1、第六章第六章 半固体制剂半固体制剂 主讲教师：杜主讲教师：杜 艳艳山西医科大学药剂教研室山西医科大学药剂教研室 药药 剂剂 学学 pharmaceutics2第六章第六章 半固体制剂半固体制剂 n第一节 软膏剂n第二节 眼膏剂n第三节 凝胶剂n第四节 栓剂3第一节第一节 软膏剂软膏剂一、概述一、概述 n软膏剂软膏剂(ointments)(ointments)系指药物与油脂性或水溶性基质均系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。n分类分类: :溶液型、混悬型、乳剂型溶液型、混悬型、乳剂型n 油膏剂、乳膏剂、糊剂。油膏剂、乳膏剂
2、、糊剂。n其中用乳剂基质的亦称乳膏剂其中用乳剂基质的亦称乳膏剂(creams)(creams)。n含有大量药物粉未含有大量药物粉未(25(257070) )的软膏称糊剂。的软膏称糊剂。特点特点 n软膏剂具有热敏性和触变性。软膏剂具有热敏性和触变性。 n热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。4软膏剂的基质软膏剂的基质n基质基质(bases)(bases)是软膏剂成型和发挥药效的重要组成部分。是软膏剂成型和发挥药效的重要组成部分。 n软膏剂的基质要求：软膏剂的基质要
3、求： 润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化；性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物；具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； 易洗除，不污染衣服。易洗除，不污染衣服。5常用的基质主要有常用的基质主要有油脂性基质；油脂性基质； 乳剂型基质；乳剂型基质； 亲水或水溶性基质亲水或水溶性基质。 6(一一)油脂性基质油脂性基质n油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。疏水性物质
4、为基质。 n特点特点n缺点缺点n用途：主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。用途：主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。 一般一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。面活性剂或制成乳剂型基质来应用。71、烃类n烃类系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部烃类系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。分属于饱和烃。 (1)(1)凡士林凡士林(vaselin) (vaselin) n又称软石蜡又称软石蜡(soft paraffin)(soft paraffin)，是由多种分子量烃类组，是由多种分子量
5、烃类组成的半固体状物，熔程为成的半固体状物，熔程为38-6038-60，有黄白两种，化学，有黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。 n凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。提高其吸水性能。 n水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。亲水性。8(2)(2)石蜡石蜡(paraffin)(paraffin)与液
6、状石蜡与液状石蜡(liquid paraffin) (liquid paraffin) n石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50-6550-65，液，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。基质的油相。 92、类脂类、类脂类n类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用
7、而有一定的吸水性肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。能，多与油脂类基质合用。 n常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。 10(1)(1)羊毛脂羊毛脂(wool fat): :n一般是指无水羊毛脂一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous)(wool fat anhydrous)，为淡，为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-4236-42。 n吸收吸收30%30%的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善
8、的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。 n由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。11(2)(2)蜂蜡蜂蜡(beeswax)(beeswax)与鲸蜡与鲸蜡(spermaceti)(spermaceti)n蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-6762-67； n鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-5042-5
9、0。 n蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的表面活性作用，属较弱的W/OW/O型乳化剂，在型乳化剂，在O/WO/W型乳剂型乳剂型中起稳定作用。型中起稳定作用。 n蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。12(3)(3)二甲基硅油二甲基硅油(dimethicone)(dimethicone) 是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。 n本品为一种无色或淡黄色
10、的透明油状液体，无臭，无本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。 n最大的特点是在应用温度范围内最大的特点是在应用温度范围内(-40150)(-40150)粘度变化粘度变化极小。极小。 n对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。 n具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。作用且易于涂布，对皮肤无刺激。 n常用于乳膏
11、中作润滑剂。常用于乳膏中作润滑剂。13乳剂型基质乳剂型基质n乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。体基质。 n遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。 n常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇( (如十如十八醇八醇) )等。等。 n稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。 n乳剂型基质的类型：水包油乳剂型基质的类型
12、：水包油(O/W)(O/W)型和油包水型和油包水(W/O)(W/O)型。型。 nO/WO/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为为5 52020。n乳化剂：肥皂类、非离子表面活性剂等乳化剂：肥皂类、非离子表面活性剂等14乳剂型基质常用的乳化剂乳剂型基质常用的乳化剂1 1、皂类、皂类 (1)(1)一价皂一价皂 n常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸 ( (如硬脂酸或油酸如硬脂酸或油酸) ) 作用生成新生皂作用生成新生皂,
13、HLB1518，降低水相的表面张力强于降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成降低油相的表面张力，易形成O/WO/W基质，但油相过多时可基质，但油相过多时可转为转为W/OW/O基质。基质。 n新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。15含有机铵皂的乳剂型基质含有机铵皂的乳剂型基质n处方 硬脂酸硬脂酸100g 100g 蓖麻油蓖麻油 ( (调节稠度调节稠度) ) 100g 100g 液体石蜡液体石蜡( (调节稠度调节稠度) ) 100g 100g
14、 三乙醇胺三乙醇胺 8g 8g 甘油甘油( (保湿剂保湿剂) ) 40g 40g 羟苯乙酯羟苯乙酯( (防腐剂防腐剂) )0.8g 0.8g 蒸馏水蒸馏水452g 452g 16(2)多价皂多价皂n系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，作用生成多价皂，HLBHLB6 6， 形成形成W/OW/O基质。基质。 n多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。其亲油性强于亲水性。 n多价皂形成的多价皂形成的W/OW/O基质比一价皂形成的基质比一价皂形成的O/WO
15、/W基质稳定。基质稳定。17含有含有多价皂多价皂的乳剂型基质：的乳剂型基质：n处方硬脂酸硬脂酸12.5g 12.5g 单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯17g 17g 蜂蜡蜂蜡5g 5g 地蜡地蜡75g 75g 液体石蜡液体石蜡( (调节稠度调节稠度) ) 410g 410g 白凡士林白凡士林67g 67g 双硬脂酸铝双硬脂酸铝( (乳化剂乳化剂) )10g 10g 氢氧化钙氢氧化钙1g 1g 羟苯丙酯羟苯丙酯( (防腐剂防腐剂) )1.0g 1.0g 蒸馏水蒸馏水401.5g 401.5g 182、脂肪醇硫酸、脂肪醇硫酸(酯酯)钠类钠类n常用的有十二烷基硫酸常用的有十二烷基硫酸( (酯酯) )钠钠
16、 (sodium lauryl (sodium lauryl sulfate) sulfate) 是阴离子表面活性剂，常用量是阴离子表面活性剂，常用量0.52%0.52%。 n常与其他常与其他W/OW/O型乳化剂型乳化剂( (如十六醇或十八醇、硬脂酸甘如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等油酯、脂肪酸山梨坦类等) )合用。合用。 n本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.52%1.52%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH67pH67，不应小，不应小于于4 4或大于或大于8 8。19含有含有十二烷基硫酸钠
17、十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：的乳剂型基质：n处方硬脂醇硬脂醇( (油相，辅助乳化油相，辅助乳化) )220g 220g 十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠 ( (乳化剂乳化剂) )15g 15g 白凡士林白凡士林 ( (油相油相) )250g 250g 羟苯甲酯羟苯甲酯( (防腐剂防腐剂) )0.25g 0.25g 羟苯丙酯羟苯丙酯( (防腐剂防腐剂) )1.0g 1.0g 丙二醇丙二醇( (保湿剂）保湿剂）120g 120g 蒸馏水加至蒸馏水加至1000g1000g203、高级脂肪酸及多元醇酯类、高级脂肪酸及多元醇酯类(1)十六醇及十八醇十六醇及十八醇 n十六醇，即鲸蜡醇十六醇，即鲸蜡醇(cety
18、lalcohol)(cetylalcohol)，熔点，熔点45-5045-50；十；十八醇即硬脂醇八醇即硬脂醇(stearylalcohol)(stearylalcohol)，熔点，熔点56-6056-60，均不，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/OW/O型乳型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。 n新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。21(2)2)硬脂酸甘油酯硬脂酸
19、甘油酯( (glycerylglyceryl monostearatemonostearate) )n即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。乳剂型基质的油相中。 n本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的的W/OW/O型乳化剂，与较强的型乳化剂，与较强的O/WO/W型乳化剂合用时，则制型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润
20、滑，用量为15%15%左左右。右。 22含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质n处方硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯 ( (油相油相) )35g 35g 硬脂酸硬脂酸120g 120g 白凡士林白凡士林 ( (油相油相) )10g 10g 羊毛脂羊毛脂 ( (油相油相) )50g 50g 三乙醇胺三乙醇胺4ml 4ml 羟苯乙酯羟苯乙酯1g 1g 蒸馏水加至蒸馏水加至1000g 1000g n 制法制法 将油相成分将油相成分 ( (即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，凡士林、羊毛脂凡士林、羊毛脂) )与水相成分与水相成分 ( (三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏三
21、乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中水中) )分别加热至分别加热至80 80 将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成O/WO/W型乳剂基质。型乳剂基质。23(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类n非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLBHLB值值在在4.3-8.64.3-8.6之间，为之间，为W/OW/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类类HLBHLB值在值在10.5-16.710.5-16.7之间，为之间，为O/WO/W型乳化剂。型乳化剂。 n各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，
22、但为各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节调节HLBHLB值而常与其他乳化剂合用。值而常与其他乳化剂合用。24n非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。酚类及鞣质均有配伍变化。 25n聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活
23、，但可适当增加防腐剂用量合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。予以克服。 n非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约量约0.2%0.2%。26含聚山梨酯类的乳剂型基含聚山梨酯类的乳剂型基n处方处方硬脂酸硬脂酸60g 聚山梨酯聚山梨酯8044g 油酸山梨坦油酸山梨坦16g 硬脂醇硬脂醇(增稠剂增稠剂)60g 液状石蜡液状石蜡90g 白凡士林白凡士林60g 甘油甘油100g 山梨酸山梨酸2g 蒸馏水加至蒸馏水加至1000g 27n制法 将油相成分将油相成分( (硬
24、脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状石蜡及白凡士林液状石蜡及白凡士林) )与水相成分与水相成分 ( (聚山梨酯聚山梨酯8080、甘、甘油、山梨酸及水油、山梨酸及水) )分别加热至分别加热至80 80 ，将油相加入水，将油相加入水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。 n 注解注解 处方中聚山梨酯处方中聚山梨酯8080为主要乳化剂为主要乳化剂 (O/W(O/W型型) )， 油酸山梨坦油酸山梨坦 (Span80)(Span80)为反型乳化剂为反型乳化剂 (W/O(W/O型型) )， 以以调节适宜的调节适宜的 HLBHLB值而形成稳定的乳剂基质
25、。硬脂醇值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。 28含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质n处方处方单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯120g 蜂蜡蜂蜡50g 石蜡石蜡50g 白凡士林白凡士林50g 液状石蜡液状石蜡250g 油酸山梨坦油酸山梨坦20g 聚山梨酯聚山梨酯8010g 羟苯乙酯羟苯乙酯1g 蒸馏水加至蒸馏水加至1000g 29n制法 将油相成分将油相成分( (单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石
26、蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦) )与水相成分与水相成分 ( (聚山梨聚山梨酯酯8080、羟苯乙酯、蒸馏水、羟苯乙酯、蒸馏水) )分别加热至分别加热至8080将水相加入将水相加入到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。 n注解 处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂，形成剂，形成W/OW/O型乳剂型基质，聚山梨酯型乳剂型基质，聚山梨酯 8080用以调节适宜用以调节适宜的的HLBHLB值，起稳定作用。值，起稳定作用。 单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，均
27、为固体，有增稠作用， 单硬脂酸甘油酯用量大，单硬脂酸甘油酯用量大， 制得的乳膏光亮细腻且本身为制得的乳膏光亮细腻且本身为W/OW/O型乳化剂。蜂蜡中含型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。304、聚氧乙烯醚的衍生物类、聚氧乙烯醚的衍生物类(1)(1)平平加平平加O(perrgol O)O(perrgol O) n即十八即十八( (烯烯) )醇聚乙二醇醇聚乙二醇-800-800醚为主要成分的混合物，醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其为非离子型表面型活性剂，其HLBHLB值为值为15.915.9，属，属O/WO/W型型乳化剂，但单用本品不能制成乳
28、剂型基质，为提高其乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。按不同配比制成乳剂型基质。31含平平加含平平加O的乳化型基质的乳化型基质n处方处方平平加平平加O25-40g 十六醇十六醇50-120g 凡士林凡士林125g 液状石蜡液状石蜡125g 甘油甘油50g 羟苯乙酯羟苯乙酯1g 蒸馏水加至蒸馏水加至1000g n 32n制法 将油相成分将油相成分( (十六醇，液状石蜡及凡士林十六醇，液状石蜡及凡士林) )与水与水相成分相成分( (平平加平平加O O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏
29、水，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水) )分别加热分别加热至至8080，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即得。得。 n注解 其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的乳剂型基质，如平平加的乳剂型基质，如平平加A-20A-20及乳化剂及乳化剂SE-10(SE-10(聚氧乙聚氧乙烯烯1010山梨醇山梨醇) )和柔软剂和柔软剂SG(SG(硬脂酸聚氧乙烯酯硬脂酸聚氧乙烯酯) )等配合制等配合制得较好的乳剂型基质。得较好的乳剂型基质。33(2)乳化剂乳化剂OPn以聚氧乙烯以聚氧乙烯(20)(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合月
30、桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子物，亦为非离子O/WO/W型乳化剂，型乳化剂，HLBHLB值为值为14.514.5可溶于水，可溶于水，1%1%水溶液的水溶液的pHpH值为值为5.75.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。化剂合用。 n本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的般为油相重量的5%-10%5%-10%。 n本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物
31、，破坏乳剂型基质。基质。34含乳化剂含乳化剂OP的乳剂型基质的乳剂型基质n处方 硬脂酸硬脂酸 114g 114g 蓖麻油蓖麻油 100g 100g 液体石蜡液体石蜡 114g 114g 三乙醇胺三乙醇胺 8ml 8ml 乳化剂乳化剂OPOP 3ml 3ml 羟苯乙酯羟苯乙酯 1g 1g 甘油甘油 160ml 160ml 蒸馏水蒸馏水500ml 500ml n 制法制法 将油相将油相( (硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡) )与水相（甘油、乳与水相（甘油、乳化剂化剂OPOP、三乙醇胺及蒸馏水、三乙醇胺及蒸馏水) )分别加热至分别加热至8080。将油，水两相逐。将油，水两相逐渐混合
32、。搅拌至冷凝，即得渐混合。搅拌至冷凝，即得O/WO/W型乳剂型基质。型乳剂型基质。35（三）水溶性基质（三）水溶性基质n水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如成，溶解后形成水凝胶，如CMC-NaCMC-Na属凝胶基质。属凝胶基质。 n目前常见的水溶性基质主要是合成的目前常见的水溶性基质主要是合成的PEGPEG类高分子物，类高分子物，以其不同分子量配合而成。以其不同分子量配合而成。 n聚乙二醇聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙烷与是用环
33、氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。 n分子式为分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。36n药剂中常用的药剂中常用的PEGPEG平均分子量在平均分子量在300-6000300-6000。 nPEG700PEG700下均是液体，下均是液体，PEG1000PEG1000、15001500及及15401540是半固体，是半固体，PEG2000PEG2000至至60006000是固体。是固体。 n固体固体PEGPEG与液体与液体PEGPEG适当比例混合可得半固体的软膏基适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。质，且较常用
34、，可随时调节稠度。37n此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。羟苯酯类等有配伍变化。 38含聚乙二醇的水溶性基质含聚乙二醇的水溶性基质n处方处方聚乙二醇聚乙二醇3350400g 聚乙二醇聚乙二醇400600g n制法制法将两种聚乙二醇混合后，在水浴
35、上加热至将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65，搅拌至冷凝，即得。搅拌至冷凝，即得。 n若需较硬基质，则可取等量混合后制备。若需较硬基质，则可取等量混合后制备。 n若药物为水溶液若药物为水溶液(6%-25%的量的量)，则可用，则可用30-50g硬脂酸硬脂酸取代同重聚乙二醇取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。，以调节稠度。39三、软膏剂的附加剂三、软膏剂的附加剂n在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧剂、防腐剂等。剂、防腐剂等。 ( (一一) )抗氧剂抗氧剂 n主要用来保护软膏剂的化学稳定性。主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 n常
36、用的抗氧剂分为三种：常用的抗氧剂分为三种： (1)(1)第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应。第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应。 n如如VEVE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)(BHA)和丁羟基甲苯和丁羟基甲苯(BHT)(BHT)等。等。40(2)(2)第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。应。 n如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。41(3)(3)第三
37、种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。加强抗氧剂作用。 n如枸橼酸、酒石酸、如枸橼酸、酒石酸、EDTAEDTA和巯基二丙酸等。和巯基二丙酸等。42(二二)防腐剂防腐剂1 1、抑菌剂的要求：、抑菌剂的要求： 和处方中组成药物没有配伍禁忌；和处方中组成药物没有配伍禁忌； 有热稳定性；有热稳定性； 在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；在较长的贮藏时间及使用环境中稳定； 对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。4
38、32、软膏剂中常用的抑菌剂、软膏剂中常用的抑菌剂(1)(1)醇类，使用浓度醇类，使用浓度7%7%。 n如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基- -对对- -氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)(bronopol)。 (2)(2)酸类，使用浓度酸类，使用浓度0.10.10.2%0.2%。 n如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 (3)(3)芳香酸类，使用浓度芳香酸类，使用浓度0.0010.0010.002%0.002%。 n如茴香醚、香茅醛、丁子香
39、粉、香兰酸酯。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。 44(4)(4)汞化物类汞化物类 n如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。 (5)(5)酚类，使用浓度酚类，使用浓度0.10.10.2%0.2%。 n如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物( (如对氯邻甲如对氯邻甲苯酚、对氯苯酚、对氯- -间二甲苯酚间二甲苯酚) )、煤酚、氯代百里酚、水杨、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。酸。45(6)(6)脂类，使用浓度脂类，使用浓度0.010.5%。 n如对羟基苯甲酸如对羟基苯甲酸( (乙酸、丙酸、丁酸乙酸、丙酸、丁酸) )酯。酯。 (7)(
40、7)季胺盐类，使用浓度季胺盐类，使用浓度0.002 0.01%。 n如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。 (8)(8)其他类，使用浓度其他类，使用浓度0.0020.01%。 n如葡萄糖酸洗必泰。如葡萄糖酸洗必泰。 46四、软膏剂的制备及举例四、软膏剂的制备及举例n软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。件不同、采用的方法也不同。 n溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。 n乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型乳剂型软膏常在形成乳剂型基质
41、过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。47n 制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。方法和加入药物的方法正确与否密切相关。48（一）制备方法及设备（一）制备方法及设备n油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。 1 1、研磨
42、法、研磨法 n基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法( (水溶性水溶性基质和乳剂型基质不宜用基质和乳剂型基质不宜用) )。 n一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。492、熔融法、熔融法n大量制备油脂性基质时，常用熔融法。大量制备油脂性基质时，常用熔融法。 n特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基质，点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基
43、质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。503、乳化法、乳化法n将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至8080左左右成油溶液右成油溶液( (油相油相) )，另将水溶性组分溶于水后一起，另将水溶性组分溶于水后一起加热至加热至8080成水溶液成水溶液( (水相水相) )，使温度略高于油相温，使温度略高于油相温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝，度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。51（二）药物加入的一般方法（二）药物加入的一般方法(1
44、)(1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉药物粉碎至细粉( (眼膏中药粉细度为眼膏中药粉细度为7575m m以下以下) )。 n若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。基质混匀。52(2)(2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化
45、混合。再吸收混合或乳化混合。53(3)(3)药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。54(4)(4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物( (如鱼如鱼石脂或煤焦油石脂或煤焦油) )，可直接与基质混合，必要时先与少，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质量羊毛脂
46、或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。混合。 n若药物有共溶性组分若药物有共溶性组分( (如樟脑，薄荷脑如樟脑，薄荷脑) )时，可先共时，可先共熔再与基质混合。熔再与基质混合。55(5)(5)中药浸出物为液体中药浸出物为液体( (如煎剂，流浸膏如煎剂，流浸膏) )时，可先浓缩至时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。稠膏状再加入基质中。 n固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。合。 56（三）举例1、水杨酸乳膏、水杨酸乳膏 n处方处方水杨酸水杨酸50g 硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯70g 硬脂酸硬脂酸100g 白凡士林白凡士林120g 液状石
47、蜡液状石蜡100g 甘油甘油120g 十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠10g 羟苯乙酯羟苯乙酯1g 蒸馏水蒸馏水 480ml57制法n将水杨酸研细后通过将水杨酸研细后通过60目筛，备用。目筛，备用。 n取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。化为油相。 n另将甘油及蒸馏水加热至另将甘油及蒸馏水加热至90，再加入十二烷基硫酸钠再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨
48、酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。 n本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。染部位。582、清凉油n处方处方樟脑樟脑160g 薄荷脑薄荷脑160g 薄荷油薄荷油100g 桉叶油桉叶油100g 石蜡石蜡210g 蜂蜡蜂蜡90g 氨溶液氨溶液(10%)6.0ml 凡士林凡士林200g59制法n先将樟脑，薄荷脑混合研磨使其共熔，然后与薄荷油，先将樟脑，薄荷脑混合研磨使其共熔，然后与薄荷油，桉叶油混合均匀，另将石蜡，蜂蜡和凡士林加热至桉叶油混合均匀，另将石蜡，蜂蜡和凡士林加热至110(除去水分除去水分)，必
49、要时滤过，放冷至，必要时滤过，放冷至70，加入芳加入芳香油等，搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。香油等，搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。 n本品用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。本品用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。 60处方设计n基质类型基质类型n基质组成的选择基质组成的选择n附加剂的选择附加剂的选择n药物、基质和附加剂的配伍变化药物、基质和附加剂的配伍变化n处方与工艺筛选处方与工艺筛选n药物的释放与经皮扩散试验药物的释放与经皮扩散试验61考察的方法n外观外观n软膏的熔点：接近凡士林的熔点范围软膏的熔点：接近凡士林的熔点范围(45(456060) )为宜为宜n滴点：是样品在标准
50、条件下受热熔化而从管上落下第一滴点：是样品在标准条件下受热熔化而从管上落下第一滴时的温度，一般在滴时的温度，一般在45-55 45-55 n稠度：用插度计测定，稠度：用插度计测定，o ow w型乳剂型基质的插入度型乳剂型基质的插入度(25 (25 ) )在在200200300300之间之间n酸碱度：宜与皮肤接近，乳剂型基质宜小于酸碱度：宜与皮肤接近，乳剂型基质宜小于8.58.5。62n粒度：混悬型软膏还应检查粒度，不得检出大于粒度：混悬型软膏还应检查粒度，不得检出大于180180m m的粒子。的粒子。n耐热、耐寒试验耐热、耐寒试验: :分别于分别于55 55 恒温恒温6h6h，-15 -15
