1、第十二章第十二章 核苷酸代谢核苷酸代谢核苷酸的生物功能核苷酸的生物功能合成核酸合成核酸是多种生物合成的活性中间物是多种生物合成的活性中间物 糖原合成，糖原合成，UDP-Glc。磷脂合成，磷脂合成，CDP-乙醇乙醇胺，胺，CDP-二脂酰甘油。二脂酰甘油。生物能量的载体生物能量的载体ATP、GTP腺苷酸是三种重要辅酶的组分腺苷酸是三种重要辅酶的组分NAD、FAD、CoA信号分子信号分子cAMP、cGMP 食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖
2、于食物，只要食物中有足够的磷酸盐、糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成。 核酸的分解代谢： 核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶碱基 + 戊糖-1-磷酸第一节第一节 核酸和核苷酸的分解代谢核酸和核苷酸的分解代谢一、一、 核酸的酶促降解核酸的酶促降解 核酸是核苷酸以核酸是核苷酸以3、5-磷酸二酯键磷酸二酯键连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶（实质是磷酸二脂酶）。酸酶（实质是磷酸二脂酶）。 根据对底物的专一性可分为：核糖核酸根据对底物的专一性可分为：核糖核酸酶、脱氧
3、核糖核酸酶、非特异性核酸酶。酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶。 根据酶的作用方式分：内切酶、外切酶。根据酶的作用方式分：内切酶、外切酶。 1、 核糖核酸酶核糖核酸酶 只 水 解只 水 解 R N A 磷 酸 二 酯 键 的 酶磷 酸 二 酯 键 的 酶（RNase），），不同的不同的RNase专一性不专一性不同。同。 牛胰核糖核酸酶（牛胰核糖核酸酶（RNaseI），），作作用位点是嘧啶核苷用位点是嘧啶核苷-3-磷酸与其它核磷酸与其它核苷酸间的连接键。苷酸间的连接键。 核糖核酸酶核糖核酸酶T1（RNaseT1），），作作用位点是用位点是3 -鸟苷酸与其它核苷酸的鸟苷酸与其它核苷酸的5-OH间的
4、键。间的键。 2、 脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 只能水解只能水解DNA磷酸二酯键的酶。磷酸二酯键的酶。DNase牛胰脱氧核糖核酸酶（牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双可切割双链和单链链和单链DNA。产物是以产物是以5-磷酸为末端的磷酸为末端的寡核苷酸。寡核苷酸。 牛胰脱氧核糖核酸酶（牛胰脱氧核糖核酸酶（DNase），），降降解产物为解产物为3-磷酸为末端的寡核苷酸。磷酸为末端的寡核苷酸。 限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源水解外源双源DNA的核酸内切酶，产生的核酸内切酶，产生3-OH和和5-P。 3、 非特异性核酸酶非特异性核酸酶 既可水
5、解RNA，又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。 小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA或变性的DNA，产生3-核苷酸或寡核苷酸。 蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3-OH逐个水解，生成5-核苷酸。 牛脾磷酸二脂酶从游离的5-OH开始逐个水解，生成3核苷酸。 二、二、 核苷酸的降解核苷酸的降解1、 核苷酸酶核苷酸酶 （磷酸单脂酶）（磷酸单脂酶）2、 核苷酶核苷酶 核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶碱基 + 戊糖-1-磷酸 核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆只水解核糖核苷，不可逆核糖核苷+ H2O核苷水
6、解酶碱基 + 核糖三、三、 嘌呤碱的分解嘌呤碱的分解 首先在各自的脱氨酶的作用下水解脱氨，首先在各自的脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上。平上。 不同种类的生物分解嘌呤碱的能不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同力不同尿酸：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类尿酸：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类尿囊素：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊素：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸：硬骨鱼类尿囊酸：硬骨鱼类尿素：大多数鱼类、两栖类尿素：大多数鱼类、两栖类NH3:低等动物低等动物植物与动物相似植物与动物相似-产生尿囊素、尿囊酸、尿素、产生
7、尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3。微生物微生物-产生产生NH3、CO2及有机酸及有机酸 四、四、 嘧啶碱的分解嘧啶碱的分解 人和某些动物体内脱氨基过程有的人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿素排出。可进一步转化成尿素排出。 第二节第二节 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成一、一、 从头合成从头合成 由由5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（5-PRPP）开始，先合成次黄嘌呤核苷酸，然开始，先合成次黄嘌呤核苷酸，然后由次黄嘌呤核苷酸（后由次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸。核苷酸和鸟嘌呤核苷酸
8、。 嘌呤环合成的前体：嘌呤环合成的前体：CO2 、甲酸盐、甲酸盐、Gln、Asp、Gly1、 次黄嘌呤核苷酸的合成（次黄嘌呤核苷酸的合成（IMP）5-磷酸核糖 + ATP磷酸核糖焦磷酸激酶5-PRPP + AMP（1）、）、 磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨）磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨）5-磷酸核糖焦磷酸 + Gln 5-磷酸核糖胺 + Glu + ppi使原来-构型的核糖转化成构型（2）、）、 甘氨酰胺核苷酸合成酶甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺+Gly+ATP 甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi（3）、）、 甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸 + N 5 N 10-甲
9、川FH4 + H2O 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + FH4甲川基可由甲酸或氨基酸供给。（4）、）、 甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸合成酶 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + Gln + ATP + H2O 甲酰甘氨脒核苷酸 + Glu + ADP + pi 受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。（5）、）、 氨基咪唑核苷酸合成酶氨基咪唑核苷酸合成酶 甲酰甘氨脒核苷酸 + ATP 5-氨基咪唑核苷酸 + ADP + Pi（6）、）、 氨基咪唑核苷酸羧化酶氨基咪唑核苷酸羧化酶 5-氨基咪唑核苷酸+CO2 5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸（7）、）、 氨基咪唑琥珀基氨甲
10、酰核苷酸合成酶氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP 5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸（8）、）、 腺苷酸琥珀酸裂解酶腺苷酸琥珀酸裂解酶 5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸（9）、）、 氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4（10）、）、次黄嘌呤核苷酸环水解酶次黄嘌呤核苷酸环水解酶 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 次黄嘌呤核苷酸+H2O总反应式：5-磷酸核糖 + CO2 +
11、 甲川THFA + 甲酰THFA + 2Gln + Gly + Asp + 5ATP IMP + 2THFA + 2Glu + 延胡索酸 + 4ADP + 1AMP + 4Pi + PPi2、 腺嘌呤核苷酸的合成（腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）IMP + Asp + GTPAMP + 延胡索酸腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸 +GDP + Pi腺苷酸琥珀酸裂解酶从头合成：CO2 、2个甲酸盐、2个Gln、1个Gly、（1+1）个Asp、（6+1）个ATP，产生2个Glu、（1+1）个延胡索酸。 Asp的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。羽田杀菌素： N-羟基
12、-N-甲酰-Gly3、 IMP + NAD + +H2OIMP脱氢酶脱氢酶黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+鸟嘌呤核苷酸的合成鸟嘌呤核苷酸的合成IMP + NAD + +H2OIMP脱氢酶黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+黄嘌呤核苷酸 + Gln（或NH4+） + ATP + H2OGMP合成酶GMP + Glu + AMP + PPi4、 AMP、GMP生物合成的调节生物合成的调节 5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶，可被终产物AMP、GMP反馈抑制。 AMP过量可反馈抑制自身的合成。 GMP过量可反馈抑制自身的合成。5、 药物对嘌呤核苷酸合成的影响药物对嘌呤核苷酸合成的影响
13、 羽田杀菌素与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是Gln的结构类似物，抑制Gln参与的反应。氨基蝶呤、氨甲蝶呤 叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的各种一碳单位转移反应。 二、二、 补救途径补救途径1、 磷酸核糖转移酶途径（重要途径）磷酸核糖转移酶途径（重要途径） 嘌呤碱和5-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸 嘌呤核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶嘌呤碱 + 戊糖-1-磷酸腺嘌呤 + 5-PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶AMP + PPi次黄嘌呤（鸟嘌呤） + 5
14、-PRPP次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶IMP（GMP） + PPi2、核苷激酶途径核苷激酶途径 腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应，生成腺嘌呤核苷酸。 碱基 + 核糖-1-磷酸核苷磷酸化酶核苷 + Pi腺苷 + ATP腺苷激酶腺苷酸 + ADP嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AMP合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风。 第三节第三节 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成一、一、 从头合成从头合成 与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结
15、合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。 合成前体：氨甲酰磷酸、Asp 1、 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸的合成： Gln +HCO3 - + 2ATP氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸 +Glu + 2ADP + Pi天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸 + Asp氨甲酰天冬氨酸 + Pi二氢乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸 + H2O二氢乳清酸脱氢酶FAD、FMN二 氢 乳 清 酸 + NAD+乳清酸 + NADH + H+乳清苷酸焦磷酸化酶Mg2+乳清酸 + PRPP乳清苷酸 + PPi乳清苷酸脱羧酶乳清苷酸UMP + CO22、 胞嘧啶核苷酸的
16、合成胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。UMP + ATP尿嘧啶核苷酸激酶Mg2+UDP + ADPUDP + ATP核苷二磷酸激酶Mg2+UTP + ADPCTP合成酶UTP + Gln（NH4+）+ ATP + H2OCTP + Glu +ADP+ Pi3、嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌）嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌） 氨甲酰磷酸合成酶： 受UMP反馈抑制天冬氨酸转氨甲酰酶： 受CTP反馈抑制CTP合成酶： 受CTP反馈抑制4、 药物对嘧啶核苷酸合成的影响药物对嘧啶核苷酸合成的影响 5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸
17、的合成。 5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA合成受阻。 二、二、 补救途径补救途径（1） 嘧啶核苷激酶途径（重要途径）嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。 嘧啶碱 + 1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷 + Pi尿苷（胞苷） + ATP尿 苷 激 酶 Mg2+UMP（CMP） + ADP （2）磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶 + 5-PRPPUMP + PPi第四节第四节 脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成 脱氧核糖
18、核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的。（1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。（2）胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。 一、一、 核糖核苷酸的还原核糖核苷酸的还原 ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。 还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行，ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物，个别微生物（赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原
19、（NTP）。1、 核苷酸还原酶系核苷酸还原酶系 由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和核苷酸还原酶（B1、B2）三部分组成。 B1、B2亚基结合后，才具有催化活性。 B1上的巯基和B2上的酪氨酸残基是活性中心的催化基因。 另外核苷酸还原酶所需的还原当量还可来自谷胱甘肽。2、 核苷酸还原酶结构模型及催化机理核苷酸还原酶结构模型及催化机理 B1亚基上有两个调节部位，一个影响整个酶的活性（一级调节部位），另一个调节对底物的专一性（底物结合部位） 一级调节部位：ATP是生物合成的信号分子，而dATP是核苷酸被还原的信号。 底物调节部位：.与ATP结合，可促进嘧啶类的UDP、CDP还原成dUDP、dCDP；与
20、dTTP或dGTP结合，可促使GDP（ADP）还原成dGDP（dADP） 催化机理 自由基催化转换模型。 3、脱氧核苷酸的补救途径（脱氧核苷激酶途径）脱氧核苷酸的补救途径（脱氧核苷激酶途径）脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成（补救途径），但只有脱氧核苷激酶途径，不存在类似的磷酸核糖转移酶途径 核苷磷酸化酶碱基 + 脱氧核糖-1-磷酸脱氧核苷 + 磷酸脱氧核苷激酶脱氧核苷 ATP脱氧核苷酸 + ADP二、二、 胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合成酶dUMP + N5,N10-亚甲基THFAdTMP + 二氢叶酸二 氢 叶 酸 还原酶7 ， 8 - 二 氢 叶 酸 + NADPH + H+5，6，7，8-THFA + NDAP+Ser羟甲基转移酶Ser + THFAGly+N5,N10-亚甲基THFA+H2O第五节第五节 辅酶核苷酸的生物合成辅酶核苷酸的生物合成 NAD、NADP是脱氢辅酶，在生物氧化还原系统中传递氢。合成途径：（1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶（2）脱酰胺-NAD 焦磷酸化酶（3）NAD合成酶 NADP的合成：NAD激酶催化NAD与ATP反应，使NAD的腺苷酸残基的核糖2-OH磷酸化，生成NADP。
