1、先导化合物的发现及结构优化策略 药物化学组药物化学组 贾秀稳贾秀稳 2017 2017年年5 5月月2323日日特邀嘉宾特邀嘉宾- -马文博老师马文博老师 研究方向：研究方向： 1. 过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰 2. 活性导向的有机化学方法学研究 主讲课程：主讲课程：近代有机合成 波谱分析 目前已在Org. Lett, ACS. Catal, Chem. Eur. J 国际知名期刊发表SCI 论文8篇。 电子邮箱：电子邮箱： 孙歆孙歆贾秀稳贾秀稳孟健孟健戴青松戴青松曾其炀曾其炀先导化合物的发现先导化合物的发现改变代谢途径提高稳定性改变代谢途径提高稳定性 结构修饰降低潜在毒性结构修
2、饰降低潜在毒性通过化学修饰改善水溶性通过化学修饰改善水溶性改善化合物的血脑屏障通透性改善化合物的血脑屏障通透性 降低药物降低药物hERG心脏毒性心脏毒性先导化合物的先导化合物的结构优化策略结构优化策略先导化合物的结构优化策略 Part 1. 改变代谢途径提高代谢稳定性 Part 2.结构修饰降低潜在毒性 汇报人： 贾秀稳Part 1. 改变代谢途径提高代谢稳定性药物发现过程中常会遇到的问题 先导化先导化合物类合物类药性差药性差 药代动药代动力学性力学性质不佳质不佳 毒副作毒副作用用改变代谢途径的意义改变代谢途径的意义提高代谢稳定性提高代谢稳定性延长药物的体内作用延长药物的体内作用时间时间增加体
3、内的暴露量增加体内的暴露量降低化合物的清除率降低化合物的清除率提高生物利用度提高生物利用度代谢稳定性生物利用生物利用度度药代动力药代动力学性质学性质药物代谢封闭代谢位点降低化合物的脂溶性骨架/前药修饰生物电子等排结构优结构优化策略化策略1.封闭代谢位点 伊泽替米贝 塞来昔布图3 封闭代谢为点代表药物 1.1 引入氟原子封闭代谢位点引入氟原子封闭代谢位点丁螺环酮CYP3A4代谢位点 N-去烷基化 1.2 引入氯原子封闭代谢位点引入氯原子封闭代谢位点 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲芳香羟基化清除率=0.22mLmin-1kg-1半衰期=5.9h每天给药=3次清除率=0.030mLmin-1kg-1半衰期=3
4、3h每天给药=1次2. 降低脂溶性 表1 醛固酮合成酶抑制剂的脂溶性和代谢稳定性 化合物结构式HCY11B2IC50/nmolL-1人肝微粒体t1/2/minclogD7.4 19.463.2827.8762.06311.43001.693.骨架修饰 3.1 改变环的大小 1 2 3 图 5-HT2C激动剂示例3.2 成环修饰IC50=13nmolL-1中枢与血中浓度比（B/P）=1.3人肝微粒体代谢=156mLmin-1kg IC50=8.7nmolL-1 中枢与血中浓度比（B/P）=4.1 人肝微粒体代谢=22mLmin-1kgIC50=9.5molL-1HLM(t1/2)10minIC5
5、0=9.3molL-1HLM(t1/2)-30min3.3 骨架迁跃3.4 生物电子等排许多化合物有易代谢基团，采用生物电子等排原理，用稳定的生物电子等排体替换易代谢基团。3.5 前药修饰 前药是指经过生物体内转化后才能具有药理活性的化合物。前药修饰的主要目的是在于提高药物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间、增加药物的生物利用度、加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷硫代内酯氯吡格雷硫代内酯 氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷活性代谢产物Part 2 结构修饰降低潜在毒性毒副作用脱靶作用药物分子本身能与体内多个靶标相互作用，在同非目的靶标过量结合后，产生药理副作用。B型
6、毒副作用药物分子本身结构的特殊性，引发药物特质性毒性反应，这类副作用难以预测，产生的后果也更加严重。活性代谢物产生毒性的原因常见警惕结构改造亚胺-醌类结构的结构策略 含有供电子取代基的苯环，由于电子云密度高易被体内的氧化酶氧化成亚胺-醌类结构，进一步与GSH等活性蛋白过量结合引发毒性。 1. 生物电子等排图1 曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮 2.封闭代谢位点图4 阿莫地喹及其类似物小结 1. 鉴别出警惕结构并对警惕结构进行合理结构改造，减少活性代谢产物的产生是许多制药公司进行先导化合物结构优化时才采取的重要结构改造策略。 2. 熟悉常见警惕结构，了解这些警惕结构的基本改造策略，对于药物安全性评价研究和先导化合物结构优化策略具有重要意义。Thank you
