1、2022-6-71*目录什么是ICH？什么是中间体？什么是活性药物成分（API）？API，药品还是BPC？美国及世界范围内API的法规状况？API GMP指南在发展中遇到的挑战？工艺特点API和药品之间的比较2022-6-72ICH Q7 GMP 指南APIs*目录编写API GMP指南的目的Q7的发展Q7和其他GMP文件的现状Q7的重要性Q7世界范围内的实施Q7联合培训的主要目标2022-6-73ICH Q7 GMP 指南APIs*什么是ICH？国际协调会关于人用药品注册技术要求2022-6-74ICH Q7 GMP指南APIs *什么是ICH？欧共体、日本和美国三方,于1990年成立致力于
2、减少在新药研发过程中的不必要重复，并且保证药品的质量、安全和效用已经撰写了40多个指南，大部分是新的人类用药物产品进行注册的技术和法规要求2022-6-75ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-78ICH Q7 GMP指南APIs ICH 质量主题清单*在API生产过程中产生的一种物质，其在成为API前将经历进一步的分子结构变化和纯化过程。可以被分离或不被分离2022-6-79什么是中间体？ICH Q7 GMP指南APIs *“有意用作”子句：任何有意用于药物产品生产的单一或混合物质，当其用于生产药物产品时则被称为该药品的活性药物成分2022-6-710什么是中间体？ICH Q7
3、GMP指南APIs *2022-6-711什么是活性药物成分？ICH Q7 GMP指南APIs “药理活性”子句：活性药物成分是指能提供药理学活性或直接影响诊断、治疗、缓解、处理的物质，或者是能防止疾病及或能影响机体结构和功能的物质。*2022-6-712是活性药物成分还是药品？ICH Q7 GMP指南APIs 就本指南的目的而言，活性药物成分一词和药物物质是等同的API Drug Substance*2022-6-713怎样区分API和BPC？ICH Q7 GMP指南APIs A API E 辅料 *2022-6-714美国API法规状况ICH Q7 GMP指南APIs FDA的两个观点：
4、不按CGMP要求进行生产的药物，无论质量是否合格，均按伪劣药论处。 原料药和制剂药无区别。*2022-6-715海外API法规状况ICH Q7 GMP指南APIs 许多国家正寻求法定权威机构对API生产商进行检查和管理 只有少数国家真正对API的生产和控制进行了GMP管理 世界范围内的许多管理机构正研拟强制性的政策和选组合格的人员对API生产商进行检查*2022-6-716API GMP指南发展过程中遇到的挑战ICH Q7 GMP指南APIs API 生产过程之间的巨大差异 许多化学品主要生产用作工业用途，只有少量用于生产药品 生产API和制剂产品的生产工艺之间存在根本的差异*2022-6-7
5、17 API和药品的工艺特点比较ICH Q7 GMP指南APIs 药品API基本有机化学物质API不同原材料*化学和生物反应过程 物理处理过程(反应、提取、结晶） （造粒、溶解、混合、压片）2022-6-718 API和药品的工艺特点比较ICH Q7 GMP指南APIs API药物产品厂房、设备、工艺不同*2022-6-719API工艺特征ICH Q7 GMP指南APIs API的生产通常是通过化学反应或酶促反应、重组DNA、发酵、天然植物提取以及这些工艺的组合反应而得的 生产工艺通常包括：合成、提取和结晶，最终将导致起始原料和中间体的显著变化 工艺中通常含有纯化步序 *2022-6-720药
6、物产品生产的工艺特征ICH Q7 GMP指南APIs 制剂生产明确要求所使用的散装原料，其质量是受控制的 工艺通常是物理加工和处理过程 工艺中通常不含有纯化工艺*2022-6-721API生产工艺的独特性也归因于下列不同点ICH Q7 GMP指南APIs 工艺用水质量 设备清洗过程和清洗验证 中间过程控制 GMP管理规程的应用 工艺验证 有效期（失效期/重新检测日期）*不与GMP所期望的实验室控制和文件系统管理相冲突实验室对制剂产品和API的分析检测之间并没有显著差异2022-6-722ICH Q7 GMP指南APIs API生产工艺独特性*2022-6-723对API生产商进行检查或审计时I
7、CH Q7 GMP指南APIs 时刻牢记你是在检查API Edwin Rivera here he was addressing the FDA inspectors criticized them for visiting for API facilities and inspecting it as though it were a finished dosage drug product facility and tried to implement CFR 211 which is not applicable for APIs*2022-6-724发起建立API GMP指南的机构IC
8、H Q7 GMP指南APIs *2022-6-725发起建立API GMP指南的机构ICH Q7 GMP指南APIs *1998年，ICH指导委员会将API生产的GMP指南作为一个新的主题2022-6-726ICH Q7 的诞生ICH Q7 GMP指南APIs *每个ICH成员组织的两位代表其他人员欧洲的药政机构澳大利亚 TGFEFPLA-欧洲工业加拿大 HPBMHLW-日本药政机构中国JPMA-日本非专利药工业FDA-美国药政机构EFTAPhRMA-美国工业印度 WHO （观察员）WSMI (OTC工业）2022-6-727ICH Q7 专家工作组成员ICH Q7 GMP指南APIs *20
9、22-6-728建立Q7板块ICH Q7 GMP指南APIs FDA的1998年3月API生产管理GMP指南起草 PhRMA BPC指南发表于Pharm Tech 的1995年12月和1996年1月期 CEFIC/EFPIA的1996年8月的API生产管理GMP指南 PIC/S 1997年起草国际统一适用的API生产的 GMP指南 WHO 1992 附件1第18章*2022-6-729ICH Q7专家工作组会议ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-730建立Q7的历程ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-731定稿ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7
10、32Q7 的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 在ICH名义下由工业界和药政机构发展建立起来的第一部三方通用GMP指南建立了适用于全球范围的API GMP标准 旨在达成API生产的GMP管理共识旨在使对API的 检查更加便利*2022-6-733Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 目的是使该指南得以在世界范围内使用对所有在ICH 覆盖地区销售API的生产商有效对用于非处方药品的API生产有效*2022-6-734Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 第五步：ICH指南并入法规或其他适当的机制中并且在ICH覆盖地区贯彻执行 第四步：最终定稿是经指导委员会讨论后，三方签字认可
11、的并且推荐使用 第三步：三方协商会议。整理加入公众合理建议 第二步：指导委员会协议公布讨论草案，供以更广泛的讨论 第一步：收集管理机构和企业专家工作组的科学意见，起草指南转交ICH指导委员会*2022-6-735Q7 世界范围内的实施ICH Q7 GMP指南APIs WHO建议用Q7代替原有的API GMP指南，理由是：Q7更全面并且更具有科学依据Q7反映了对API生产过程的技术要求和标准Q7将被作为一个国际性的标准施行，有助于促进达成API生产的GMP管理共识*2022-6-736FDA 工业指南ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-737FDA 其他GMP文件现状ICH Q7
12、GMP指南APIs 当局计划修改1991年9月关于散装医药化学品的检查指南*2022-6-738Q7与API指南相关的其他文件现状ICH Q7 GMP指南APIs Q7是API生产的权威性指南*2022-6-739Q7 联合培训的基本目标ICH Q7 GMP指南APIs 理解EWG 建立本指南的目的将企业和世界范围的管理机构在翻译本指南过程中的差异减小到最小*2022-6-740Q7 联合培训的基本目标ICH Q7 GMP指南APIs 知道API检查应检查的问题 知道如何对指南的19个部分 进行诠释*1B 章导论2022-6-741*2022-6-742API 的ICH Q7 GMP指南第一部
13、分， 绪言*2022-6-743目录ICH Q7 GMP指南APIs 范围 “should”的含义 Q7诠释 “manufacturing”的生产定义 Q7的运用 API的起始原料 指定从哪个地方API开始生产 指定API生产的起始原料 API生产过程中CGMP控制的范围*2022-6-744ICH Q7 GMP指南APIs 适用于：生产用于制造人用药（药物）的API。包括无菌API，但是仅止于API进行无菌处理以前的生产操作适用于化学合成、萃取、细胞培养和发酵、天然植物提取或这些工艺的复合反应*2022-6-745ICH Q7 GMP指南APIs 适用于：用于临床试验用药品的生产的API用血
14、液或血浆作为原料的API用天然成分或重组有机体作为原料进行细胞培养或发酵获得的API（18）*2022-6-746ICH Q7 GMP指南APIs 不包括：所有的疫苗、全细胞制品、全血和血浆制品、血液和血浆的衍生物（血浆分离）和基因治疗产品医用气体散装制剂产品放射性药物 *2022-6-747Q7 没有述及的内容ICH Q7 GMP指南APIs 用于制造兽用药品的API（但适用Q7）API登记注册药政管理要求：市场销售、生产授权和新药申请药典规定*2022-6-748ICH Q7 GMP指南APIs ICH FDA在本指南中“should”在FDA的指南中“should”意即的意思是所提供的建
15、议如果执行指南给予的建议，希望企业予以运用，除则能保证符合CGMP。假如非该建议不适用或有可有可选择的、能满足法规选择性、能提供至少相要求的途径，也可以使用当水平的质量保证的建议可用于替代*2022-6-749深思熟虑的Q7 ICH Q7 GMP指南APIs 如果Q7要求你做什么，你就应尽可能的去做如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去做*2022-6-750GMP是任何应用到API 生产中的？ ICH Q7 GMP指南APIs 同样的GMP概念适用制剂和API的生产这些概念的运用或许会有差异 *2
16、022-6-751生产的定义ICH Q7 GMP指南APIs 包括所有的API生产操作物料接收生产过程包装和再包装标签和再标签质量控制和放行储存和销售*2022-6-752表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs GMP要求递增*2022-6-753表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 生物技术：发酵、细胞培养Q7范围之外 Q7之内含切割或粉碎的植物的API植物收集和/或培植和收获切割/粉碎 物理处理和包装生化：发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装建立主细胞库和工作细胞库工作细细胞培养分离和物理处理胞库的和/或发
17、酵纯化和包装维护*2022-6-754表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 化学生产Q7范围外 Q7之内API起始原中间体 分离和物理处理料的导入生产 纯化过程和包装API起始原料的生产化学生产API起始原料的生产将API起始原料引入生产中间体的生产分离和纯化物理处理和包装从动物来源获得API器官、体液和组织的获得切割、混合和/或初步加工将API起始原料引入生产分离和纯化物理处理和包装*用于API生产并作为API结构的重要结构部分的原料可以是一种贸易品，也可以是从一个或几个有合同或贸易协议的供应商购买的，或者是企业自行生产的通常有确切的化学性质和结构2022-6-755API起始原
18、料的定义ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-756定义API生产是从哪儿开始的ICH Q7 GMP指南APIs 企业应定义并记录API生产起始点的理论依据。就合成工艺而言，众所周知API起始原料投入生产的工艺点即为API生产起始点ABCDEFIAPI 从这个工艺点开始，本指南种所规定的适当的GMP管理应运用于中间体和/或API的生产过程中*2022-6-757重要说明 ICH Q7 GMP指南APIs Q7不适用于API生产起始物料开始前的生产操作*2022-6-758拥有多种生产工艺API的起始原料的定义 ICH Q7 GMP指南APIs 工业用API用ABCDEF APIAP
19、I起始原料API的生产始于起始原料C用于生产中间体DAPI中间体EF合成的GMP管理水平从EF递增控制要求高度依赖于生产工艺GMP管理要求递增*2022-6-759 API生产过程中CGMP的控制范围 ICH Q7 GMP指南APIs 控制强度随着工艺向前推进递增直至最终的分离和纯化随着API起始原料的投入开始运用GMP管理控制水平取决于工艺和生产步骤要求*2022-6-760第2部分 质量管理*2022-6-761ICH Q7 GMP指南APIs 原则质量管理部门的职责生产活动的职责内部审计（自检）生产质量回顾质量管理*2022-6-762质量管理ICH Q7 GMP指南APIs 本指南大部
20、分的章节不是新建立的只是在某些场合做一些增补或对现行的一些要求*2022-6-763ICH Q7 GMP指南APIs 质量是企业全体人员的责任需要一个质量体系质量部门的独立性在进行活动的同时进行记录，而不是事先或事后*2022-6-764ICH Q7 GMP指南APIs 物料放行授权专人放行中间体和API*2022-6-765待检状态物料下物料放行ICH Q7 GMP指南APIs 任何物料不得在未获得满意的质量部门的检测结果前放行或使用，除非有适当的质量控制系统允许这样作。所有的API需经质量部门放行后才可放行以供第三方使用。或许可以在待检状态下放行API以供本公司控制下的另一个单位使用，假如
21、有质量部门通过适当的控制和文件系统授权加以质量保证的话*2022-6-766ICH Q7 GMP指南APIs 偏差偏差应予以记录并解释重要的重要的偏差需进行调查并记录*2022-6-7672 职责ICH Q7 GMP指南APIs 质量部门不能委派的职责质量部门不能委派的职责 *2022-6-768 术语解释ICH Q7 GMP指南APIs 放行：最终权威审阅及批准：授权，但是可以分权。 至少不止一个人或小组参与审阅和批准确认：其他小组执行，质量部门监督或复查*2022-6-769ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责放行或拒收所有的API放行或拒收用于生产企业控制以外的
22、使用的中间体签署API放行指令前审阅完整的批记录和实验室关键的分析步骤记录进行产品质量回顾*2022-6-770ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责批准批准:所有的标准和主生产指令（工艺规程）所有影响中间体或API质量的规程、操作合约生产商对API或中间体质量存在潜在影响的变更验证方案和报告的批准*2022-6-771ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的职责不能委派的职责确认确认:重要偏差的调查和解决内部审计的进行有效体系用于关键设备和仪器维修、校验对物料进行适当的分析检验并报告结果有稳定性试验数据以支持复验或失效日期及储存条件*2022-6-772 质量和生
23、产部门职责ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方，但是存在差异QP *2022-6-773 质量和生产部门职责ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方，但是存在差异 质量部门生产部门批准所有的规程和主生产指令起草、审阅、批准API 和中间体的生产指令API放行用于销售前审阅完整审阅生产记录，确保记录的生产记录或关键工艺步骤 是完成的并有签名确保有有效的体系对关键设备确保必要的校验有执行并进行维修和校验记录的*2022-6-774ICH Q7 GMP指南APIs 确保所有生产活动符合API的GMP管理原则根据已批准的日程安排定期进行的审计审计发现的问题及整改措施用文件予以记录用
24、文件予以记录提醒管理层的注意提醒管理层的注意整改应及时有效的执行*2022-6-775ICH Q7 GMP指南APIs 定期的产品质量回顾以确认生产工艺的稳定性通常每一年进行一次产品质量回顾并记录*2022-6-776ICH Q7 GMP指南APIs 质量回顾应包括：关键中间控制和关键的API检测结果不合格批号 关键偏差或不一致的地方工艺变更或分析方法变更稳定性考察程序结果与质量相关的退货、投诉及召回充分的整改措施*2022-6-777ICH Q7 GMP指南APIs 评估结论以及评定所需要的整改措施和重新验证 . *2022-6-778第3部分 人员*2022-6-779ICH Q7 GMP
25、指南APIs 应有足够数量的人员应具有合格的教育、培训和/或经历人员的职责应以书面形式规定*2022-6-780ICH Q7 GMP指南APIs 应有员工进行定期的培训进行培训的人可以是具有资格的个人培训应包括：特殊的操作GMP*2022-6-781参见ICH Q7 GMP指南API (第三部分, 人员)ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-782ICH Q7 GMP指南APIs 人员 人员资格人员的卫生保健顾问*2022-6-783 人员 ICH Q7 GMP指南APIs 操作人员应穿戴合适的操作服装 *2022-6-784ICH Q7 GMP指南APIs 应保存培训记录培训应进
26、行周期性的评估. *2022-6-785ICH Q7 GMP指南APIs 良好卫生和健康状况衣着要求：干净，适合工作，如有必要穿戴劳防用品*2022-6-786ICH Q7 GMP指南APIs 有传染性疾病和开放性伤口者不能进行生产活动。除非情况已经改善和合格的医务人员证明其状况不致于影响安全和药品质量*2022-6-787ICH Q7 GMP指南APIs 顾问必须具有足够的教育、培训和经验记录必须包括姓名地址资质提供服务的类型*2022-6-788ICH Q7 GMP指南APIs 避免直接接触API或中间体*2022-6-789ICH Q7 GMP指南APIs 与生产区域隔离的指定区域可以吸
27、烟吃喝咀嚼（如：口香糖或巧克力）存放食物*2022-6-790第4部分 厂房和设施*2022-6-791ICH Q7 GMP指南APIs ICH Q7 GMP 指南APIs（第四部分：厂房和设施）*2022-6-792 厂房和设施 ICH Q7 GMP指南APIs 设计和构造公用设施水分密封照明污水和废料环境卫生和维修保养*厂房和设施是否是受控的？2022-6-793*2022-6-794 厂房和设施 ICH Q7 GMP指南APIs 生产API和制剂产品的厂房设施在设计、特征、和控制水平方面有所区别对过敏、有毒和需微生物控制的API，其控制水平有所不同如果API生产系统是开放的，则控制是非常
28、关键的*2022-6-795 厂房和设施 ICH Q7 GMP指南APIs 设计应与不同的生产工艺相适应*2022-6-796ICH Q7 GMP指南APIs 假如设备本身能够对物料提供足够的保护，则该设备可以放置在室外*2022-6-797ICH Q7 GMP指南APIs 厂房和设施应设计和构造以符合：易于清洗和维修最大限度的减少潜在的污染减少暴露于有害微生物污染的可能性有微生物要求的场合有足够的空间和人流、物流通道以防止混淆和污染*2022-6-798ICH Q7 GMP指南APIs 限制区域或其他的控制系统：来料的接收、鉴别、取样，待验中间体和成品的待验中间体和产品的取样拒收物料的处理放
29、行物料的储存生产操作包装和贴标签操作实验室操作（通常应和生产区域分开） 如果实验室分析操作结果不受生产的影响，同时分析检验操作反 过来不会影响生产质量，则实验室与生产不分开也是可以的*2022-6-799ICH Q7 GMP指南APIs 供操作人员使用的淋浴和卫生间设施应和生产区域分开，易于进入并且应包括：适当的能水和热水肥皂或清洁剂空气干燥机或一次性毛巾 *2022-6-7100ICH Q7 GMP指南APIs 对质量有影响的公用设施验证合格并常规监测超过限度采取的措施可获得公用设施系统设计图 与产品接触的公用设施：蒸汽、气体、压缩空气、高效过滤系统*2022-6-7101ICH Q7 GM
30、P指南APIs 足够的通风、空气过滤、排气系统（合适的区域）最大限度减少产生污染和交叉污染风险 包括用于控制适当的生产工序的空压、微生物、尘埃粒子和温度的设备控制循环空气污染和交叉污染的适当的计量器具API暴露的地方应引起特别的关注*2022-6-7102 公用设施 ICH Q7 GMP指南APIs 关于新厂房和改造厂房设计、构造和试运行的信息*2022-6-7103ICH Q7 GMP指南APIs 永久性管路应予以恰当的标记可以采取单一管路标记、文件记录、计算机控制或其他方法下水道安装应有防止反吸的措施. *2022-6-7104ICH Q7 GMP指南APIs 水系统质量应证明与其用途相符
31、 工艺用水至少应符合WHO指南对饮用水质量要求如果工艺用水经过处理以获得限定质量，则需工艺验证和监测， 并采取适当的警戒限度*2022-6-7105ICH Q7 GMP指南APIs 如果饮用水不能充分的保如果生产的API是用于生产证API产品质量，需要更严格无菌药物产品的，则最后分离的化学和/或微生物规格要求，和纯化的步骤用水需对质量进则饮用水的规格需包括：行下述项目的监测控制：物理化学性质总菌落数总菌落数有害微生物有害微生物内毒素内毒素*2022-6-7106ICH Q7 GMP指南APIs 高度致敏性物料（如：青霉素、头孢菌素类）生产厂房应是专用的可能包括空气系统的处理和/或工艺设备 需考
32、虑对传染性、高药理活性和高毒性物料采用专用厂房进行生产除非有经过验证的灭活或清洗步骤 需要采取适当的手段以防止人员和物料在通过专用区域时带来的交叉污染 有涉及到高毒性的非药物成分生产活动不应放置在生产API的厂房和/或设备中*2022-6-7107ICH Q7 GMP指南APIs 照明充足 废物及时地以恰当的方式清理废物箱应有明确地标识 维修厂房并保持清洁 厂房卫生程序包括清洁日程安排、方法、设备及清洁所用物料 防昆虫剂的使用规程及清洁/卫生试剂防止交叉污染程序*2022-6-7108工艺设备和清洗验证*2022-6-7109ICH Q7 GMP指南APIs 用于API和中间体生产的设备应符合
33、：设计适当，足够大小安装位置应便于使用、清洁、消毒（如适用）及维修构造合理，设备表面与API和中间体接触不会引起产品质量改变，从而不符合法定的或建立的产品标准*2022-6-7110ICH Q7 GMP指南APIs 重要设备及永久性安装线路应适当标记*2022-6-7111ICH Q7 GMP指南APIs 润滑剂、加热液体或冷却剂不应和中间体或API接触，以至于改变产品质量使其不符合法定标准或建立的产品标准在可能的情况下，应尽可能使用食品级的润滑剂和食用油*2022-6-7112ICH Q7 GMP指南APIs 只要适合，就应使用加盖的或封闭设备*2022-6-7113ICH Q7 GMP指南
34、APIs 如果使用开放性设备，或设备开口的，则应有适当的保护措施以将污染风险减小到最小*2022-6-7114ICH Q7 GMP指南APIs 需保留现行设备和关键安装的图纸*2022-6-7115ICH Q7 GMP指南APIs 应建立设备的预防性维修计划PM和维修规程*2022-6-7116API生产过程中设备清洗的重要性ICH Q7 GMP指南APIs API生产的初期工艺步骤包括化学或生物工艺，最终步骤总是物理纯化具有交叉污染和偶发的杂质转移污染高风险性的设备，应重视清洗*2022-6-7117ICH Q7 GMP指南APIs 设备清洗的书面规程应包括：责任分派清洗计划，包括：消毒计划
35、（如果适合）完整的方法和物料描述如果适合，需描述设备拆解和重新组装的方法，以保证设备的清洁*2022-6-7118ICH Q7 GMP指南APIs 设备清洗的SOP应包括：去掉或消除上一批号的标识已清洁设备在使用前防止污染的保护措施如果切实可行，则应在临用前对设备的清洁度进行检查如果适合，工艺完成和设备清洗之间的最大允许时间间隔*2022-6-7119ICH Q7 GMP指南APIs 设备和用具应进行适当的清洗、存放、消毒（如果必要）以防止污染和物料的转移污染：用于进行连续生产或周期生产的设备应进行适当阶段间隔的清洁，以防止污染物的堆积和转移非专用设备在生产的物料种类更换时应进行清洗以防止交叉
36、污染*2022-6-7120需建立可接受的残留标准，清洗规程和清洁剂的选择应予确定并证明选用的理由需通过适当的途径对设备内容物及清洁状态进行标识ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7121ICH Q7 GMP指南APIs 清洗规程通常应进行验证清洗验证应指向那些对API质量带来巨大风险的物料污染或转移污染的场合和工艺步骤如果残留物被随后的纯化步骤去除掉，也许对早期的生产步骤的设备清洗进行验证是没有必要的*2022-6-7122ICH Q7 GMP指南APIs 清洗验证操作应反映实际的设备使用方式如果用同一设备生产多种API或中间体，并且采用同样的方法清洗设备，则可选择一个有代表性
37、的中间体或API用于清洗验证*2022-6-7123ICH Q7 GMP指南APIs 选择作为清洗验证的中间体和API的依据是： 溶解性清洗的难度根据中间体和API的效力、毒性和稳定性计算残留限度*2022-6-7124清洗验证方案应包括：待清洗设备的描述清洗规程物料可接受清洗水平ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7125ICH Q7 GMP指南APIs 清洗验证方案应包括：所需监控的参数分析方法将获得的样品类型、收集和标记操作规程*2022-6-7126取样应包括擦拭取样、淋洗取样或其他可供选择的方法（如果适当）以检测不溶性和可溶性残留：取样方法应能够定量的反映出清洗后设备表
38、面的残留水平由于设备的设计和工艺限制，有的设备不易于进入，设备表面残留采用擦拭取样法可能并不实际ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-7127用于测量清洗残留的分析方法需经过验证，并具有足够的灵敏性能检测出规定的可接受的残留或污染物水平残留限度需符合实际、可接受的并能检验的设定残留限度的依据是至少应了解API或其最毒组分的药理学、毒理学或生理学活性ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7128ICH Q7 GMP指南APIs 设备清洗和消毒的试验研究应叙及有关微生物、内毒素对下列工艺的影响：有要求降低API中的总菌落数或内毒素如果在API生产中需要关心这类污染问题（
39、如：用于生产无菌产品的非无菌API原料）*2022-6-7129ICH Q7 GMP指南APIs 在清洗验证完成以后应定期对清洗程序进行监测以确保该清洗程序用于日常生产时是有效的设备清洁度可以通过下列方式予以监测：分析检测肉眼观察，如果可行的话*2022-6-7130ICH Q7 GMP指南APIs 用于控制中间体或API质量的关键称重、计量、监测和测试设备应根据书面的检验规程和校验计划进行校验*2022-6-7131ICH Q7 GMP指南APIs 如果有标准器具，则应用可追溯的标准器具对设备进行校验应知晓关键设备的校验状态及有证据证明*2022-6-7132ICH Q7 GMP指南APIs
40、 关键器具校验过程中发生偏差，则应进行调查，以确定自上次成功校验后使用该设备生产的API或中间体的质量是否受到影响*2022-6-7133ICH Q7 GMP指南APIs 与GMP相关的计算机系统应予以验证*2022-6-7134ICH Q7 GMP指南APIs 计算机系统验证的深度和范围依赖于计算机系统运用的多样性、复杂性和重要程度对计算机硬件和软件进行适当的安装和运行确认，以说明其适用性*2022-6-7135如果关键数据是人工输入的，则应通过使用第二个操作员或计算机本身的方法对输入的准确性进行复核数据可以通过除计算机系统以外的第二种方法予以记录保存ICH Q7 GMP指南APIs . *
41、2022-6-7136第6部分 文件和记录*2022-6-7137文件和记录ICH Q7 GMP指南APIs 让我们准备好开启卷宗，检查重要的文件*2022-6-7138文件和记录ICH Q7 GMP指南APIs 文件系统和标准设备清洗和使用记录原料、中间体和API 标签、包装材料记录主生产指令（工艺规程）批生产记录实验室控制记录批记录审阅*2022-6-7139本节涉及到数量庞大的指南内容，大部分不是新的内容：重提早期的指南加入或澄清现行要求文件和记录ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7140ICH Q7 GMP指南APIs 应有规程规定：应有规程规定：文件的审阅、批准及发放
42、历史修订记录保存*2022-6-7141什么是需要的？ICH Q7 GMP指南APIs *2022-6-7142ICH Q7 GMP指南APIs 记录保存记录应以原件或真实拷贝件（正确复制件）的形式保存在发生活动的场地，原件或拷贝件要易于取得从另一个地方，通过电子的或其他途径立即可以检索得到也是可以接受的*2022-6-7143ICH Q7 GMP指南APIs 记录保存生产记录、控制和发放记录保存到失效期后一年有复测期规定的API，记录保存到该批全部销售完后三年*2022-6-7144记录保存如果使用缩影技术（缩微胶片）或电子记录，适当的检索设备和途径以制作复印文件应是容易得到的ICH Q7
43、GMP指南APIs . *2022-6-7145ICH Q7 GMP指南APIs 记录的输入、填写不可擦除（不可以去掉、删除和洗掉）输入或填写在设置的空格处执行了生产活动之后立即填写输入人员签名*2022-6-7146修正日期修改者签名保持原始输入可读ICH Q7 GMP指南APIs 签名可以是：缩写签字全称书写签名个人签章，或经鉴定的、安全的电子签名*2022-6-7147ICH Q7 GMP指南APIs 如果使用电子签名则应该保证：经认证的安全可靠的*2022-6-7148主要设备记录应包括使用记录清洗记录消毒和/或灭菌记录（如果有进行这些操作）维修记录ICH Q7 GMP指南APIs .
44、 *2022-6-7149 设备清洗和使用记录ICH Q7 GMP指南APIs 主要设备记录应包括日期时间（如果适合）产品批号执行清洗和维修操作的人员*2022-6-7150专用设备记录应包括:如果是可追溯的连续性批号生产，则单个设备的记录并不是必须的清洗、维修和使用记录可以作为批记录的一部分，也可以是单独保存的ICH Q7 GMP指南APIs 设备清洗和使用记录*2022-6-7151ICH Q7 GMP指南APIs 就原料、中间体、API包装物料和标签而言，应包括：生产商名称每一票货的每一个批号的名称和数量供应商名称供应商控制编码或识别号收到物料的编码分配收到日期*2022-6-7152就
45、原料、中间体、API包装物料和标签而言，应包括：试验或检测结果和结论使用追溯记录拒收物料的最终处理标签母版应妥善保存并与发放的标签进行核对ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-7153 词语解释 主生产指令生产主要配方或SOP 批生产记录实际生产批记录ICH Q7 GMP指南APIs 没有唯一首选的或正确的系统：有的工厂在主生产指令中放置需要完成的操作空格，以致于生产指令和结果是同一个文件有的工厂将主生产指令作为一个单独的文件，并且用一单独的非常简短的文件记录结果*2022-6-7154ICH Q7 GMP指南APIs 将要生产的中间体或API的名称 文件编码 完整的原料和中间
46、体列表 精确说明将要投入的每种原料的数量或比例（包括采用的计量单位） 所要使用的主要生产设备 特殊符号或注意事项 如果适当，中间体或API的储存条件指令*2022-6-7155 详细的生产指令：所应遵循的操作顺序工艺参数范围取样指令生产中间控制和可接受标准时间限制预期产率 ICH Q7 GMP指南APIs 预期产率：根据先前的小试、中试或生产经验数据，制定的相应生产阶段所生产物料的预期理论产量或理论产量百分比率*2022-6-7156ICH Q7 GMP指南APIs 对每一个中间体和API都应有批生产记录应包括与生产和批控制相关的完整的信息 *2022-6-7157ICH Q7 GMP指南AP
47、Is 在发放生产前应:检查版本是否正确，是印刷清晰准确的母版复印件编写好唯一的批号编码或识别码，发放日期及签名*2022-6-7158ICH Q7 GMP指南APIs 每一关键步骤完整的文件记录需包括:日期或时间（如适合）主要设备编码使用的每一个原料的具体信息使用的原料数量重量原料批号注意，在连续生产过程中，产品代码、日期、和时间可以作为唯一的鉴别标识，直到号码最终得以分配*2022-6-7159 每一关键步骤完整的文件记录需包括:关键工艺参数实际结果取样人员签名执行关键工艺操作的人直接负责或复核关键工序的人ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-7160ICH Q7 GMP指南
48、APIs 每一关键步骤完整的文件记录需包括:任何偏差需注明中间过程控制或实验室检测结果实际生产率包装和贴标签过程描述有代表性的标签*2022-6-7161ICH Q7 GMP指南APIs 每一关键步骤完整的文件记录需包括:偏差调查（如果适当）关键偏差应调查偏差调查应包括其他相关批号的调查放行检测结果*2022-6-7162 所有分析检测的完整数据 取样描述：物料名称或来源批号或其他专一性编号取样日期样品数量及收到日期（如果适当） 使用的检测方法来源 分析检测所使用的样品重量或计量单位ICH Q7 GMP指南APIs . *2022-6-7163ICH Q7 GMP指南APIs 准备和检测数据：
49、标准品试剂标准溶液 产生的原始数据完整的记录，以及图形、图表和光谱 记录计算过程：计量单位转化因子等价因子*2022-6-7164ICH Q7 GMP指南APIs 检测结果表述及与可接受标准之间的比较进行每一项操作的人员签名操作日期审阅人员对下述项目的审阅签名及日期：正确性完整性是否符合建立的标准*2022-6-7165任何分析方法的更改记录实验室仪器的校验记录API稳定性试验记录异常数据（OOS）调查记录ICH Q7 GMP指南APIs 完整的实验室记录*2022-6-7166在批放行或销售前，需审阅批生产和分析记录根据书面规程任何的偏差、调查或OOS应包含在批放行审阅之中质量部门对关键工艺
50、步骤的审阅非关键工艺步骤的审阅的执行：由生产部门合格的人员审阅根据质量部门批准的审阅规程进行审阅ICH Q7 GMP指南APIs 批记录审阅*2022-6-7167 放行权力ICH Q7 GMP指南APIs 质量部门负责所有API的放行或拒收决定质量部门可以授权给生产部门决定中间体的放行除了生产用于销售的中间体（运送到生产工厂控制以外地方的中间体）*2022-6-7168第7部分 物料管理*2022-6-7169总的控制接收和待验取样和物料分析检测储存再检测ICH Q7 GMP指南APIs 物料管理*2022-6-7170 物料管理术语ICH Q7 GMP指南APIs 物料指原料、工艺辅料、中
