1、1第一节 概述第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷酸的生产工艺第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程2第一节第一节 概述概述 抗生素抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药物。根据原料来源的不同，抗生素的制备方式可分为微生物发酵法和化学合成法，后者可细分为化学全合成法和化学半合成法。头孢菌素头孢菌素（Cephalosporin）是一类含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素。其中，-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团。3一、发展历史一、发展历史 头孢菌素的合成母环头孢菌素的合成母环7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸（7-Aminocephalosporanic Acid，简称，简称7-ACA） 41.
2、第一代头孢菌素类药物 多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数-内酰胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产-内酰胺酶的革兰氏阴性菌（G-）。 代表药物：头孢噻吩、包括头孢噻啶、头孢唑啉和头孢氨苄等。52. 第二代头孢菌素类药物 第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有7-甲氧基取代基，对G-菌的作用增强，对-内酰胺酶的稳定性增强。 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉素类药物头孢西丁等。63. 第三代头孢菌素类药物 部分品种如头孢曲松、头孢他啶和头孢噻肟等可进入脑脊液，故可用于肺炎球菌、脑膜炎球菌
3、和某些敏感G-菌等引起的脑膜炎。并通过改良，可提高其对TEM -内酰胺酶的稳定性，从而口服生物利用度更高。 代表药物：头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头孢布烯和头孢地尼等。74. 第四代头孢菌素类药物 抗菌谱较第三代头孢菌素类药物宽，对多种G+菌和G-均有较强的活性，尤其是对部分耐第三代头孢菌素类药物的G-菌有活性，对-内酰胺酶的稳定性更高。 代表药物：包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利和口服用的头孢匹美等。85. 第五代头孢菌素类药物 具有超广的抗菌谱，对G+菌的抑制作用强于前四代，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）最为有效，对G
4、-菌的抑制作用与第四代类似。对耐药株有效，且对-内酰胺酶的抵抗力很高，无肾毒性。 代表药物：头孢吡普、头孢洛林酯。9二、构效关系二、构效关系 母环中有母环中有5 5个部位可供结构修饰或改造个部位可供结构修饰或改造l 对2-位羧基进行酯化等修饰可改善口服吸收，提高药物的生物利用度；l 3-位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物代谢动力学性质；l 5-位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯；10二、构效关系二、构效关系 母环中有母环中有5 5个部位可供结构修饰或改造个部位可供结构修饰或改造l 7-位的-氢原子被甲氧
5、基取代后称为头孢霉素。由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接近，从而增加其对-内酰胺酶的稳定性。l 7-位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶的稳定性。11第二节第二节 头孢菌素类药物及头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷氨基头孢烷酸的生产工艺酸的生产工艺一、头孢菌素类药物的生产工艺一、头孢菌素类药物的生产工艺 化学酰化法 微生物酰化法 青霉素扩环法121. 化学酰化法1）7-位酰化的合成工艺 该路线是以头孢母环7-ACA、7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid，7-ADCA
6、）或其衍生物为原料，先将侧链的羧酸活化后，在将其与母环的7-位氨基缩合制备相应的头孢类药物。13先活化侧先活化侧链羧酸链羧酸活性低活性低 头孢哌酮（头孢哌酮（Cefoperazone）的生产工艺）的生产工艺 14AE活性活性酯酯 头孢噻肟（头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺）的生产工艺 15邓氏钾邓氏钾盐盐 头孢丙烯（头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺）的生产工艺 161. 化学酰化法2）3-位取代的合成工艺路线 对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取代7-ACA3-位的乙酰氧基。173-位先位先取代取代 头孢曲松（头孢曲松（Cef
7、triaxone）的生产工艺）的生产工艺 182. 微生物酰化法 相比于化学酰化法，微生物酰化法具有反应步骤少、操作简便、环境污染小、产品收率高等优点。19 头孢克洛（头孢克洛（Cefaclor）的生产工艺）的生产工艺 将原料7-氨基-3-氯-头孢烯酸（7-ACCA）溶于适量水中，用稀氨水调节体系pH值为8.0，使其完全溶解后投入酶反应罐中，并加入一定量的固定化青霉素酰化酶。将溶解侧链PGM-HCl缓慢滴加到酶反应体系中，对反应转化率进行过程监控，大约2小时后，转化率可达97%。203. 青霉素扩环法 青霉素扩环法是由日本大冢制药公司首创，用以制备头孢母环中间体7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷
8、酸对甲氧基苄酯（GCLE）。21 青霉素扩环法具体过程：青霉素扩环法具体过程：青霉素青霉素G钾盐钾盐22二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺1. 7-ACA的理化性质l该品为白色结晶状粉末，溶于酸性水溶液，不溶于有机溶剂。l7-ACA中含有不稳定的-内酰胺结构和活性伯氨基，稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于-内酰胺环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止裂解杂质混入。23二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺1）工艺原理酯化酯化氯化氯化醚化醚化水
9、解水解24二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺2）工艺过程l 酯化工段：在反应罐中加入无水头孢菌素C钠盐和二氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。将所得混合物搅拌均匀后，开始滴加三甲基氯硅烷，并控制反应温度在35 左右。滴加完毕后，继续在25 35 下反应1 1.5小时，得酯化液。25二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺2）工艺过程l 氯化工段：将酯化液加入氯化反应罐，冷却至-40 ，缓慢加入二甲基苯胺和五氯化磷，控制体系温度不超过-25 ，五氯化磷加入完毕后，于30 反应1.5小时左右，得到氯化液。26二、二、7-氨基头
10、孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺2）工艺过程l 醚化工段：当氯化液及正丁醇温度均低于-55 时，开始滴加正丁醇。滴加完毕后，将反应混合物冷却至- 30 ，并在该温度下搅拌反应1.5 2小时，然后将料液转移至水解反应罐中。27二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺2）工艺过程l 水解工段：向上一步的料液中加入甲醇和水，水解温度控制在- 10 ，时间为5 15分钟。水解结束后，用浓氨水将反应体系的pH值调节至3.5 0.1，搅拌30分钟，放置结晶1小时，离心过滤，固体分别用5%甲醇水溶液、2.5%柠檬酸水溶液和丙酮洗涤，真空干燥得7-AC
11、A。28二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺3）工艺条件及影响因素l 由于三甲基硅基易水解，故酯化反应应在无水的条件下进行，使用无水头孢菌素C钠盐可显著提高反应收率。l 氯化反应放热剧烈，故二苯甲胺和五氯化磷需缓慢加入，并控制温度不超过-25 ，可以减少杂质的产生。29二、二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的生产工艺2. 化学裂解工艺4）“三废”处理l 该工艺主要副产物是有机硅化合物、D-氨基己二酸正丁酯、HCl气体以及过量的二氯甲烷、甲醇、正丁醇和有机胺等。l 对于有机硅化合物，其主要包含六甲基二硅醚和三甲基硅醇，可进行回收再利用。l D-氨基己
12、二酸是一类非常有用的氨基酸，可作为合成头孢类抗生素的原料，并广泛应用于医药化工等行业。30第三节第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程 头孢噻肟钠是临床上广泛使用的第三代头孢类抗生素，由德国Hoechst和法国Roussel公司于1977年联合研制成功，1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan。 头孢噻肟钠临床上主要应用于敏感微生物所致的呼吸道、泌尿生殖系统感染，败血症，细菌性心内膜炎、脑膜炎，骨关节、皮肤及软组织感染，胃肠道感染，烧伤及其他创伤；对危及生命的感染患者可与氨基糖苷类抗生素联合使用。 31一、理化性质一、理化性质 头孢噻肟钠为白色、类白色或
13、淡黄白色结晶，无臭或微有特殊臭；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿；熔点为162 163 ，比旋光度为+56 +64。32二、相关生产工艺路线二、相关生产工艺路线1. 头孢噻肟的制备1）含磷活性酯法 工艺原理331. 头孢噻肟的制备1）含磷活性酯法 工艺过程 在异丙醇中，加入二乙氧基硫代磷酰氯和催化量的三亚乙基二胺，控制温度在25 以内。搅拌下，滴加含有氨噻肟酸和三正丁胺的异丙醇溶液。滴加完毕后，保温搅拌1小时，加入DAMA晶种，继续保温反应2小时后，降温至0 5 。过滤，所得DAMA产品用冷的异丙醇洗涤，后在氮气保护下干燥。341. 头孢噻肟的制备1）含磷活性酯法 工艺过程 室温下，将所得DA
14、MA产品与7-ACA溶于二氯甲烷和异丙醇的混合溶液中，加入适量的亚硫酸溶液，搅拌10分钟。将温度控制在20 以下，缓慢加入三正丁胺，继续搅拌1.5小时。用稀盐酸溶液 缓慢调节体系pH值至3.0 3.5，同时加入头孢噻肟晶种。过滤，固体用异丙醇洗涤两次，氮气保护下干燥。35二、相关生产工艺路线二、相关生产工艺路线1. 头孢噻肟的制备2）三嗪酮活性酯法36二、相关生产工艺路线二、相关生产工艺路线1. 头孢噻肟的制备3）噁二唑活性酯法37二、相关生产工艺路线二、相关生产工艺路线1. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺原理381. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺过程 反应罐中加入适量二氯甲烷并
15、开启搅拌，依次加入三苯基膦、氨噻肟酸和二(2-苯并噻唑)二硫醚，冷却降温至0 ，加入三乙胺，反应3 小时后，过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤2次后，再用四氢呋喃溶解，加入等体积的二氯甲烷，在0 下过滤，干燥得到产品AE活性酯。391. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺过程 将反应罐温度控制在5 10 内，并依次加入二氯甲烷、水、甲醇，混合均匀，并加入7-ACA。随后，搅拌下滴加三乙胺，滴加完毕后继续搅拌5分钟，再加入AE活性酯。控温反应一段时间后，用6mol/L盐酸调节反应体系pH值为2 3。过滤，固体用丙酮洗涤、干燥，得白色粉末状头孢噻肟。401. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺条件及
16、影响因素 首先，投料比对反应的影响：7-ACA、AE活性酯与三乙胺的摩尔比为1:1.05:1.3，若三乙胺用量偏少，易导致反应不完全，反应时间较长，AE活性酯转化率低；若三乙胺用量偏多，反应体系pH值偏高，易导致反应速率偏快和产物降解，从而影响产品收率和品质。411. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺条件及影响因素 其次，反应媒介对反应的影响：常用的反应媒介有二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃等，反应收率均比较理想。但三氯甲烷毒性较大，四氢呋喃易与水混溶而难以回收，故工业化生产中一般采用二氯甲烷作为反应媒介。此外，反应中通常还需添加辅助溶剂，如水、乙醇、异丙醇等，促使反应在均相条件下进行。421
17、. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺条件及影响因素 第三，反应温度对反应的影响：反应温度较低时，反应速率较慢，反应时间长，但产品的色级较好。与之相反，升高反应温度后，虽然反应加快，但产品的颜色偏红。通常情况下，反应中一般控温在5 10 内。431. 头孢噻肟的制备4）AE活性酯法 工艺条件及影响因素 第四，结晶时pH值对产品的影响：反应结束后，头孢噻肟以盐的形式存在，通过加入酸使体系呈酸性，并加入少量晶种诱导结晶。一般控制结晶体系的pH值在2 3，因为在pH值在2.5左右时，最接近头孢噻肟的等电点，结晶效果好。442. 头孢噻肟钠的制备 工艺原理452. 头孢噻肟钠的制备 工艺过程 在搪玻
18、璃反应罐中，加入亚硫酸和异丙醇，搅拌均匀后，将溶于水中的异辛酸钠加入反应罐。0 下，加入头孢噻肟，搅拌1小时至反应体系基本澄清。加入活性炭脱色，抽滤除去不溶物。20 下，向滤液中滴加异丙醇至溶液呈微浑浊，再加入少量头孢噻肟钠晶种，搅拌约1小时。随着较多的晶体析出，继续滴加异丙醇约2小时。在20 下静置3小时，抽滤，晶体分别用异丙醇和丙酮洗涤，于35 45 内真空干燥，最终得白色晶体。462. 头孢噻肟钠的制备 工艺条件及影响因素l反应温度对反应的影响：在成盐反应时，应保持体系的温度较低，较佳的反应温度在20 。温度偏低，反应速率缓慢，反应时间长，且易发生已溶清的头孢噻肟钠提前析晶；若温度偏高，
19、产品的色级也会逐渐升高。472. 头孢噻肟钠的制备 工艺条件及影响因素l结晶溶剂的选择与用量对产品的影响：常用的结晶溶剂有乙醇、丙酮、异丙醇等，通常选用异丙醇。随着异丙醇用量的增加，产品收率随之提高，但生产成本也会随之增加。一般情况下，异丙醇的用量是头孢噻肟的10 12倍。482. 头孢噻肟钠的制备 工艺条件及影响因素l成钠剂的选择对产品的影响：采用三水合乙酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、异辛酸钠等均可使头孢噻肟转化为相应的头孢噻肟钠。经研究发现，使用乙酸钠/异辛酸钠作为混合成钠剂制得的头孢噻肟钠含量最高，且收率也比较理想。49三、三、“三废三废”处理处理l在采用AE活性酯法制备头孢噻肟的过程中，主要副产物是2-巯基苯并噻唑，其对人体和环境有一定的危害，已被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为严禁超标的杂质，必须从原料药中除去并达标。l在头孢噻肟经过滤分离后，所剩滤液可进行常压蒸馏，回收二氯甲烷与水的共沸液后，残留液冷却至室温，调节pH值至析出固体，过滤并精制后可得副产物2-巯基苯并噻唑。
