1、1GMP药品生产质量管理规范中国药科大学 药剂教研室吕慧侠 2一、GMP的发展史319221934年，氨基比林(解热镇痛 )白细胞减少症 ，在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。三十年代初期，二硝基酚(减肥)、三苯乙1醇(降低胆固醇 )白内障 磺胺酏剂肾脏损害，1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。 4氯磺羟喹(阿米巴痢疾 )亚急性脊髓视神经病 ，由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。 孕激素(习惯性流产 )女婴外生殖器男性化畸形 己烯雌酚少女阴道癌
2、5n1953年，瑞士Ciba药厂（诺华前身之一）首次合成“反应停”，初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。n联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。n研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期n1957年10月1日将反应停正式推向了市场。在欧洲、亚洲、非洲、
3、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。反应停事件6孕妇的理想选择？ n到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。n在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究7令人恐怖的副作用n1960年欧洲：畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸
4、形（后来的追踪调查显示，其实早在1956年12月25日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）n1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志柳叶刀上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！8令人恐怖的副作用n此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向ChemieGruenenthal公司提出警告，提醒他们反应停可能具
5、有致畸胎性。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论n最后，因为发现越来越多类似的临床报告，ChemieGruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。9 马丁施奈德斯荷兰 第一个反应停儿童美国的一个“反应停”受害 女孩人们此后陆续发现了人们此后陆续发现了1万到万到12万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近儿！这其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。而且，因为在此名患儿活了不到一岁就夭折了。而且，因为在此后一段时间里，后一段时间里，ChemieGruene
6、nthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎公司一直不肯承认反应停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。 10n1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家ChemieGruenenthal公司的案件。该公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生
7、后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士在作为控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其他学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭n1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度支付巨额赔偿金 11最 终 结 果n但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。n1970年12月18日，法庭作出终审判决，撤消了对ChemieGruenenthal公司的诉讼，但法庭
8、同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴n1971年12月17日，联邦德国卫生部利用ChemieGruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。12近代药害事件n2001年，梅花K黃柏胶囊致使大量患者因多脏器衰竭而成了植物人。其原因是該产品中掺入了含有4-差向脫水四环素的失效四环素； n西立伐他汀（拜斯亭）引起的橫纹肌溶解，致使三十例患者死亡；n含馬兜鈴酸的中草药（如关木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。13n据世界卫生组织统计，全球死亡的病人当中，约三分之一是死于不合理用药。（
9、上個世紀五十至六十年代住院病人中，药源性疾病发生率为百分之一；七十年代上升至百分之十至二十)n1989年我国源性肝脏病发生率为百分之十左右；肝炎病人中约有百分之二十是药物所致；消化道药源性疾病发生率高达百分之二十至四十；急性肾功能衰竭病人中约有百分之五至二十是药物引起；药源性肺病的发生率约为百分之四点七至七点三，据国家药品不良反反监测部门统计，我国每年因药物不良反应住院的病人达二百五十万，在住院病人中，每年约有二十万人死于药物不良反應，药源性疾病的死亡人数竟是主要傳染病死亡人数的十倍，且有逐年增長的趋势。14n2、U.S，第一部GMP标准，1963 by FDA 美国现行标准：cGMP ，cu
10、rrent Good Manufacturing Practicen3、WHO， 1967致命的药物(美)托马斯J穆尔 15n4、EEC，1989；U.K，1971 橙色指南The Orange Guiden5、China：16二、GMP简介17逐步发展 1982，药品生产管理规范（试行版）； 1995年开始GMP认证工作； 1998，修订版药品生产管理规范； 2003年1月执行新的药品生产管理规范认证管理办法1819药品生产质量管理规范(1998年修订)(1999年3月18日国家药品监督管理局局务会审议通过) 国家药品监督管理局令国家药品监督管理局令第9号 药品生产质量管理规范(l998年修
11、订)于l999年3月18日经国家药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自l999年7月1日起施行。 局长郑筱萸 1999年4月21日 20主体多元化n(总则1992 )第二条 本规范是的基本准则n(总则1998)第二条 本规范是的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。n强调GMP只是对药品生产，而不限定于对某实施主体的管理。因此，除药品生产企业，凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节，如设计、施工、制造、供应、检验、储存、监管等也应以GMP为基本准则，这些单位和部门同样是GMP的实施主体 21n四、为确保药品生产质量管理规范(1998年修订)的贯彻
12、执行，我局将分剂型、分品种有步骤地组织实施GMP认证工作。为此决定: 20002000年达年达GMPGMP标准标准( (大输液大输液/ /粉针粉针/ /生物类生物类) ) ；20022002年达年达GMPGMP标准标准( (水针水针1-2cc1-2cc、5-10cc5-10cc、20cc)20cc)； 20052005年达年达GMPGMP标准标准( (固体制剂：药片、颗粒冲散、胶囊固体制剂：药片、颗粒冲散、胶囊); ); n五、根据我局第2、第3、第5号令的有关规定，现决定：自1999年5月1日起，由我局受理研究申请的第三、四、五类新药第三、四、五类新药，在颁发新药证书后，其生产企业必须取得应
13、剂型或车间的必须取得应剂型或车间的“药品药品 GMPGMP证书证书”，方可按有关规定办理其生产批准文号。自1999年5月1日起，申请仿制药品申请仿制药品的生产企业，必须取得相应剂型或车间的相应剂型或车间的“药品药品 GMPGMP证书证书”，我局方予以受理仿制申请。 22nGMP：它是药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度n定义：是指负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料直至成品的储存与销售的一整套保证药品质量的管理体系，定义23n合适的厂房、设施、设备n合格的原辅料、包装材料n训练有素的生产、管理
14、人员n经过验证的生产方法n可靠的监控措施n严格的管理制度n完善的销后服务要求的内容：24GMP的三大要素:25实施实施GMP的意义：的意义：1.1.能够保证各生产环节的规范性；能够保证各生产环节的规范性；2.2.能够保证各生产环节的质量；能够保证各生产环节的质量；3.3.可以减少各操作的波动性和人为因素对产品质可以减少各操作的波动性和人为因素对产品质量的影响；量的影响；4.4.能对各生产环节、质量关键点进行验证。能对各生产环节、质量关键点进行验证。26三、GMP详解271、机构与人员n第三条 药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有
15、专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。 n第四条 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。 药品生产质量管理规范(1998年修订)增加增加28机构与人员n第五条 药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。 药品生产管理部门和质量管理部门负责人29机构与人员n第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。 对从事高生物活性、高毒性、强
16、污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 n第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。 30药品生产质量管理规范(1998年修订)n第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 n第九条 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。 311）厂址的选择（1）应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；（2）应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害
17、气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。（3）交通、水电汽、通讯、防洪以及长远规划322)总体规划厂区划分和组成按行政、生产、辅助和生活等划区布局1）主要生产车间（原料、制剂等）2）辅助生产车间（机修、仪表等）3）仓库（原料、成品库）334）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）6）环保设施（污水处理、绿化）7）生活、管理措施（办公楼、食堂等）8）运输道路（车库、道路等）34(1) 总平面布置除遵循国家有关工业企业总体设计原则外
18、，还应符合有利于环境净化，避免交叉污染等要求。(2) 生产厂房应布置在厂区内环境清洁，人流货流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，合理布局，间距恰当。三废处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。兼有原料药和制剂的药厂，原料药生产区应转正于制剂生产区的下风侧。青霉素类生产厂方的设置应考虑防止与其他产品的交叉污染。 3)总体布置35(3) 危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。(4) 动物房的设置应符合国家医药管理局实验动物管理办法有关规定，并有专用的排污和空调设施。(5) 厂区主要道路应贯
19、彻人流与货流分流的原则。洁净厂房周围道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。36(6) 医药工业洁净厂房周围宜设置环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防车道。 (7) 医药工业洁净厂房周围应绿化。可辅植草坪或种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的树木，但不宜种花。尽量养活厂区内露土面积。(8) 医药工业洁净厂房周围不宜设置排水明沟。(9) 洁净厂房与交通干道之间的距离 37仓仓 库库液体制剂车间液体制剂车间煤煤 锅锅场场 炉炉房房危 险危 险品品 库库会议厅会议厅门卫门卫 质检楼质检楼研究所研究所动力机修变电动力机修变电污水处理污水处理前处理和提取车间前处理和提
20、取车间仓仓 库库固体制剂车间固体制剂车间门卫门卫 自行车棚自行车棚办公楼办公楼市市政政道道路路市市政政道道路路38厂厂房房布布局局录录像像394)医药洁净厂房n医药洁净厂房是洁净厂房中的重要分支，它起步晚，缺乏经验，但发展速度快而为业界人士瞩目。洁净技术在医药行业的广泛应用，已引起广大设计、施工、生产、管理等部门和人员共同关注。n探讨医药洁净厂房的设计理念、思路，分析、解决它所在的问题，不仅是医药行业，也是从事洁净技术研究人士的共同课题。40设计原则1n设计重点应与GMP宗旨相一致 药品生产离不开厂房设施，厂房设施的设计必须遵循药品生产质量管理的基本准则GMP。实施CMP的宗旨，是要最大限度地
21、减少药品生产过程中的人为人为差错、污染的交叉污染，确保药品质量的万无一失。因此，医药洁净厂房的设计重点应与CMP宗旨相一致。即放在上。偏离重点，追求形式是医偏离重点，追求形式是医药洁净厂房设计中的常见病。药洁净厂房设计中的常见病。41设计原则2n设计范围应体现对污染源的控制 由于微粒和微生物主要来自生产环境(空气、水质)、生产设施(厂房、设备、设施)、生产物料(原辅料、包装材料)、生产人员(操作、检验、管理、维护人员)等方面，为对污染源实施全过程全方位控制，医药洁净厂房设计必须体现全面净化概念：厚此薄彼或顾此失彼是医药洁厚此薄彼或顾此失彼是医药洁净净42设计原则3n设计评审应遵循国家现行有关标
22、准 医药洁净厂房设汁成品除接受建设项目主管部门例行审查外，还要接受地方和国家药品监督部门、认证机构的GMP审查。当企业申请CMP认证时，检查人员还会对建成的厂房再次进行认证检查。检查之多是其它洁净厂房设计所不能相比的。 洁净厂房设计规范43洁净厂房设计规范n 第一节 洁净厂房位置选择和总平面布置 n案例1：第3.1.4条 洁净厂房与交通干道之间的距离n第二节 工艺布置和设计综合协调 n案例2：第3案例分析223条 洁净厂房的平面和空间设计，宜将洁净区、人员净化、物料净化和其他辅助用房进行分区布置.中华人民共和国国家标准洁净厂房设计规范GBJ73-84 44洁净厂房设计规范n第三节 噪声控制 n
23、第331条 洁净室内的噪声级，应符合下列要求：n一、动态测试时，洁净室内的噪声级不应超过70分贝。n二、空态测试时，乱流洁净室的噪声级不宜大于60分贝；层流洁净室的噪声级不应大于65分贝。n第四节 振动控制n第3.4.1条 洁净厂房和周围辅助性站房内有强烈振动的设备(包括水泵等)及其通往洁净室的管道，应采取积极隔振措施. n第343条 精密设备、精密仪器仪表的隔振措施，应考虑减少发生量、保持洁净室内合理的气流组织等要求 制药设备与空气净化系统45案例分析1n个别项目检查中，因洁净厂房位于主干道的50m之内，依据洁净厂房与交通干道之间的距离而被判为不合格。n50m并不能理解为不可动摇的经典数字n
24、规范之条文说明解释：本条文是根据环境尘源影响范围研究报告，道路下风侧50m内为严重污染区，100m外围轻污染区。考虑厂区总平面布置的可能性以及厂区围墙或厂区道路绿化的阻尘作用等因素而规定“宜大于50m”，同时还解释，采用“宜”的措辞，是由于测试报告存在局限性，“很难说它已全面反映道路扬尘扩散的情况“。46案例分析147案例分析148案例分析2n如何分清平面布局中的人流、物流。n绝对分开并不现实，实际生产中，很多物料依靠人力来传送，很难界定彼此的性质。n起源88颁GMP，定义为“人流物流分开”，92版改为“厂房应按洁净级别合理布局”，98版附录提出“人物流走向合理”。n布局中人流、物流交叉是难免
25、得，应重视合理布局避免交叉污染。49案例分析3n人员净化进入1万级区域的更衣次数n推行GMP以来，一向不以为然的更衣得到广泛的关注，这是一种进步，但如今更衣程序越来越复杂，次数越来越多，进入一万级甚至出现三四次更衣。n更衣目的：洁净工作服相当于人体尘粒过滤器，其作用为有效防止人体散发尘粒。n防尘功能：与工作服材质、式样及穿戴方式有关而与更衣次数无关。50GMP52条：51洁净服52更衣程序与次数534、管线铺设n直埋地下铺设n地沟铺设n架空铺设优点：施工简单缺点：检修不便适用：电力、煤气、水管等注意点：间距、深度等优点：隐蔽美观、安装检修方便缺点：费用大分类：通行地沟、半通行地沟、不通行地沟优
26、点：施工简单、检修方便、投资低缺点：影响美观、占地大适用：范围广54总 结n实施GMP并不能简单认为：建造一座全封闭洁净的现代化厂房即可n验收不合格整改55案例分析n例：某一药厂工程完工后，验收专家在检查中发现净水管材质及走向安装不符合规范要求，有关结论是要整改，而且是属于重点整改内容。n净水管已安装在技术吊顶中，穿行于整个空间。So how to：56案例分析n1、把与净水管交叉的管道、风管全部或局部拆除，吊顶也拆除。待新的净水管按要求安装后，各种拆除的管道、水管再重新按原样配好，最后重新吊顶再粉刷。n结论：这样做时间长、拆除面广、费用高；n2、把不符合规范的净水管子放在一边不动，另外重新安
27、装316净水管。n结论：看来第二种方案是浪费，其实第二种方案是快捷、省钱的措施。缺点是此种方案在安装实施中，技术难度较大，因为在吊顶中施工，要避开各种管路。 57四、GMP与车间卫生要求n卫生(Hygiene)：WHO定义为身体、精神和社会处于完全良好的状态。GMP中应理解为环境、工艺、厂房以及人员的卫生、n污染：产品中存在不需要的物质。最常见的形式为尘粒污染和微生物污染。58GMP与车间卫生的处理措施：1、空气净化：空气洁净度、静压2、人员净化：人员卫生与净化程序3、物料净化：原辅料、用水、工艺与设备59空气洁净等级含尘浓度含菌浓度尘粒粒径（m）尘粒数（个m3 ）沉降菌(cm碟0.5h）浮游
28、菌(个m3)100级0.53,50055010000级0.5350,00010052,000100000级0.53,500,00010500520,000大于100000 (相当于300000级)0.510000000561800601、空气净化n制剂车间不同剂型,不同类别、不同品种、不同工序对环境有不同的结净级别要求n 按 GMP98 规定,药品生产结净区的空气结净划分为四个级别,根据尘粒最大允许数/ m3 ( 0. 5m , 5m) 及微生物最大允许数(浮游菌/M3 ,沉降菌/ 皿) 等指标划分为百级、万级、十万级和30 万级等四个级别n涉及：设计、施工、安装、使用、维护61剂型、工艺等特
29、殊场所要求独立空气净化系统62压差n洁净压与周围的空间必须维持一定的压差,并按生产工艺要求决定维持正压差或负压差,不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的压差,应不小于5Pa ,洁净区与室外的压差应 10Pa 。n送风,回风和排风系统的启闭应联锁并按顺序操作632、人员净化n人是生产环境的主污染源之一,因此,控制进入洁净区的人数,减少生产区人员的运动频率是防止污染的重要措施。n人员的净化用室,应包括雨具存放、换鞋、管理、存外衣、更洁净工作服等用房,此外, 根据需要设置盥洗室、淋浴室、厕所、休息室等生活用室以及气闸室、空气吹淋室、工作服洗涤、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面积一般按洁净压人
30、数、平均2 - 4m2计算。64进击非无菌洁净室(区) 的生产人员净化程65进入非无菌、可灭菌产品生产区人员净化程序66不可灭菌产品生产区人员净化程序673、无菌制剂n灭菌（灭菌（sterilization） ：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的过程。n无菌（无菌（sterility） ：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。n防腐（antisepsis）；消毒（disinfection）68无菌制剂n注射用注射用制剂注射剂、输液、注射粉针等；n眼用眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；n植入型植入型制剂植入片等；n创面用创面用制剂溃
31、疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；n手术用手术用制剂止血海绵剂和骨蜡等69无菌技术 n1物理灭菌法（物理灭菌法（包括：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌和过滤灭菌法）；n2化学灭菌法（化学灭菌法（包括：气体灭菌法和化学药剂杀菌法）；n3无菌操作法无菌操作法。70空气净化化学灭菌技术（1）气体灭菌法：）气体灭菌法：适用：适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。常用气体：常用气体：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（2）药液灭菌法：）药液灭菌法：适用：适用：常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒常用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.10.2%新洁尔灭71无菌操作
32、n整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。n适用：适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。n步骤：步骤：n1无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸 ；紫外线灭菌 ；液体灭菌 n2无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜 724、空气净化与洁净室n定义：空气净化除去大气中的粉尘、细菌等各种微粒n洁净室（无尘室或清净室、净化车间）是指将一定空间范围内之空气中的微粒、细菌等污染物排除，并将室内之温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计之房间。l控制产品所接触之大气的洁净度及温湿度，控制产品所接触之大气的洁净度及
33、温湿度，l使生产能在一个良好之环境空间中制备产品。使生产能在一个良好之环境空间中制备产品。 73空气过滤常识空气过滤常识 n碰撞拦截原理碰撞拦截原理n空气中的尘埃粒子，或随气流作惯性运动，或作无规则运动，或受某种场力的作用而移动。当运动中的粒子撞到障碍时，粒子与障碍物表面间引力使它粘在障碍物上。74惯性原理 n大粒子在气流中作惯性运动。气流遇障绕行，粒子因惯性偏离气流方向并撞到障碍物上。粒子越大，惯性越强，撞击障碍物的可能性越大，因此过滤效果越好。 75扩散原理扩散原理n小粒子作无规则运动。对无规则运动作数学处理时使用传质学中“扩散”理论，所以有扩散原理一说。粒子越小，无规则运动越剧烈，撞击障
34、碍物的机会越多，因此过滤效果越好。76效率随尘粒大小而异效率随尘粒大小而异n过滤器捕集粉尘的量与未过滤空气中的粉尘量之比为“过滤效率”。小于0.1m（微米）的粒子主要作扩散运动，粒子越小，效率越高；大于0.5m（微米）的粒子主要作惯性运动，粒子越大，效率越高。在0.1m与0.5m之间，效率有一处最低点。77粒径-效率图78纤维过滤材料 n过滤材料功能：既有效地拦截尘埃粒子，又不对气流形成过大的阻力。非织造纤维材料和特制的纸张符合这一要求。杂乱交织的纤维形成对粒子的无数道屏障，纤维间宽阔的空间允许气流顺利通过。 79阻力阻力n纤维使气流绕行，产生阻力。无数纤维的阻力之和就是过滤器的阻力。过滤器阻
35、力随气流量的增加而提高，通过增大过滤材料面积，可以降低穿过滤料的相对风速，以减小过滤器阻力。80动态性能动态性能n被捕捉的粉尘对气流产生附加阻力，于是使用中过滤器的阻力逐渐增加，被捕捉到的粉尘形成新的障碍物，于是过滤效率略有改善。被捕捉的粉尘大都聚集在过滤材料的迎风面上。滤料面积越大，能容纳粉尘越多，过滤器寿命越长。81过滤器报废过滤器报废n滤料上积尘越多，阻力越大。当阻力大到设计所不允许的程序时，过滤器的寿命就到头了。有时，过大的阻力会使过滤器上已捕捉到灰尘飞散，出现这种危险时，过滤器也该报废。82洁净度级洁净度级别别110100100010000100000粒粒 径径 (um)0.135.
36、0350NANANANA0.27.5075.0750NANANA0.33.0030.0300NANANA0.51.0010.01001000100001000005.0NANANA7.070.3700 美国联邦标准（美国联邦标准（USA Federal Standard）209E（1992年）年）83中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准 洁净度级别洁净度级别10010000100000300000尘埃最允许数尘埃最允许数/平方米平方米0.5um3500350,0003,500,00010,500,0005um02,00020,00061,800微生物
37、最大允许数微生物最大允许数浮游菌个浮游菌个/立方立方米米5100500NA沉降菌个沉降菌个/皿皿.30min13101584空气净化设备n初效过滤器n中效过滤器n高效过滤器85n适用：空调与通风系统预过滤预过滤、洁净室回风过回风过滤滤、局部高效过滤装置的预过滤，主要用于过滤 5m 及以上粒径的尘埃粒子。外框材料有纸质、铝板、冷板喷塑、镀锌板和不锈钢板等样式，过滤材料有无纺布、化纤、玻璃纤维等，过滤效率 35% 95（计重法）。 初效过滤器86中效过滤器n用于：中央空调和集中送风系统。它可用于空调系统的初级过滤，以保护系统中下一级过滤器和系统本身，在对空气净化洁净度要求不严格的场所，经中效过滤器
38、处理后的空气可直接送至用户。边框有冷板喷塑、镀锌板等形式，过滤材料有无纺布、玻璃纤维等，过滤粒径15um，过滤效率6095%（比色法）。 87n可广泛用于光学电子、LCD液晶制造，生物医药、精密仪器、饮料食品，PCB印刷等行业无尘净化车间的空调末端送风处. 高效过滤器效率： 99.990.3um，高效和超高效过滤器均用于洁净室末端，以其结构形式可分为有：有隔板高效、无隔板高效、大风量高效,超高效过滤器等。 高效空气过滤器88 初效过滤器初效过滤器 中效过滤器中效过滤器 高效过滤器高效过滤器89902、按单元过滤器形式分n1、板式空气过滤器n2、锲式空气过滤器n3、袋式空气过滤器n4、折叠式空气
39、过滤器91板式空气过滤器n泛用于钢铁、电子、化工、汽车、环保和电力等行业。是离心压缩机过滤房最好的进气过滤设备。以及各种空调系统的除尘除油粗过滤。该产品过滤材料是由合成玻璃纤维组成。其容尘量大，使用周期长，是初效空气过滤用的优良材料。n外框材质：外框材质：碳钢 铝合金 不锈钢 92袋式空气过滤器93空气净化系统和局部净化设备n1、风淋室：人进入洁净室所必需的通道，它可以减少人进出洁净室所带来的污染问题。风淋室的两道门电子互锁，可以兼起气闸室的作用，防止未被净化的空气进入洁净室，经高效过滤器过滤后的洁净气流由可旋转喷嘴从各个方向喷射至人身上，有效而迅速清除尘埃粒子，清除后的尘埃粒子再由初、高效过
40、滤器过滤后重新循环到风淋区域内。94952、层流洁净工作台、层流洁净工作台n是适应现代工业技术对工作区洁净度的严格要求而设计的净化设备，为用户需求提供可达100级的局部洁净工作区域。由于其高洁净度、移动灵活性，而被广泛用于实验室、生物医药、微电子、精密仪器等领域。层流洁净工作台按其结构形式有垂直和水平工作台两种，按其用途又可分为普通洁净工作台和生物(医药)洁净工作台。 969798993、净化棚n一种投资少而净化级别高，移动比较方便的简易净化装置。将洁净层流罩FFU放置在由专业净化铝型材组装而成的框架上。顶部由盲板铺盖，密缝严密，四周用防静电帘/防静电有机玻璃围缝使棚区内洁净度达到100-10
41、000级。主要特点： 1、模块化、组装式结构设计，施工简便可大大缩短现场施工时间； 2、成本低，移动方便。 3，适用于建局部洁净区域洁净度的提高。 100101案例：通风回风管道n通风回风管道的制作、安装是安装工程队的重头戏 n普遍问题：无任何保洁条件下的室内、或露天、或临时棚内就地制作，刮风下雨都会影响制作工场的环境条件 n后果：风管受到污染，如果不经检查，将其安装到位，往后车间的洁净度是不可能保证的。而且出风口高效过滤器很容易堵塞，更换周期加快，费用上升。再调换过滤器，也不解决根本问题，因为内壁是脏的 n必须从运输堆放清洗消毒制作封口，每一个环节都要严格控制。102办 法搭建制作风管专用房
42、： 面积根据需要可大可小。分二间，一间15m2缓冲间，一间40m260m2制作间。工作顺序是将购置的镀锌铁皮堆放在室内用塑料布盖好，启用时，每张铁皮用洗涤精、水洗干净、擦干后，送进缓冲室，在缓冲室内用废酒精去污消毒再传进制作室制作风管，风管按尺寸制作完毕后应有厂方现场管理人员验收合格签字后尺寸、洁净方可用塑料纸封口，然后抬到指定的地方存放。在此要说明，风管制作室不可开启窗门，制作人员必须穿白工作衣，戴白帽子，穿白跑鞋。在风管拼装室内，地面要辅地毯，这样可保证制作、拼装风管的质量。 103五、制药机械GMP规范对制剂设备要求： n（1）设备表面光洁，易清洗，装有物料的设 备尽量密闭，与药料直接接
43、触的内壁应光滑、平整、避免死角。生产无菌药品设备及容器，应选用低碳不锈钢；n（2）设备传动部件要密封良好，防止润滑油泄漏对药品、容器、材料产生污染； 104n（3）对制剂生产过程中会产生粉尘量大的设 备，要加强防尘和捕尘、吸尘装置。排放气体应过滤，防止空气倒灌；n（4）对车间生产用干燥空气、压缩空气、惰性气体应有净化装置；n（5）包装机械要操作简单，不出差错，要有功能显示器；n（6）配备的配套部件：如照明灯、阀门、电气开关、变频器、工作台等都要选 105美国cGMPn对设备要求概括为五个方面：1）设备设计、尺寸和定位；2）设备结构；3）设备清洁及维护保养；4）自动化的、机械化的及电子的设备；5
44、）过滤器；n设计、选型、组装调试106六、GMP验证与认证（GVP） n1、 GMP验证发展简史：n起源于20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导至败血症的出现。（最多感染病例达到400余人）n欧洲：1972年在英国有所叫德旺波特的医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后发生死亡。德旺波特事故发生后，组织专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。此事故的发生关健是没有进行必要的过程
45、验证，成品质量得不到有效的保证。 107美国GVP发展史n1962年 之前：药品的抽样检验 “治表” ：样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按药典要求检验合格， 即判合格；反之，则判为不合格。 n1962年 ：GMP立法， “质量保证”概念的新的起点如果制药工厂所采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA有权将这样的工艺生产出来的药品视作伪劣药品而不予认可。108美国GVP发展史n 低剂量高效的片剂如高辛、洋地黄毒贰、泼尼松龙、强的松的临床投诉进行跟踪调查时发现，有些工厂生产的大多数批号的药品的混合不均匀即问题出在工艺上。n大输液产品造成的伤害及死亡案例进行的调查
46、分析中，认为造成产品微生物污染的原因是：药液灭菌的标准灭菌值Fo太低，即灭菌不完全，用来冷却已灭菌产品的冷却水是非无菌的，冷却水中的微少物在产品灭菌最后阶段的冷却过程中，随着冷却水通过螺旋盖渗入产品或污染了铝盖和胶塞间的部位，并在使用前的穿刺过程中进一步污染了瓶内的药液。 109美国GVP发展史n美国FDA于1976年开始强调对灭菌工序的验证。但工艺验证的定义迟至1978年6月才出现于FDA公布的药品工艺检查验收标准nFDA于1987年5月发布了生产工艺验证总则指南。从工艺验证的第一个定义及第一个指导性文件的出现至今近10年的时间 110美国GVP发展史nWHO的GMPl992年版以第五章整篇
47、的篇幅阐明了对验证的要求。该规范对验证的原则要求是： -对关键的生产工艺应该进行前验证或回顾性验证； -采用任何新的工艺规程或制备方法时，应证明它们对常规生产的适用性，即利用确定的物料、设备及所制定的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品； -对生产工艺的重大改变，包括影响产品质最和或生产重现性的任何设备或物料方面的改变，都应验证。 111现 今n验证概念的应用呈现双向扩展趋势 n扩展的-个方向是供货单位，把验证的概念应用到原料和内包装材料供货单位。n扩展的另一个方向是产品开发。对一个新药而言，FDA在新药申请的有关规定中，赋予开发部设计、优选和审定工艺条件即确认工艺能力的责任。未经验证的工
48、艺资料不得上报。由于FDA的要求，开发部门在工艺验证中的地位和作用正在上升。他们必须在工艺验证开始以前，提供试验室小试、中试及放大生产的有关产品及其生产工艺的详细资料。他们还应当负责指导生产部门完成首批商品性生产规模的工艺验证。 112验证的意义 n产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。n 企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。如灭菌工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的无菌检查，所有这些将转为工厂的经济效益。n符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为验证是质量保
49、证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺 113nWHO1992年版的GMP对验证作了如下的定义：系指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。n美国cGMP：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的，FDA把工艺验证定义为“一个有文件和记录的方案，它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。n我国GMP1998第八十五条验证定义：（首次将“验证”专列一章） 是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。2、定义：GVP(Good Validation Practic
50、e)验证管理规范1143、验证的内容n包括厂房、设施、设备的验证n机构和人员素质的确认n产品的验证n生产过程的验证n检验与计量的验证1154、验证程序n验证的基本程序：n提出验证要求提出验证要求n建立验证组织建立验证组织n提出验证项目提出验证项目n制订验证方案制订验证方案n验证方案的审批验证方案的审批n组织实施组织实施n验证总结报告及批准验证总结报告及批准116工厂项目验证117一、设计立标n设计即设定工厂和产品的标准。n一是工厂设计标准；n二是产品方案及相应的工艺要求。有了产品方案即计划生产的品种以后，才能提出相应的工艺要求，以至整个工厂的设计要求。 118二、验证n当一个药厂完成土建，机器
