1、Multicentre TrialsMulticentre Trials1 1、背景 在临床试验中，需要考虑的一个问题就是病人的获取。在试验设计阶段用于估计病人的入组率需要花费很多的精力，之后在试验实施阶段，还要观察病人入组率是否实现了。 在许多实验中，病人的招募占用了整个试验周期中相当大部分的时间。比如，一个只要3个月就能完成的哮喘病的研究，可能最后会耗费15个月的时间，其中12个月用于病人的招募。而整个试验拖的时间越长，花费就越大。这对于药品研发企业也是一个不小的压力。 在可接受的招募时间内满足大多数临床试验中要求的样本量，只能通过让招募到的病人同时进入到多个中心进行试验。 因此，尽管很多
2、评论家认为多中心试验中存在很多问题，但不可否认，多中心试验还是非常重要的。 2 2、定义 临床试验临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。 多中心临床试验多中心临床试验指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。 3 3、多中心试验的优越性 （1） 节约试验时间 （2） 结论有代表性 （3） 有较高的试验质量 4 （1） 节约试验时间 要由单中心试验完成数百例或上千例病人的临床药物试验往往需数年时间, 特别对发病率较低的病种, 耗时会更久。 应用多中心试验，试验规模变大，在相同时间内可获得比单中心试
3、验更多的病例数,因此可以缩短临床试验时间。5 （2） 结论有代表性 由于多中心试验是由不同地区、不同试验中心及众多的临床科学家来完成,因此其结论常有广泛的代表性。 用多中心试验所得到的结果常可延伸到病人的总体,考虑到地域等因素，这是单中心试验所无法做到的。6 （3） 有较高的试验质量 每个中心的受试病例数不多, 试验可相对地在较充裕的时间做得更细致与详尽, 致使结论较为可信。 多中心试验常经过很多临床科学家共同设计、精心合作及相互协调, 能集思广益,提高了试验的设计、试验的执行和试验结果的解释水平，因此其最终结果往往是高质量的7 4、多中心试验中的参与者 （1）资金资助者资金资助者 为临床试验
4、提供资金支持，他有权审查研究设计及研究进程。 （2）伦理委员会伦理委员会 关注试验所涉及的医德问题，保障病人在整个临床试验过程中的用药安全。 （3）试验监督委员会试验监督委员会 组织有经验的临床科学家及统计学家专门检查试验的总进程, 并可随时对试验要求提出修改意见。 （4）协调中心协调中心 是由2个临床流行病专家、一个统计学家及余个技术员及办事员组成。在专题调查委员会领导下负责日常的组织工作, 如数据收集、病人随访及结果评价等。 （5）试验研究者试验研究者 由有经验的医生组成，负责临床试验中对病人的治疗研究。8 5、多中心临床试验设计中需要考虑的问题 （1）观察变量的选择 观察变量是指能够反应
5、新药疗效（effectiveness）和安全性(safety)观察变量。 a、主要变量和次要变量 主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。 次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。 多中心临床试验中，当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验一致性检验(consistency test)。 9 b、复合变量(compound variable) 当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定
6、一种综合计算方法，将多个变量综合成一个复合变量。 c、全局评价变量(global assessment variable) 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量。 它通常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的主观成份。因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明明确判断等级确判断等级的方法。 10（2）样本大小的确定 按新药审批办法规定，临床试验一期临床可在1030例，二期临床一般应不少于300例，必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。临床验证一般应不少于100例，必须
7、另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。11 事实上，多中心试验的样本大小，需按下列5个方面计算而得(1)第类误差，越小，所需样本越大。(2)第类误差，1-称为试验的效能(Power)越小，1-越大，样本也越大。(3)容许误差与检验的差值，其值越大，所需样本亦大。(4)总体的标准差，其值越大，所需样本亦越大。(5)单侧还是双侧检验，一般地说双侧检验需要样本较大。 样本大小确定后，在各个中心中的分配应是均衡的，即各个中心所含的病例数大致相等，决不可以因某个中心能收治更多的病例而分配得太多的样本，而其他中心仅仅作为点缀而样本太小。12 (3)偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临
8、床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。13随机化(randomization) 随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。 临床试验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。盲法(blind method) 盲法是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。 临床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲(single-blind)和非盲(open-la
9、bel)14双盲临床试验时必须注意以下几个问题。 (a)安慰剂。应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 (b)双模拟技术双模拟技术。即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。 (c)胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。(d)药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲底应一式二份密封，交主要
10、研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。15（e）应急信件与紧急揭盲 应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。 (f） 揭盲规定 试验方案中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次两次揭盲揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。 16第一次揭盲 双盲应自始至终地贯串于整个试验之中，从方案制定、产生随机数编制盲底、根据随机数分配药物、病人入组用药、记录和整理试验结果、监查员的检查、数据管理直至统计分析都必须
11、保持盲态。在统计分析结束后才能揭盲。 破盲：盲底泄露17（4）数据管理 新药临床试验最基础的工作是保证新药研究原始试验资料和档案的真实、科学、规范和完整。 数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。 数据管理包括根据试验方案所制定的病例报告表(case report form, CRF)的规范化操作。 数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。 （a）研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。 18 (b)监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始
12、资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。 (c)经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。19(d) 数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任何问题时，及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（query list, query form)，疑问表应保存备查。(e) 数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库(da
13、tabase)，并保证其完整、正确和安全。 (f) 对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正20(g) 数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定的数据检查，如范围检查(range check)和逻辑检查(logic check)等。可编写计算机程序进行检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。(h) 如试验计划中有规定，可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人工检查并与病例报告表进行核对。21(i) 盲态审
14、核(blind review)。是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。 盲态审核考虑 n 是否需剔除某些受试者或某些数据 n 变量是否需作变量变换(transformation) n 是否需定义离群值(outlier) n 是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量n 使用参数统计方法还是非参数统计方法 以上任何决定都需用文件形式记录下来。 盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。22(j) 在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的
15、数据文件不允许再作变动。236、多中心试验中的统计问题（1）Patient numbers per centre should be roughly equal 这个问题经常被提到，各中心病人数不等被认为是一个不好的临床试验的标志。 造成这个现象可能由两个原因导致。第一，有人主张我们应该平等的对待每一个中心，因此，每个中心招募不到相同的人数就表明试验实施期间的计划不足或控制不足。第二，有人主张认为，各中心病人数相差很大的试验是效率低或无效的。 与许多评论家不同，Statistical Issues in Drug Development的作者认为各中心病人数不等，完全不是计划或实施的不足，而是
16、一个临床试验的合理方法的必然且合乎逻辑的结果。 24 临床试验较多的是由既符合入组标准又同意入组的病人的入组率决定。可以用Poisson分布来描述给定的时间内给定中心给定数目病人的到达概率。例 一个临床试验有4个中心，总共需要入组96个病人。 有两种策略进行试验设计，策略1，不要求每个中心的人数相等。策略2，要求每个中心的人数相等。 试分析两种策略25 假定每个中心的招募服从Poisson分布，平均到达率为人/年。需要在k个中心招募N个病人，则给定中心的平均到达间隔时间为1/ 年。在给定中心时，招募ni个病人的时间X服从参数为1/ , ni的Gamma分布。)n(1i,由于参数为1/ , ni
17、的Gamma随机变量X，是ni歌独立同分布的均值为1/ 的指数随机变量的和，所以立即得到则给定中心在一年或者一年内完成招募工作的概率是0.527利用EXCEL命令=GAMMADIST(x,alpha,beta,cumulative) =GAMMADIST(1.008,24,0.042,TRUE)若我们要求每个中心都招募到相同的病人才算完成整个招募，则其在一年或一年内完成招募工作的概率是（0.527）4=0.077EX= ni* (1/ )=24*0.042=1.00826/)!1-n()()1(1)!1-n()()n,f(t;i1 -ninii1 -niittetet1 -ni0ji!/)(1
18、)n,F(t;jtejt分布函数为进一步计算，参数为1/ , ni的Gamma分布的概率密度为27)/()!1-N()(N),kg(t;1 -Nkektkt1 -N0j!/)(1N),kG(t;jktejktFor strategy 1 there is no individual centre requirement. The time to recruit N patients in k centers is given by the gamma distribution with parameters B=1/（ k ） and C =N.概率密度函数为分布函数为For strategy
19、 2 each centre must recruit the same number of patients。 分布函数为概率函数为28令 和 =0.5，解出t，我们就能得到平均招募时间。k=4,N=96,=24,解得N),kG(t;H(t)从结果可以看出，不要求入组人数相等的试验，在平均时间上缩短了近2个月因此，每个中心的人数应要求大致相等，并不能做到完全的相等=GAMMAINV(0.5,96,1/96)=GAMMAINV(0.84,24,1/24)返回GAMMA累积分布函数的反函数，如果P=GAMMADIST(x.),则GAMMAINV(P.)=X45 . 029(2)混合模型在多中心临
20、床试验统计分析中的应用 方差分析和回归分析是应用在多中心临床试验中统计建模的主要方法，但是这些方法都是以独立性、正态性、方差齐性为基本假定的 。因此，目前对该类资料的统计分析多是忽略中心间的异质性，而假定中心间同质而进行的，然而这种假定往往很容易有问题。 而混合模型是一种新的重要的统计建模方法，由于其允许残差项不符合独立性的假定，且可以通过更灵活的方式处理更复杂的数据结构等特点，使之具有很多传统统计分析方法所没有的优点，比如对研究因素做出更准确的估计和假设检验；使得结论更容易推广；以及发掘深层次的数据结构等。 30 混合模型可以考虑中心之间的处理效应的不一致；即使中心间一致，也可以通过考虑中心
21、效应等，从而提高对处理效应估计的准确性。 另一方面，临床试验还经常要对同一受试者的观测指标在受试过程的不同时点进行观察和检测，这样同一受试者在试验结束时便可获得多个不同时点的数据，即重复测量资料。采用混合模型分析该类资料，不需要每个观测的完整信息，从而得到处理效应及其标准误的更准确的估计。另外，混合模型还提供了多种处理重复测量值间相关性的方法。31 混合模型，由于可以直接把中心效应以及中心*处理交互效应考虑在内，从而使得对处理效应的估计更准确；在处理重复测量资料时，可以灵活使用各种类型的协方差结构来揭示该类资料内在的复杂结构；另外，混合模型还可以不受含有缺失值的观测的影响，从而能够充分利用各个观测的信息，使得结论更准确。 3233
