1、主要内容主要内容第一章第一章 概述概述第二章第二章 分子设计的基础分子设计的基础 第三章第三章 脂肪族衍生物的分子设计脂肪族衍生物的分子设计第四章第四章 芳香族衍生物的分子设计芳香族衍生物的分子设计第五章第五章 聚合物的分子设计聚合物的分子设计 第六章第六章 分子组装分子组装第一章第一章 概述概述有机化学的三个领域：有机化学的三个领域： 天然产物的分离、鉴定、结构测定天然产物的分离、鉴定、结构测定 物理有机化学物理有机化学 有机合成有机合成有机合成领域 合成自然界中稀少的有用化合物合成自然界中稀少的有用化合物 自然界中不存在的、新的有用的化合物自然界中不存在的、新的有用的化合物 药物、染料、农
2、药、表面活性剂药物、染料、农药、表面活性剂 合成过程的选择性、合成过程的选择性、 不对称合成、复杂分子的设计不对称合成、复杂分子的设计 化学、区域、立体化学、区域、立体 原料、合成砌块、手性源原料、合成砌块、手性源 分子水平的器件材料分子水平的器件材料分子设计与组装方法分子设计与组装方法 依据：依据： 分子的构效关系分子的构效关系 功能来源于性质功能来源于性质 性质决定于结构性质决定于结构 进行分子设计前进行分子设计前 ,首先确定构效关系首先确定构效关系 , 再根据所需的功能设计分子再根据所需的功能设计分子 不对称合成与不对称放大不对称合成与不对称放大 反向分子设计反向分子设计 结构互补结构互
3、补 神经网络法、神经网络法、 统计模式识别、统计模式识别、 电子结构法电子结构法 、催化剂、催化剂药物药物 基团贡献法基团贡献法 药物分子设计药物分子设计 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。 研制一种新药：研制一种新药： 平均需要花平均需要花 10-12 年的时间，年的时间， 筛选筛选 1.5-2万种化合物，万种化合物， 耗资耗资3.0-5.0 亿美元。亿美元。原因：原因： 新药研究缺乏成熟的理论，新药的研制仍主要新药研究缺乏成熟的理论，新药的研制仍主要 依赖反复试验。依赖反复试验。药物设计药物设计： 一个梦想，药物分子设计方法已经越来越成熟，
4、一个梦想，药物分子设计方法已经越来越成熟， 在许多药物在许多药物 的研究中发挥开始重要的作用。的研究中发挥开始重要的作用。药物分子设计方法药物分子设计方法直接药物设计：直接药物设计：从生物靶标大分子结构出发，从生物靶标大分子结构出发， 寻找、寻找、 设计能够与它发生相互作用设计能够与它发生相互作用 并调节其功能的小分子并调节其功能的小分子间接药物设计间接药物设计：从小分子结构出发，从小分子结构出发， 通过改造、通过改造、 修饰等方法得到活性更好、修饰等方法得到活性更好、 毒性更毒性更 低的新化合物低的新化合物间接药物分子设计间接药物分子设计定量构效关系：定量构效关系：在药物和农药研究中起着重要
5、的作用。在药物和农药研究中起着重要的作用。假设：假设： 研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位 传统的定量构效关系：传统的定量构效关系： 利用分子和基团的物理化学性质作为结构参数。利用分子和基团的物理化学性质作为结构参数。 缺乏实验数据而无法应用缺乏实验数据而无法应用二维定量构效关系：二维定量构效关系： 基础：分子拓扑连接性质基础基础：分子拓扑连接性质基础 容易获取参数；容易获取参数； 不存在三维定量构效关系方法中的构象问题，不存在三维定量构效关系方法中的构象问题， 目前研究药物目前研究药物 吸收、吸收、 分布等性质常见的方法。分布等性质常
6、见的方法。间接药物分子设计间接药物分子设计三维定量构效关系方法：三维定量构效关系方法： 小分子三维结构小分子三维结构 预测小分子与生物大分子预测小分子与生物大分子 三维定量构效关三维定量构效关系研究的方法，系研究的方法， 在药物研究中已经越来越广泛地应用。在药物研究中已经越来越广泛地应用。较重要的方法有：较重要的方法有：距离几何距离几何 比较分子力场分析比较分子力场分析 比较分子相似性指数分析比较分子相似性指数分析 。 比较分子力场分析比较分子力场分析 应用最广，应用最广， 它采用化合物周围的静电场、它采用化合物周围的静电场、 范范 德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，德华力场等的空间
7、分布作为化合物结构描述变量， 通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化合物通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化合物 周围各种力场空间分布之间关系的模型。周围各种力场空间分布之间关系的模型。 显示出应当如何进行结构的改造显示出应当如何进行结构的改造 提高化合物的生物活性。提高化合物的生物活性。直接药物分子设计直接药物分子设计 分子对接分子对接：通过将化合物三维结构数据库中的分子逐一与通过将化合物三维结构数据库中的分子逐一与靶标分子进行靶标分子进行“ 对接对接” ， 优化小分子化合物的优化小分子化合物的位置、位置、 方向方向以以及及构象构象， 寻找小分子与靶标生物大分子作用的最佳构象，寻找小分子与
8、靶标生物大分子作用的最佳构象， 计计算其与生物大分子的相互作用能。算其与生物大分子的相互作用能。 优势优势：化合物数据库中的分子均是已知化合物，化合物数据库中的分子均是已知化合物， 可以定购，可以定购， 或者用成熟的方法合成，或者用成熟的方法合成， 较快地进行后续的药理测试。较快地进行后续的药理测试。 分子对接的打分函数分子对接的打分函数： 基于回归的参数基于回归的参数 基于知识的打分函数基于知识的打分函数 基于力场参数基于力场参数直接药物分子设计直接药物分子设计 全新药物设计：全新药物设计： 根据靶标生物大分子的活性位点的几何形状和化学特根据靶标生物大分子的活性位点的几何形状和化学特征，征，
9、 设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。 方法：方法： a 碎片连接法碎片连接法：首先根据靶标分子活性部位的特征，：首先根据靶标分子活性部位的特征， 在其在其“ 结合口袋结合口袋” 空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子，或原子， 然后用合适的连接片段然后用合适的连接片段 将其连接成一个完整的分子。将其连接成一个完整的分子。 b 碎片生长法碎片生长法： 该方法首先从靶标分子的结合空腔的一端开该方法首先从靶标分子的结合空腔的一端开始，始， 逐渐逐渐“ 延伸延伸” 药物分子的结构。在药物分
10、子的结构。在“ 延伸延伸” 过程中，过程中， 每一步每一步都要对其延伸片段（都要对其延伸片段（ 基团或原子）基团或原子） 的种类及其方位进行计算比较，的种类及其方位进行计算比较， 选择最优的结果，选择最优的结果， 再向下一步延伸，再向下一步延伸， 直至完成。直至完成。液晶高分子的设计液晶高分子的设计液晶：液晶：在熔融态或在溶液状态下形成的有序流体的物质在熔融态或在溶液状态下形成的有序流体的物质 具有液体的流动性又具有晶体的各向异性特征。具有液体的流动性又具有晶体的各向异性特征。高分子液晶：高分子液晶：晶体加热晶体加热 ,有有2 个途径转变为各向异性液体。个途径转变为各向异性液体。 a 先失去取
11、向有序而成为塑晶先失去取向有序而成为塑晶球状分子球状分子 b 先失去平移有序而保留取向有序先失去平移有序而保留取向有序 成为液晶成为液晶 液晶高分子的分类液晶高分子的分类 1 主链型液晶高分子主链型液晶高分子：刚性液晶基元位于主链之中刚性液晶基元位于主链之中 a 溶致型主链液晶高分子：溶致型主链液晶高分子： 主链中有刚性结构主链中有刚性结构 ,它的分子溶解在溶液中，它的分子溶解在溶液中， 高分子主链在溶液中呈有序排列高分子主链在溶液中呈有序排列 ,具有晶体性能。具有晶体性能。 b 热致型主链液晶高分子：热致型主链液晶高分子：2 侧链型液晶高分子侧链型液晶高分子：刚性液晶基元位于大分子侧链的高分
12、刚性液晶基元位于大分子侧链的高分子子 ,又称梳形液晶高分子。又称梳形液晶高分子。 性质主要取决于支链液晶基元性质主要取决于支链液晶基元 ,受主链性质的影响较小。受主链性质的影响较小。 既具有聚合既具有聚合物的性质物的性质 ,又能较完全地呈现小分子液晶基元的性质。正由于这种双重特又能较完全地呈现小分子液晶基元的性质。正由于这种双重特征使其能类似于小分子液晶被用于征使其能类似于小分子液晶被用于光电转换光电转换、 非线性光学和色谱非线性光学和色谱。液晶高分子的设计：液晶高分子的设计：在在分子水平上分子水平上实现液晶高分子的结构实现液晶高分子的结构设计、设计、 单体的选择和合成单体的选择和合成 ,具有
13、稳定的液晶性质。具有稳定的液晶性质。 降低刚性高分子的熔融温度降低刚性高分子的熔融温度 合适的溶剂使难熔液晶高分子制成溶致型液晶合适的溶剂使难熔液晶高分子制成溶致型液晶 主链型液晶高分子的分子设计主链型液晶高分子的分子设计 热致主链型液晶高分子：热致主链型液晶高分子：通过大分子链的改性设计通过大分子链的改性设计 分解温度以下熔融呈液晶态。分解温度以下熔融呈液晶态。a 在刚性主链中引入在刚性主链中引入柔性间隔链柔性间隔链 ,降低主链的降低主链的刚性刚性;b 采用采用2 种或种或 2 种以上种以上刚性不同液晶基元刚性不同液晶基元单体共聚合单体共聚合;c 含有含有苯环液晶基元苯环液晶基元中引入中引入
14、取代基取代基 ,减少分子间作用力减少分子间作用力; d 在刚性主链中引入非线性结构单元在刚性主链中引入非线性结构单元 ,破坏刚性主链的线性结构破坏刚性主链的线性结构 ,达到降低液达到降低液晶高分子熔点的目的。晶高分子熔点的目的。 液晶高分子的设计液晶高分子的设计溶致主链型液晶高分子溶致主链型液晶高分子结构特征：结构特征：主链中有芳环和杂环结构的刚性液晶基元主链中有芳环和杂环结构的刚性液晶基元 , 在溶液中形成的液晶态是由高分子主链形成的。在溶液中形成的液晶态是由高分子主链形成的。研究较早合成的溶致主链型液晶高分子：研究较早合成的溶致主链型液晶高分子： 聚对苯甲酰胺聚对苯甲酰胺( PBA) 聚对
15、二苯甲酰对苯二胺聚对二苯甲酰对苯二胺(PPTA) 制备方法：制备方法： 胺和酰氯的缩合反应胺和酰氯的缩合反应其他方法：其他方法： 氧化酰化反应、氧化酰化反应、 酯的氨解、酯的氨解、 咪唑存在下的酰胺反应；咪唑存在下的酰胺反应； 纤维素及其衍生物如二羟丙基纤维素形成的液晶一般是纤维素及其衍生物如二羟丙基纤维素形成的液晶一般是 胆甾型聚有机膦嗪胆甾型聚有机膦嗪 侧链型液晶高分子设计侧链型液晶高分子设计侧链液晶高分子：侧链液晶高分子：主链主链与与液晶基元侧链液晶基元侧链相互相互独立独立体现：体现：液晶基元上的液晶基元上的有序液晶性有序液晶性与主链上与主链上高分子无序性高分子无序性有机地统一。有机地统
16、一。液晶态的形成：液晶态的形成：不要求大分子主链必须处于取向态不要求大分子主链必须处于取向态 , 液晶态的形成完全由侧链液晶基元的各向异性排列决定。液晶态的形成完全由侧链液晶基元的各向异性排列决定。性质行为特点性质行为特点：接近于小分子液晶：接近于小分子液晶 用作功能材料用作功能材料。应用：应用：在热、在热、 光、光、 电、电、 磁等物理作用下磁等物理作用下 ,发生分子变形发生分子变形 各向异性各向异性 不同的液晶基元有不同的响应不同的液晶基元有不同的响应 ,显示出不同的性能显示出不同的性能 ,因而有多方面的应用。因而有多方面的应用。液晶形态：液晶形态：含刚性棒状、含刚性棒状、 碟状和不含刚性
17、棒状、碟状和不含刚性棒状、 碟状碟状 侧链型液晶高分子设计侧链型液晶高分子设计 1、 主链和液晶基元主链和液晶基元主链：主链：聚醚、聚醚、 聚硅氧烷、聚硅氧烷、 聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、 聚偶氮膦等柔性高分子链聚偶氮膦等柔性高分子链 ,侧链液晶基元：侧链液晶基元：含有苯环、含有苯环、 脂环等刚性结构。脂环等刚性结构。侧链液晶基元的作用侧链液晶基元的作用：确保在液晶态下确保在液晶态下 ,主链排列有序主链排列有序2 、 柔性间隔柔性间隔液晶态产生液晶态产生：分子外形的各向异性分子外形的各向异性 、分子间相互作用力的各向异性、分子间相互作用力的各向异性柔性间隔：柔性间隔：主链与液晶基元之间插
18、入足够柔软的间隔组分主链与液晶基元之间插入足够柔软的间隔组分 ,以减弱主链的热以减弱主链的热运动对液晶基元的干扰运动对液晶基元的干扰 ,确保其排列成序。确保其排列成序。柔性间隔的影响：柔性间隔的影响：无柔性间隔或长的柔性间隔易生成近晶相无柔性间隔或长的柔性间隔易生成近晶相 ,短的柔性间短的柔性间隔易生成向列相隔易生成向列相 ,清亮点温度清亮点温度 tcl随柔性间隔的长度变化呈先降后升的趋势。随柔性间隔的长度变化呈先降后升的趋势。分子间氢键液晶分子间氢键液晶 离子型液晶离子型液晶丙烯酸酯类丙烯酸酯类SCLCP：液晶单体液晶单体由刚性的由刚性的有机醇有机醇( 酚酚)与与丙烯酰氯丙烯酰氯经酰氯化反应合成。经酰氯化反应合成。有机硅类有机硅类SCLCP：在铂催化剂作用下含氢硅油中的活在铂催化剂作用下含氢硅油中的活泼氢与烯类液晶单体发生加成反应泼氢与烯类液晶单体发生加成反应
