1、药物代谢动力学体内过程和速率过程第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第二节第二节 药物的速率过程药物的速率过程 药动学基本原理药动学基本原理 药动学模型药动学模型 消除速率过程消除速率过程 药动学参数及其基本计算方法药动学参数及其基本计算方法 半衰期半衰期 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度 血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积 总体清除率总体清除率 稳态血药浓度稳态血药浓度内容提要内容提要 第第 一一 节节药物的体内过程药物的体内过程- -药物分子的跨药物分子的跨膜转运膜转运（一）药物的转运
2、方式（一）药物的转运方式简单扩散载体转运l主动转运主动转运l易化扩散易化扩散简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运l主动转运主动转运l易化易化扩散扩散（1 1）简单扩散）简单扩散 -主要方式主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶扩散：脂溶扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。相而通过。特点：特点： l 转运速度与药物脂溶性转运速度与药物脂溶性Lipid solubility成正比成正比l 顺浓度差，不耗能顺浓度差，不耗能l 转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度
3、 (pKa) 有关有关1. 被动转运被动转运J肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道孔道48（1=10 10m），仅水、尿），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子素等小分子水溶性物质能通过，分子量量100者即不能通过。者即不能通过。 简单扩散简单扩散-滤过滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。受流体静压或渗透压的影响。n 肾小球毛细血管内皮孔道约肾小球毛细血管内皮孔道约4040，除蛋白除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过通过影响简单扩散的因素：影响简单扩散
4、的因素：1. 膜两侧浓度差;2. 药物的脂溶性;3. 药物的解离度;4. 药物的pKa及所在环境的pH。离子障：分子型药物易于通过生物膜，离子障：分子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。象。 分子分子 极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜膜 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性
5、药物，它们在不同物，它们在不同pHpH值的值的溶液中解离状态不同。溶液中解离状态不同。 药物类别药物类别 酸性环境酸性环境 碱性环境碱性环境 弱酸性药物弱酸性药物 不易解离不易解离 易解离易解离 弱碱性药物弱碱性药物 易解离易解离 难解离难解离 规规 律律弱酸性药物弱酸性药物 在酸性的环境中不易解离在酸性的环境中不易解离,解离性成分少解离性成分少,非解离性成分多非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜脂溶性高，易通过生物膜 在碱性的环境中易解离在碱性的环境中易解离,解离性成分多解离性成分多,非解离性成分少非解离性成分少,脂脂溶性低，不易通过生物膜溶性低，不易通过生物膜弱碱性药物弱碱性药物 在酸性
6、的环境中易解离在酸性的环境中易解离,解离性成分多解离性成分多,非解离性成分少非解离性成分少,脂脂溶性低，不易通过生物膜溶性低，不易通过生物膜 在碱性的环境中不易解离在碱性的环境中不易解离,解离性成分少解离性成分少,非解离性成分多非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜脂溶性高，易通过生物膜某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周有何办法加速脑内药物排至外周, ,并从尿并从尿内排出？内排出？问问 题题（2）易化扩散）易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体
7、。需特异性载体。 如体内葡萄糖和一些离子（如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。等）的吸收。顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度转运。转运。2、主动转运（、主动转运（active transport）：）： 药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运、上山运动。侧的转运，又称逆流转运、上山运动。 主动转运的特点：主动转运的特点： （1 1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运 （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要载体）需要载体 （4 4）有饱和有饱和现象现象及竞争性抑制及竞争性抑制 主动转运方式影响药物的
8、排泄较大主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和如丙磺舒和青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。由于两者在肾小管经同一种转运类型。由于两者在肾小管经同一分泌型转运体转运，当两者合用时，前分泌型转运体转运，当两者合用时，前者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素的消除减慢，血中浓度升高，使青霉素的消除减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效因此增强了青霉素的疗效。 主动转运的分类：主动转运的分类：（1）原发性主动转运（）原发性主动转运（primary active tr
9、ansport）：又称一次性主动转运。即直接：又称一次性主动转运。即直接利用利用ATP分解成分解成ADP释放出的游离自由能来转释放出的游离自由能来转运物质的方式。运物质的方式。特点是：特点是：转运体为非对称性，并具有与转运体为非对称性，并具有与ATP结结合的专属性结构区域；合的专属性结构区域； 将酶反应（将酶反应（ATP分解为分解为ADP+Pi）与）与离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向转运离子。转运离子。 如如Na+-K+-ATPaseNa+-K+-ATPase，也称钠钾泵（，也称钠钾泵（sodium sodium pumppump）：是存在于细胞
10、膜（：是存在于细胞膜（小肠上皮细小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜胞和肾小管上皮细胞基底侧膜）上的一）上的一种具有种具有ATPATP酶活性的特殊蛋白质，可被细酶活性的特殊蛋白质，可被细胞膜内的胞膜内的Na+Na+增加或细胞外增加或细胞外K+K+的增加所激的增加所激活，分解活，分解ATPATP释放能量，进行释放能量，进行Na+ Na+ 、K+K+逆逆浓度和电位梯度的转运。浓度和电位梯度的转运。 ATPATP：Na+Na+：K+K+1 1：3 3：2 2当细胞内当细胞内Na+升高或细胞外升高或细胞外K+升高时升高时,钠泵被激活。钠泵被激活。分解分解ATP供能，将供能，将Na+泵出细胞泵出细胞,同
11、时将同时将K+泵入细胞泵入细胞.（2）继发性主动转运（）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。）：又称二次性主动转运。即不直即不直接利用分解接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质跨膜转运的最普遍方式。跨膜转运的最普遍方式。 作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运者称为运者称为协同转运协同转运；按相反方向转运者称
12、为；按相反方向转运者称为交交换转运或逆转运、对向转运换转运或逆转运、对向转运。如。如Na+-H+交换交换泵。泵。 极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物质转运。膜动转运包括：质转运。膜动转运包括：胞饮：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内的胞饮。细胞内的胞饮。胞吐：胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞内转运到胞外，即胞吐内转运到胞外，即胞吐。3、膜动转运受体介导入胞受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结则是通过被转运物质与膜受体特异结合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞
13、膜与受体合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多，均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多，包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性高。高。 药物跨膜转运速度符合药物跨膜转运速度符合Fick定律定律 通透量（分子数通透量（分子数/min）
14、=（C1-C2）膜面积膜面积通透系数通透系数膜厚度膜厚度C1-C2 为药物浓度差，通透系数即为药物浓度差，通透系数即药物分子的脂溶度药物分子的脂溶度（二）药物转运体（二）药物转运体药物转运体药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是）是跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。转运体可分为：药物载体的一种。转运体可分为：摄取性转运体摄取性转运体（uptake transporter）：是促进）：是促进药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡肽转运体肽转运体1，促进寡肽的吸收。，促进寡肽的吸收。外排性转运体外排性转运体（efflux transporto
15、r）：是将药物）：是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如排出泵，如P-糖蛋白。糖蛋白。二、药物的吸收及给药途径二、药物的吸收及给药途径一、吸收一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入血从给药部位进入血液循环的过程。液循环的过程。1. 口服给药口服给药 (Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH58，对药物解离影响小对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠影响口服吸收的因素影响口服吸收的因素 药物理化性质（分
16、子量、脂溶性等）、剂药物理化性质（分子量、脂溶性等）、剂型（液体剂型、颗粒剂、胶囊剂、片剂等）型（液体剂型、颗粒剂、胶囊剂、片剂等） 胃肠蠕动度、胃肠道胃肠蠕动度、胃肠道pH值值 是否空腹（饭前、饭后）是否空腹（饭前、饭后） 与胃肠道内容物的相互作用（如四环素与与胃肠道内容物的相互作用（如四环素与金属离子）金属离子） 首过消除首过消除 首过消除首过消除（ First pass eliminaiton ），又称首关消除或），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象脏时
17、被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。（舌下给药、直肠给药可避免）（舌下给药、直肠给药可避免）代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静门静脉脉药物经肝静药物经肝静脉入全身循脉入全身循环环上腔静脉上腔静脉药物经肝门药物经肝门静脉入肝脏静脉入肝脏小肠吸收药小肠吸收药物物 2. 注射给药注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也、庆大霉素）；也适用于首过消除明显的药物。适用于首过消除明显的药物。 静脉注射给药：直接将药物注入血管静脉注射给药：直
18、接将药物注入血管 肌内注射：简单扩散滤过，吸收快而全肌内注射：简单扩散滤过，吸收快而全 皮下注射：吸收较慢，刺激性药物可引起剧痛皮下注射：吸收较慢，刺激性药物可引起剧痛不存在不存在吸收！吸收！肌内注射肌内注射3. 舌下给药舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。物。特点：吸收快；避开首过消除。如：硝酸甘油特点：吸收快；避开首过消除。如：硝酸甘油4.呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全
19、麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡，吸收迅速（乙醚）。（乙醚）。 肺泡表面积肺泡表面积100200m2 血流量大（肺毛细血管面积血流量大（肺毛细血管面积80m2 ）抗哮喘药，做成气雾剂，可直接作用到抗哮喘药，做成气雾剂，可直接作用到靶器官靶器官 5. 局部给药局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏给药途径与药物吸收速度的关系给药途径与药物吸收速度的关系 静脉注射吸入给药舌下、直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤给药二、分布二、分布
20、(distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。泄等部位。主要影响因素如下：主要影响因素如下：1. 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)无活性、贮存型、难进入组织无活性、贮存型、难进入组织DPPTKD +DDDP DP药物药物 + 蛋白质蛋白质复合物复合物特点：特点： 可逆性，结合量与可逆性，结合量与D、PT和解离常数和解离常数KD有关有关 可饱和性可饱和性 DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜 非特异性和竞争性非特异性和竞争性 若两药血浆蛋白结合率均高，可发生竞争性若两药血浆蛋白结合率均高，可发生竞
21、争性置换作用，使游离血药浓度成倍增加，如保泰松置换作用，使游离血药浓度成倍增加，如保泰松与与华法林华法林合用：合用： 结合结合 游离游离华法林华法林单用单用 99% 1%98% 2% 保泰松保泰松96% 4% 华法林华法林与保泰松合用与保泰松合用 2. 体内屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障（blood brain barrier)： n由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成质细胞构成n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，
22、如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，如青霉素难以进入健康，如青霉素难以进入健康人的脑脊液，脑膜炎时易进入。人的脑脊液，脑膜炎时易进入。 胎盘屏障胎盘屏障 （placenta barrier）：）：大多数药物均易通过胎盘进入胎儿大多数药物均易通过胎盘进入胎儿脂溶性、分子大小是主要影响因素脂溶性、分子大小是主要影响因素 ( 600易通过易通过；1000 不能不能)全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障血眼屏障（blood eye barrierblood eye barr
23、ier）：）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。眼内药浓低于血液，多以局部用药。 3. 器官血流量器官血流量 肝、肾、脑、肺分布多肝、肾、脑、肺分布多 4. 组织细胞结合组织细胞结合 碘碘甲状腺甲状腺 氯喹氯喹肝、肝、RBC 5. 体液体液pH和药物解离度和药物解离度 体液的体液的pHpH和药物和药物pKapKa决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。浓度较高。三、代谢（生物转化三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）部位：主要在部位：
24、主要在肝脏肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。其它如胃肠、肺、皮肤、肾。代谢主要由代谢主要由细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系（简（简称称“肝药酶肝药酶”）催化。）催化。指药物在体内发生的化学结构改变。转指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的大多数药物药物化后的大多数药物药物活性降低活性降低或或失去失去药理活性药理活性，极性增加，极性增加，易于排泄易于排泄。药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)l细胞色素细胞色素P450单氧化酶系（单氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8N
25、on-CYP enzymesCYP 2D6l 药酶诱导药酶诱导 (induction)：使酶的活性增强使酶的活性增强、数量增加。、数量增加。 （巴比妥类、苯妥英钠、（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下利福平等）。合用时，使其他药效力下降，应增加其他药的剂量。降，应增加其他药的剂量。l 药酶抑制药酶抑制 (inhibition)：使酶的活性降低使酶的活性降低、数量减少。、数量减少。 （异烟肼、西咪替丁、保（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。药物代谢酶的活
26、性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 四、排泄四、排泄 (Excretion)肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径主动分泌主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过滤过(Filtration) 肾脏排泄肾脏排泄LiverGutFeces excretion胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(enterohepatic recycling)Bile duct肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小
27、肠，部分药物可再经自胆汁排入小肠，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环循环称肠肝循环 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使肠循环，使t1/2t1/2延长。延长。第第 三三 节节房室模型房室模型一室模型（一室模型（one compartment open model）二室模型（二室模型（two compartment open model）定义：以简化的数学模式图（房室空间）定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分来分析药物在体
28、内的动态变化（分 布与消除）。布与消除）。一室模型：一室模型：假设条件假设条件 将机体视将机体视“匀一单元匀一单元” 均匀分布于血液及组织均匀分布于血液及组织体内药物总量体内药物总量血浆药浓血浆药浓 分布容积（分布容积（d）假设条件假设条件中央室（血液、血流丰富组织中央室（血液、血流丰富组织)周边室（血流少、缓慢的组织周边室（血流少、缓慢的组织)药物先分布于中央室，后分布于周边室药物先分布于中央室，后分布于周边室药物从中央室消除药物从中央室消除二室模型：二室模型：动态特点动态特点 中央中央周边室转运可逆周边室转运可逆 分布相分布相(相相)消除相消除相( 相相 ) 分布相和消除相的交点处达平衡，
29、分布相和消除相的交点处达平衡， 此后视为一室。此后视为一室。 双相双相一室模型一室模型二室模型二室模型第第 四四 节节药物消除动力学药物消除动力学Elimination Kinetics 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学：定比消除：定比消除 (First order elimination kinetics )： dC/dt = - keC零级消除动力学零级消除动力学 ：定量消除：定量消除(Zero order elimination kinetics) dC/dt = -k0dC/dt = - keCn消除速率常数消除速
30、率常数(Rate constant for elimination)消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除动力学混合消除动力学 某些药物在低浓度某些药物在低浓度( (低剂量低剂量) )时按一级动力时按一级动力学消除学消除, ,当达到一定高浓度当达到一定高浓度( (高剂量高剂量) )时时, ,消除能消除能力饱和力饱和, ,单位时间内消除药量不变。单位时间内消除药量不变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。混合速率（动力学）混合速率（动力学）低
31、浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级dC/dt=VmaxC/(km+C) Vmax：最大消除速率：最大消除速率Km：米曼常数，是在最大：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度消除速率时的药物浓度第第 五五 节节体内药物的时量关系体内药物的时量关系Time course of drug concentration一、一次给药一、一次给药时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射分分布布消消除除吸吸收收hrsPlasma Plasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平
32、衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内相对量 达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间，多为2（1-3）hrs (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。目的：多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max MEC稳态：稳态：约经约经4 4 5 5个半衰期个半衰期提高给药频率或增加给药剂量均不能提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达使稳态浓度提前到达时间（半衰期）时间（半衰期）
33、血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关第第 六六 节节药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 一、一、消除半衰期消除半衰期（Half-life, t1/2） 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间间,用用t1/2表示。表示。一般简称半衰期。一般简称半衰期。t1/2是反映药物在体内消除是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。的一个重要的药动学参数。12481632642468101214
34、160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学单位时间消除药量不变，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。消除速度不再与药物浓度有关。 T1/2 = 0.5 C0/k0 上式表明：零级消除动力学的血浆消上式表明：零级消除动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，半衰期越长。即给药剂量越大，半衰期越长。确定给药的间隔时间确定给药的间隔时间预测按预测按t t1/21/2的
35、间隔连续给药，血药浓度的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为达到稳定状态所需时间为5 5个个t t1/2 1/2 预测病人治愈停药后血中药物基本消除预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为的时间为5 5个个t t1/2 1/2 半衰期的临床指导意义半衰期的临床指导意义二、表观分布容积二、表观分布容积 (volume of distribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比。体内药物总量和血浆药物浓度之比。 VdAC0 Vd非体内生理空间非体内生理空间 临床意义：临床意义：l 推测药物在体内的分布范围。推测药物在体内的分布范围。 Vd大，分大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高
36、。布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。地高辛：地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L70kg的男子，总体液约为的男子，总体液约为42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓浓30倍）和脂肪组织。倍）和脂肪组织。l 估算用药剂量：估算用药剂量：Vd=D/C。三、生物利用度三、生物利用度(bioavailability) 药物吸收进入血液循环的相对数量。药物吸收进入血液循环的相对数量。 通常用吸收百分率表示，即给药量与通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% A为吸收进
37、入体循环的药量，为吸收进入体循环的药量，D为给为给药剂量。药剂量。三、生物利用度三、生物利用度(bioavailability)l 绝对生物利用度：绝对生物利用度：F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛生物等效性生物等效性(Bioequivalence)第第 七七 节节药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization一、靶浓度一、靶浓度（target c
38、oncentration） 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MEC二、维持量二、维持量（maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度
39、范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：则为： 给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度：单位间隔时间的给药量。FCCL给药速度SS间歇给药时间间歇给药时间：l一般按按t1/2给药给药;l毒性很低的药物毒性很低的药物 t1/2。 如青霉素如青霉素G t1/2 =1 h，通常每，通常每612 h给予很给予很 大剂量。大剂量。某病人病情危急，需立即达到稳态浓度某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量TimePlasma Drug Co
40、ncentration加大剂量加大剂量TimePlasma Drug Concentration缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量 （loading dose）首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。 1. 间歇给药采用每隔间歇给药采用每隔1个个t1/2给药一次，首剂加倍。给药一次，首剂加倍。 2. 静滴时，静滴时，1.44 第第1个个t1/2的静滴量静推。的静滴量静推。负荷量负荷量 （loading dose）四、个体化治疗（四、个体化治疗（individualized treatment
41、) 根据：正常人群中许多药物的根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。 药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。 步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（动学参数（F、CL、Vss）后计算、修正靶浓度）后计算、修正靶浓度个体个体化治疗（临床药理）。化治疗（临床药理）。内容：本章主要学习了药物分子的跨膜转运、药物的体内过内容：本章主要学习了药物分子的跨膜转运、药物的体内过程以
42、及药动学的主要参数及基本概念。程以及药动学的主要参数及基本概念。重点：重点： 1 1药物的跨膜转运：被动转运和主动转运药物的跨膜转运：被动转运和主动转运 。2 2吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3 3主要参数及概念：生物利用度、半衰期、表观分布容积主要参数及概念：生物利用度、半衰期、表观分布容积和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂, ,首过消除等基本概首过消除等基本概念。念。4 4药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期期(t1/2) (t1/2) 的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化：经变化：经4-54-5个个t1/2t1/2血药浓度达稳态浓度；首次负荷剂量血药浓度达稳态浓度；首次负荷剂量小小 结结
