促使倍，促使DA进入中枢神经系统而进入中枢神经系统而发挥作用。发挥作用。与与levodopa合用合用，既可减少，既可减少levodopa的用量，又可降低的用量，又可降低levodopa对对心血管系统的不良反应。心血管系统的不良反应。v多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，受体，从而发挥作用。从而发挥作用。DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（的体内代谢主要通过
29、单胺氧化酶（MAO）、多巴胺）、多巴胺-羟基化酶（羟基化酶（DBH）和）和儿茶儿茶酚酚-O-甲基转移酶甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，的代谢，从而提高脑内从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚用。临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂二、二、抗阿尔茨海默病药物抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents 原发性老年痴呆症又称阿
30、尔茨海默病（原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），占老年痴呆症患者总数的），占老年痴呆症患者总数的70%左右。左右。 AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。视力、运动能力等则不受影响。1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）多奈哌齐多奈哌齐 目前唯一一类明确用于目前唯一一类明
31、确用于AD治疗的药物，为治疗的药物，为胆碱能增强剂胆碱能增强剂。第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物局部麻醉药局部麻醉药 local anestheticslocal anesthetics 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists adrenergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergicanticholiner
32、gic drugs drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs拟胆碱药拟胆碱药 一类具有与乙酰胆碱(Ach)相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的乙酰胆碱的生物合成生物合成途径途径一、胆碱受体激动剂 MM受体受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarinemuscarine）较为敏感。）较为敏感。 N N受体受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，：位于神经节细
33、胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（对烟碱（nicotinenicotine）比较敏感。）比较敏感。 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂：M受体激动剂和受体激动剂和N受体激动剂受体激动剂 临床使用的是临床使用的是M受体激动剂。受体激动剂。 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物； 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。 毒蕈碱毒蕈碱 烟碱烟碱 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手
34、术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。催化水解，终结神经冲动的传递。抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在
35、临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆呆。代表药物：溴新斯的明代表药物：溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗抗。神经肌肉阻断剂 去极化型（depolariz
36、ing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。合成N2胆碱受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 1.肾上腺素 adrenaline性质性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。及微量
37、金属离子均能使其氧化生失活。n加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触触。 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。显著影响。肾上腺素：肾上腺素：R R构型是构型是S S构型的构型的1212倍。倍。2.去甲肾上腺素 Norepinephrine作用于-受体，对-受体作用很弱；强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。3.多巴胺 Dopamine体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。作
38、用于-和-受体，对心脏的1-受体有一定的选择性。用于慢性心功能不全和休克的急救。沙丁胺醇 Salbutamol 选择性2受体激动剂。 对心脏1受体激动作用弱。 口服有效，作用时间较长。 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。代表药物：马来酸氯苯那敏代表药物：马来酸氯苯那敏抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性性鼻炎，皮肤黏膜
39、的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其其S-构型的右旋体的活性构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋构型的左旋体的活性仅为消旋体的体的1/90。扑尔敏为消旋的。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。1.苯甲酸酯类局麻药苯甲酸酯类局麻药 化学名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-
40、（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非选择性非选择性b b-受体阻滞剂受体阻滞剂：同一剂量对：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似幅受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔尔选择性选择性b b1受体阻滞剂受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔：如普拉洛尔，美托
41、洛尔和阿替洛尔非典型的非典型的b b受体阻滞剂受体阻滞剂：对：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛卡维地洛一、非选择性一、非选择性b-受体阻滞剂受体阻滞剂 特点：同一剂量对特点：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似受体产生相似幅度的拮抗作用幅度的拮抗作用 代表药物：普萘代表药物：普萘洛尔洛尔代表药物代表药物 1- 1-（异丙氨基）（异丙氨基）-3-3-（1- 1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇丙醇三、非典型三、非典型受体阻滞剂受体阻滞剂单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血阻力
42、增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。压时产生相互拮抗。 同时具有扩张血管作用同时具有扩张血管作用 1 1和和 受体阻滞作用药物受体阻滞作用药物对降压有协同作用对降压有协同作用设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具 1 1和和 受体阻滞作用的药受体阻滞作用的药物物用于重症高血压和充血性心力衰竭用于重症高血压和充血性心力衰竭非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂 拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 labetalollabetalol carvedilolcarvedilol 拉贝洛尔拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基
43、，母核是水杨酰胺，它对胺，它对1和和受体均有阻滞作用，对突触前受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体受体阻滞剂。阻滞剂。一、一、1,4-
44、二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平Nifedipine 降压，抗心绞痛降压，抗心绞痛，2 23 3次次/ /天，副反应发生率天，副反应发生率17174040，主，主要为踝部水肿；要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 IaIa 类：类：为适度（为适度（30%30%）阻滞钠通道）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期
45、，为广谱抗心律失常药。如：钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。IbIb类：类：为轻度（为轻度（10%10%以下）阻滞钠通道以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律美西律，利多卡因，妥卡尼。，利多卡因，妥卡尼。IcIc类：类：为重度（为重度（ 50% 50%以上）阻滞钠通道以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导效地抑制心肌的
46、自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕普罗帕酮，氟卡尼酮，氟卡尼。盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮 amiodaroneamiodarone hydrochloride hydrochloride 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全； 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物代表药物：硝酸甘油代表药物：硝酸甘油 理化性质常温下
47、为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解都会分解-避光保存。避光保存。在中性和弱酸性条件下相对稳定。在中性和弱酸性条件下相对稳定。在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（ 消除）和醛（消除）和醛（- -消除）。消除）。ONO2RH-OHR + NO3- + H2ORONO2-OHROH + NO3- + NO3- + H2ORHO-OHONO2RH 调血脂的重要性调血脂的重要性 超过正常浓度的超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白
48、、载脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进能促进动脉粥样硬化的形成和发展。动脉粥样硬化的形成和发展。 超浓度的超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。白有不良影响。 血浆中血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白HDLHDL或或HDL-HDL-胆固醇及载脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A A低低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。疾病的重要手段。一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经内源性胆固醇由乙酸
49、经2626步生物合成在肝细胞质步生物合成在肝细胞质中完成。中完成。 3- 3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶还原酶为该过程中的为该过程中的限速酶，能催化限速酶，能催化HMG-HMG-CoACoA还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂现已是临床上一还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。线的降胆固醇药物。代表药物：洛伐他汀 lovastatin135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-
50、甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型抗血栓药分类抗血栓药分类1抗血小板药抗血小板药2抗凝血药抗凝血药3溶血栓药溶血栓药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1促胃动力药(Antiulcer Drugs）CH3NNCH3HNHNSNHN(Antiulcer Drugs）组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding
