1、 重点难点v1.药物产生药效的重要因素是什么？v2.药物的理化性质如何影响其生物活性？v3.结构特异性药物的特点是什么？v4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？v5.先导化合物的发现途径有哪些？v6.先导化合物的优化方法有哪些？目录v第一节 药物的化学结构与生物活性的关系v第二节 先导化合物的发现v第三节 先导化合物的优化v第四节 定量构效关系v第五节 计算机辅助药物设计 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系v药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。v药物产生药效的两个主要的决定因素是药物的理化性质以及药物和受体的相互作用。一、理化性质与生物活性v
2、药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。v（一）（一）脂水分配系数与生物活性脂水分配系数与生物活性v脂水分配系数（P）是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用log P 表示，log P = log （CO/CW）。vLog P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响。 v（二）酸（二）酸碱性与生物活性碱性与生物活性v多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。v如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可
3、以被离子化。v药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的解离度。二、药物-受体相互作用v结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效。v受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。v结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用。v（一）（一）化学键的作用化学键的作用v结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药物-受体复合物，产生药理作用。v各种各样的化学键能使这种药物-受体复合
4、物稳定。v这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的。可逆的结合方式主要有离子键、氢键、范德华力等。v这些化学键的总强度决定药物与受体之间的亲和力大小。v（二）（二）立体化学的作用立体化学的作用v药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。v药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。v互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应与受体互补。v（三）（三）官能团的作用官能团的作用v尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子
5、中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。第二节 先导化合物的发现v先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物（prototype compound），具有所期望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的溶解度或药物代谢的问题。v先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。一、从天然产物得到先导化合物v天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬行类和两栖类动物中得到的化合物。v青蒿素（artemisinin）是从药用植物黄花蒿中分离出的
6、含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，是一个有效的抗疟药，中国科学家屠呦呦因此而获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。二、以现有药物作为先导化合物v（一）由药物副作用发现先导化合物由药物副作用发现先导化合物v例如：磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。SNHO ONHH2NOCH3SNHO ONHH3COCH3氨磺丁脲（carbutamide） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）v（二）通过药物的代谢研究发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物v药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。v在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑
7、可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。v采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。v（三）以现有突破性药物作为先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物v随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病治疗有突破性作用的药物，具有在医疗效果方面的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物。v“me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。三、用活性内源性物质作先导化合物v根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受
8、体来设计药物，被称作合理药物设计。v内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物v组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与方法。v组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。v同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。v高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高
9、、特异性强、用药量少、快速筛选的特点。v在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微量的筛选。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导物v以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段，详见本章第五节。第三节 先导化合物的优化v在新药研究过程中，发现的先导化合物可能存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。v对先导化合物的优化有多种方法，大体可分为两大类：传统的药物化学方法和现代的方法。v现代的方法指利
10、用计算机辅助药物设计的手段和利用定量构效关系的方法，这些新方法在药物设计中发挥的作用越来越重要，是发现和优化先导化合物的常用手段。见第四节和第五节。v以下介绍对先导化合物进行优化的传统的药物化学方法。一、生物电子等排替换v生物电子等排体（bioisostere）是由化学电子等排体演化而来。v化学电子等排体的概念，最初定义是电子等排体为具有相同电子数和电子分布的原子、基团或分子，例如元素周期表中同一族的原子是电子等排体。v1925年Grimm提出了氢化物置换规则，即将氢原子加到某一原子上形成的基团具有高一个原子序数的原子的性质。v即元素周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基
11、团互为电子等排体，v如-O-、-NH-和 -CH2-互为电子等排体，-F、OH、 NH2和-CH3互为电子等排体，它们价电子数相同而原子数不同。v生物电子等排体定义为：生物电子等排体是指那些具有相似的物理和化学性质，并能产生相似的或相反（拮抗）的生物活性的分子或基团。vBurger进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。v生物电子等排体可分为经典和非经典的生物电子等排体两类。v经典的生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体。
12、v非经典的生物电子等排体指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反的生物活性。二、前药设计v前药（prodrugs）的概念最初由Albert提出，用来描述经过生物转化后才显示药理作用的任何化合物。这一广泛定义包括偶然发现的前药、活性代谢物和为改善活性化合物的药代动力学性质而制备的化合物。基于这一观点，Harper提出了药物潜伏化的概念来表达前药设计的意图。v药物潜伏化（drug latentiation）是通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物（parent drug）而发挥作用。v虽然这个概念广泛，但通过对大量专
13、业文献调研，可将前药分为两大类：载体前药（carrier prodrugs）和生物前体（bioprecursors）或生物前体前药（bioprecursor prodrugs）。v载体前药（carrier prodrugs） 是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。v生物前体（bioprecursors）是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子。v例如：氯沙坦（losartan）是一种抗高血压药，是非肽类血管紧张素受体拮抗剂。在体内，氯沙坦的伯醇
14、被氧化成真正起作用的羧基，由于后者才是真正的活性成分，因此，氯沙坦亦被认为是生物前体前药。NNHNNNNClOHH3CNNHNNNNClOHH3COv载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用下释放出活性药物。v载体前药的制备通常是利用活性化合物和药物分子中含有的极性官能团来合成前药。v含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式是酯；v胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化等形式来制备前药；v含羰基的药物可通过席夫碱（schiff base）、肟、缩醛或缩酮等的形成来制备前药。v前药设计的目的和应用可概括为以下几个方面。v 1.提高生物利用度和生物膜通
15、透性v例如：氨苄西林口服吸收较差（大约为40%），将其羧基酯化形成易被酶裂解的酯匹氨西林和巴氨西林，口服时几乎定量吸收，这两种前药的给药剂量较氨苄西林低，安全有效。NSHNONH2OCH3CH3OHONSHNONH2OCH3CH3OOOOCH3CH3CH3NSHNONH2OCH3CH3OOH3COOOCH3v 2.提高药物的靶向性 v利用前药的方法将药物靶向于人体的特定部位，原则上有两种方法，一是设计一个前药，使原药选择性运输到作用部位（site-directed drug delivery，部位指向性药物输送）；二是设计一种前药，使其能到达人体的各个部位，但是，只有在靶器官才能进行生物活化，
16、显示生物活性（site-specific drug release，部位特异性药物释放）。v通过前药设计获得的部位指向性药物输送的大部分成功的例子是局部给药（眼睛、皮肤给药），通过设计亲脂性前药提高药物的通透性。v设计部位特异性药物释放的前药，总体的策略是发现一种在靶器官浓度高、而在其他器官几乎没有的酶，根据酶对底物特有的选择性裂解性质来设计合适的前药。v例如，服用-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）可选择性扩张肾血管。 -谷氨酰多巴是L-多巴的前药，在肾脏蓄积并被选择性代谢。-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）v3.延长药物作用时间v对于那些被身体快速清除的药物，其作用时间短，因
17、此需要在24小时内多次给药以维持血药浓度在治疗水平。v为延长药物的作用时间，可制备亲脂性前药，将其溶解或悬浮在油性介质中，深部肌内注射给药。v例如，抗精神病药氟奋乃静作用时间较短（68小时），利用其分子中的羟基，制成庚酸酯和癸酸酯，作用时间可达一个月左右，适用于需要长期用药及顺从性不好的精神分裂症患者。NSCF3NNOHNSCF3NNOC6H13ONSCF3NNOC9H19Ov4.改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要。v有的药物由于分子中缺少亲水基团而水溶性太小，解决的办法之一就是利用前药原理，在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。v如甾体类抗炎药
18、倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。v抗肿瘤药依托泊苷因为水溶性小，制剂中需加入表面活性剂吐温80、聚乙二醇和乙醇，这些物质都有一定毒性。将依托泊苷转变为依托泊苷磷酸酯后，就可在没有加入有害辅料的条件下，在较短时间内以更高的浓度在体内转运。OOHOCH3CH3OOOOOOHOOOH3CHOOOOCH3CH3OOOOOOHOOOH3CHOPHOOHO三、软药设计v在历史上曾有人试图设计一类化合物，其含有某种药理活性的结构特征，在形式上不会经历药物的代谢或化学转化，这类药物称之为“硬药”（hard drug）。v“硬药”设计
19、的目的是要避免产生有害的代谢物，但实际上“硬药”并未取得应有的效果。v另一方面，设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”（soft drug），软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用，得到广泛应用。v例如：阿曲库铵（atracurium）。NH3COH3COH3COOCH3OOOONOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C第四节 定量构效关系v定量构效关系（QSAR）是研究药物活性与化学结构之间的定量关系。v定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量
20、分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。vHansch分析法是1962美国Hansch和日本藤田稔夫共同开创，该方法假设同系列化合物的某种生物活性变化与它们的理化性质（疏水性、电性和立体性质）变化相联系，并假定这些因子是彼此孤立的，采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计学方法得到定量构效关系模型。vHansch方法认为药物经过结构改造成为其衍生物时，其生物活性的改变主要与结构改变后引起的疏水性、电子效应和空间效应的变化有关。v当每一因素对生物活性具有独立的、加和性的贡献时，可通过统计学方法导出这些理化参数与生物活性的关系式
21、，即Hansch方程。v（一）疏水性参数（一）疏水性参数v疏水性参数（hydrophobicity parameters）包括分子疏水性参数和取代基疏水常数。v分子疏水性参数，即分子的脂水分配系数P（lipid-water partition coefficient）。v取代基疏水常数（substituent hydrophobic constant）。v（二）电性参数（二）电性参数v电性参数是描述药物或取代基电荷分布特征、电量大小的描述符，可以通过这些描述分析结构中的电性作用与活性的关系，预测药物与受体的作用部位及作用模型。v（三）立体参数（三）立体参数v当药物分子与靶点结合时，立体效应也是
22、影响两者相互作用的重要因素。立体效应不仅涉及药物的立体结构与靶点三维结构的相互匹配，同时也涉及药物分子自身构象和特征变化。第五节 计算机辅助药物设计v计算机辅助药物设计（CADD）就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。v受体是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。v在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合（binding）。v受体与配体结合部位（binding site）是计算机辅助药物
23、设计的重点研究问题，一般只涉及受体中的几个氨基酸残基。v计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现能够与靶酶或受体结合的新的配体，因此，也称为计算机辅助配体设计（computer-aided ligand design）。v如果靶酶或受体的三维结构已知，可进行直接药物设计（direct drug design）；如果受体的三维结构未知，可采用间接药物设计（indirect drug design）。一、直接药物设计v直接药物设计（direct drug design），又称基于靶点结构的药物设计，v该法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要求
24、，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。v其理论基础是受体结合位点与配基之间的互补性。v靶受体的三维结构可用X-射线衍射法或蛋白质同源模建得到。最简单的方法是从互联网上的蛋白结构数据库（protein data bank，PDB）查到。二、间接药物设计v间接药物设计（Indirect Drug Design）v是指在受体三维空间结构未知的情况下，利用计算机技术对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象来推测受体的空间构型，并以此虚拟受体的三维空间结构，并进行药物设计，因此又称为基于配体结构的药物设计。v药效团模型法（p
25、harmacophore modeling）v在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生良好的几何与能量的匹配，会采用特定构象与靶点结合，即活性构象。对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响不同，有些基团的改变对分子活性影响甚小，而有一些则对药物分子与靶点的结合至关重要。这些药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式即为药效团（pharmacophore）。v从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与简化，即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活性配体分子
26、的结构未必相同。v因此药效团模型方法可以用来寻找结构全新的先导化合物。v目前用于识别药效团模型的软件很多，国内计算机辅助药物设计工作站最常用的商业软件有两类，v一类是Accelrys公司开发的CATALYST模块，在Insight II上使用；v另一类是DISCO和DISCOtech，是Sybyl操作系统的一个模块。v药效团识别的方法及基本步骤：v1.选择两组已知活性的化合物，分别作为训练集和测试集。v选择训练集原则一般是活性好的，结构多样性的，其中一些化合物最好是刚性或部分刚性结构，使分子的构象相对减少，便于下步操作。v测试集中应包括活性由强到弱多个层次及无活性的化合物。v2. 分子构象分析
27、及分子叠合。将训练集的每个分子进行构象分析，搜索最低能量构象及其他合理的构象，存入数据库。然后将所有分子的构象按一定规则进行叠合，由于叠合方式的不同，叠合结果是多样化的。v3. 计算三维药效团模型。在叠合的基础上，计算机可识别出属于同一活性级别化合物的共同结构模式，建立分子三维药效团模型。小结v1.新药研究的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（NCE）。v2.药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系
28、数、晶体结构和立体化学等的影响。v3. 药物口服给药后，药物经胃肠道吸收进入血液。药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。v4. 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作 用，如药物-受体的结合方式和结合强度、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。v5.先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。v6.对先导化合物的优化方法，大体可分为两大类：传统的药物化学方法和现代的方法。v7.现代的先导物优化方法指利用计算机辅助药物设计的手段和利用定量构效关系的方法。v8.对先导物优化传统的药物化学方法，包括生物电子等排替换、前药设计、软药设计。
