1、1第四章第四章 循环系统药物循环系统药物Circulatory System Agents药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室胡湘南胡湘南2循环系统循环系统是生物是生物体的体液（包括体的体液（包括血液、淋巴和组血液、淋巴和组织液）及其借以织液）及其借以循环流动的管道循环流动的管道组成的系统。从组成的系统。从动物形成心脏以动物形成心脏以后循环系统分为后循环系统分为心脏和血管两大心脏和血管两大部分，叫做部分，叫做心血心血管系统管系统。3什么是心血管疾病什么是心血管疾病(CVD) 心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括： 高血压高血压 心力衰竭心力衰竭冠心
2、病冠心病(心脏病发作心脏病发作) 脑血管病脑血管病(中风中风)外周血管疾病外周血管疾病 风湿性心脏病风湿性心脏病先天性心脏病先天性心脏病 心肌病心肌病4全球心血管病问题的严重性全球心血管病问题的严重性 每年有大约每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。万人死于各类心血管疾病。 心血管病导致的死亡有心血管病导致的死亡有80%发生在中、低收发生在中、低收入国家，男女患病率基本一致入国家，男女患病率基本一致 。 到到2010年，心血管病将成为发展中国家人口年，心血管病将成为发展中国家人口的主要死因的主要死因 每年有约每年有约2000万人经心脏病发作和中风后存万人经心脏病发作和中风后存活下来，但许多
3、人需要继续进行昂贵的临床活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床治疗。治疗。5有效预防心血管病有效预防心血管病 食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量尽量低。量要高，精制的谷物含量尽量低。 避免摄入过甜或过咸的食物避免摄入过甜或过咸的食物 每天至少进行每天至少进行30分钟的体育锻炼分钟的体育锻炼 不抽烟不抽烟 保持健康体重保持健康体重6心血管药物的特点心血管药物的特点种类繁多且更替快种类繁多且更替快作用机制复杂作用机制复杂作用靶点多作用靶点多涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂7作用靶点作用靶点受体：
4、受体：、Ang等等离子通道：钙、钠、钾、氯等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等栓素合成酶及凝血酶等8按药效分类按药效分类抗心绞痛药抗心绞痛药抗高血压药抗高血压药抗心律失常药抗心律失常药强心药强心药抗血栓药抗血栓药调血脂药调血脂药止血药止血药9按作用机制分类按作用机制分类作用于受体作用于受体(、Ang等等)药物药物 作用于中枢的作用于中枢的-受体、咪唑啉受体的药物，受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压可以降低血压作用于离子通道作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等)药物药物酶抑制剂酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-C
5、oA还原酶、还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等血栓素合成酶及凝血酶等)10按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类受体阻滞剂受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常)钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常)钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂(心律失常心律失常)ACE抑制剂及抑制剂及Ang受体拮抗剂受体拮抗剂(高血压、心衰高血压、心衰)NO供体药物供体药物(心绞痛、心衰心绞痛、心衰)强心药强心药调血脂药调血脂药抗血栓药抗血栓药其他心血管药物其他心血管药物11第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂 -Adrenergic Block Agents-受
6、体受体: : 肾上腺能肾上腺能-受体受体主要分布：主要分布： 1 在心脏在心脏 2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型：亚型： 心房心房1 :2 3:1 人的肺组织人的肺组织1:2 3:7 12-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类根据对两种受体亚型亲和力的差异：根据对两种受体亚型亲和力的差异：非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 同一剂量对同一剂量对1和和2-受体产生相似幅度的拮抗受体产生相似幅度的拮抗作用。作用。选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂非典型的非典型的受体阻滞剂受体阻滞剂 13 非选择性非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔 Pro
7、pranolol阿普洛尔阿普洛尔 Alprenolol氧烯洛尔氧烯洛尔 Oxprenalol吲哚洛尔吲哚洛尔 Prindolol纳多洛尔纳多洛尔 Nadolol噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol氟司洛尔氟司洛尔 Flestolol14盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-(1-naphthyl oxy)-2-propanolhydrochlorideOOHNHHCl.123心得安心得安萘心安萘心安15 结构特点结构特点
8、S体体左旋左旋活性强活性强药用，外消旋体药用，外消旋体ONHHClHOH23.*11-异丙氨基异丙氨基3-(1-萘氧基萘氧基)16临床应用临床应用 心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速等室上性心动过速 房性或室性早搏房性或室性早搏 高血压高血压17 发现发现 1948年，年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体首次提出肾上腺素受体有有和和两种亚型。两种亚型。 20世纪世纪50年代年代, Black设想，对冠心病的治设想，对冠心病的治疗：疗：增加冠脉流量增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌耗氧量阻断交感神经，减少心肌耗氧量18Dichlorois
9、oproterenol, DCI 1957年，美国年，美国Lilly公司合成了公司合成了3,4-二氯异丙二氯异丙肾上腺素肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。HNOHHOHOHNOHClCl异丙肾上腺素异丙肾上腺素isoproterenol19 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾
10、向无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床年正式用于临床HNOH 丙萘洛尔丙萘洛尔 PronethalolOOHNH 普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol20 理化性质理化性质白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，遇光易变质，遇光易变质，mp.161165，溶于水、乙，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。醇、微溶于氯仿。水溶液为弱酸性（水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ）对热稳定对热稳定对光、酸不稳定对光、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解在酸溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀21 体内代谢
11、体内代谢 水解生成水解生成-萘酚萘酚(官能团反应官能团反应)， 再成葡萄糖醛酸再成葡萄糖醛酸甙甙(结合反应结合反应)排出排出 侧链氧化成羧基，生成侧链氧化成羧基，生成-羟基羟基-3-(1-萘氧基萘氧基)丙酸丙酸OHOOHNHOOHOOH22 合成合成OOHNHOHOClH2N23OH+OClOOH2NONHOHHClONHOHHCl24 杂质杂质 反应中未作用的反应中未作用的 -萘酚萘酚鉴别反应：鉴别反应：与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。OH+SO3HNN+OHNNSO3H25 盐酸普萘洛尔的临床用途盐酸普萘洛尔的临床用途 心律失常心律失常 (房性及室性早搏，窦
12、性心动过速房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛心绞痛 (长期服用者，忌突然停药，支气管长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用绞痛时多与硝酸酯类合用) 抗高血压抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被过去常作一线药物使用，现多被长效长效-受体阻滞剂所代替受体阻滞剂所代替)26 副作用副作用 用于心律失常时抑制心脏用于心律失常时抑制心脏 对支气管疾病患者可诱发哮喘对支气管疾病患者可诱发哮喘27 结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发
13、哮喘的副作用。和诱发哮喘的副作用。 艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol)：血浆半衰期：血浆半衰期8min，用，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。于室性心率失常，急性心肌局部缺血。28艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol)引入易代谢失活部分引入易代谢失活部分:芳基碳链末端有一芳基碳链末端有一甲酯甲酯易被血浆脂酶水解易被血浆脂酶水解水解代谢物，仅微水解代谢物，仅微弱活性弱活性ONHH OHOOONHH OHHOO29结构改造得长效药物结构改造得长效药物(降压药降压药)NHONHOHHOHOONHOH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服1-2次次波吲洛尔波吲洛尔Opindolol可产生可
14、产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服每日只需服1次次普萘洛尔的羟肟衍生物，普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成先水解成酮，再还原成醇，用于青光眼醇，用于青光眼NHONHOOONNHOH30 同类药物同类药物 芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 (多数多数) 芳基乙醇胺芳基乙醇胺结构共同点：结构共同点：芳环芳环仲醇胺侧链仲醇胺侧链N-取代物取代物31 构效关系构效关系ONHHOHNHHOH以叔丁基和以叔丁基和异丙基取代异丙基取代活性最高，活性最高，烷基碳原子烷基碳原子数 少 于数 少 于 3 或或N,N-双取代双取代活性下降活性下降S构型异构体活性强，构型异构体活性强，R构型异构体
15、活性降构型异构体活性降低或消失低或消失用用S,CH2或或NCH3取代，作用降低取代，作用降低可以是苯、萘、可以是苯、萘、杂环、稠环和脂杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环肪性不饱和杂环等等,可有甲基、氯、可有甲基、氯、甲氧基、硝基等甲氧基、硝基等取代基取代基, 2,4-或或2,3,6-同时取代时同时取代时活性最佳活性最佳32 选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂 普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。喘患者和糖尿病患者使用受到限制。
16、发现第一个选择性发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔受体阻滞剂普拉洛尔Practolol。HNOONHOH414-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物33 选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂 心房以心房以1为主，但同时含有为主，但同时含有1/4的的2受体受体 降低药物的副作用降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 糖尿病人应用选择性糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂 胰岛细胞上的胰岛细胞上的-受体属于受体属于2-亚型亚型; 非选择性非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复34选择性选择性1受体阻滞
17、剂受体阻滞剂无支气管收缩的副作用无支气管收缩的副作用 因因1和和2受体亚型的分布和生理功能受体亚型的分布和生理功能的不同的不同从从(普拉洛尔普拉洛尔 Practolol )开始，出现了大量开始，出现了大量选择性选择性1受体阻滞剂药物受体阻滞剂药物35选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂 普拉洛尔普拉洛尔 Practolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 醋丁洛尔醋丁洛尔 Acetutolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 倍他洛尔倍他洛尔 Betaxolol36 结构特征结构特征4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、
18、磺酰胺等）胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代醚取代ONHH OHHNOONHH OHH2NO4437选择性选择性1-受体阻滞剂特点受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也也是专一性是专一性1-受体阻滞剂受体阻滞剂Practolol普拉洛尔普拉洛尔HNOONHOHAcetutolol醋丁洛尔醋丁洛尔HNOONHOHHO38Atenolol(阿替洛尔阿替洛尔)和和Metoprolol(美托洛尔美托洛尔)两者结两者结构虽不同，但物理性质相似，仅构虽不同
19、，但物理性质相似，仅lgP相差较大相差较大(与选与选择性无关择性无关)。Atenolol阿替洛尔阿替洛尔Metoprolol美托洛尔美托洛尔NH2OONHOHONHOHHO39阿替洛尔阿替洛尔Atenolol较早使用的专一性较早使用的专一性1受体阻滞剂受体阻滞剂用于心绞痛及高血压用于心绞痛及高血压每日只需每日只需50100mgNH2OONHOH4-酰氨基取代苯氧酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物丙醇胺类化合物40酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate1-异丙氨基异丙氨基3-对对-(2-甲氧基乙基甲氧基乙基)苯氧基苯氧基-2-丙醇丙醇(L-(+)-酒石酸盐酒石酸盐(2:1)
20、1-4-(2-Methoxyethyl) phenoxy-3-(1-methylethyl) amino-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1)OONHOHOOOHOOHOH41 理化性质理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得为右旋，故可测得固体很稳定，室温储藏数年或固体很稳定，室温储藏数年或50储藏储藏3个月，均不发生变化。个月，均不发生变化。 5820.D 42 体内代谢体内代谢口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径：代谢途径：脱甲基
21、脱甲基去氨基去氨基氧化氧化43 Metoprolol 代谢途径代谢途径1. 脱甲基脱甲基 2. 氧化氧化 3. 去氨基、氧化去氨基、氧化OONHOHHOONHOHONHOHHOOOONHOHOHOOOHOHOOH脱甲基脱甲基氧化氧化氧化氧化去氨基，去氨基，氧化氧化44 用途用途高血压、心绞痛高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用不会引起支气管收缩的副作用45 非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗同时具
22、有同时具有1和和受体阻滞作用的药物对降压受体阻滞作用的药物对降压有协同作用有协同作用用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰46拉贝洛尔拉贝洛尔Labetalol5-1-羟基羟基-2-(1-甲基甲基-3-苯苯-丙氨基丙氨基)-乙基乙基水杨酰胺水杨酰胺NH2OHONHOH1251231247 Labetalol的结构特点的结构特点 两个光学中心，有两个光学中心，有4种立体异构物，即种立体异构物，即R, R-；S, S-；S, R-及及S, S-拉贝洛尔。拉贝洛尔。NH2OHONHOH*水杨酰胺水杨酰胺衍生物衍生物侧链为取侧链为取代丙胺代丙胺48各异构物的阻断受体的选择性各不相同：各异
23、构物的阻断受体的选择性各不相同：R, R-型者主要阻断型者主要阻断受体；受体；S, R-型的阻断型的阻断受体的作用最强；受体的作用最强；S, S-型具有较弱的阻断型具有较弱的阻断受体的作用；受体的作用；R, S-型不具任何阻断作用。型不具任何阻断作用。 临床应用的拉贝洛尔为上述临床应用的拉贝洛尔为上述4种异构体种异构体的消旋混合物。故兼有的消旋混合物。故兼有受体及受体及受体阻断受体阻断作用。作用。 49第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers50离子通道离子通道跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带
24、电离子以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用门控作用)，以实现其产生和传导电信号的，以实现其产生和传导电信号的生理功能。生理功能。51离子通道离子通道跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能52离子通道离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血
25、管平滑肌细胞在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标药物的靶标 尤其对心血管药物设计尤其对心血管药物设计53离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钙离子通道钠离子通道钠离子通道钾离子通道钾离子通道氯离子通道氯离子通道54影响离子通道的药物影响离子通道的药物 离子通道离子通道 影响心脏的自律性搏动影响心脏的自律性搏动 影响血管扩张和收缩影响血管扩张和收缩 影响离子通道的药物用于影响离子通道的药物用
26、于 减慢心率减慢心率 扩张血管扩张血管 抗心绞痛抗心绞痛55作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导和传导56钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂 Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质收缩偶联中的关键物质 胞内胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强；浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强； 选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细
27、胞内经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度 曾被称为曾被称为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂(Calcium Antagonists)57电压依赖性钙通道有电压依赖性钙通道有6种亚型：种亚型：L N T P Q R 心血管系统主要是心血管系统主要是 L 和和 T 亚型亚型: 以以L-亚亚型型为最重要。为最重要。58L-亚型钙通道亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径59根据药物的化学结构及其选择性：根据药物的化学结构及其选择性： (一一) 选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药（表（
28、表4-2） 一类一类 苯烷胺类：维拉帕米苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 二类二类 二氢吡啶类：硝苯地平二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine 三类三类 苯并硫氮卓类：地尔硫卓苯并硫氮卓类：地尔硫卓 diltiazem (二二) 非选择性钙通道阻滞药（非选择性钙通道阻滞药（表表4-3） 一类一类 氟桂利嗪氟桂利嗪类类 二二 类类 普尼拉明类普尼拉明类 钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类60根据电压依赖性钙通道的亚型：根据电压依赖性钙通道的亚型：类类 选择性作用于选择性作用于L型钙通道的药，型钙通道的药，分为分为4亚类：亚类： a类类 二氢吡啶类二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平 、尼卡地
29、平、尼卡地平 、 尼群地平尼群地平 、氨氯地平、氨氯地平 、 尼莫地平尼莫地平 b类类 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类：地尔硫卓：地尔硫卓 c类类 苯烷胺类苯烷胺类：维拉帕米：维拉帕米 d类类 粉防己类粉防己类：粉防己碱：粉防己碱61类类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道：选择性作用于其他电压依赖性钙通道： (1)作用于作用于T型钙通道型钙通道作用于作用于N型钙通道型钙通道作用于作用于P型钙通道型钙通道 类类 非选择性钙通道调节剂：非选择性钙通道调节剂： 普尼拉明、氟桂利嗪等。普尼拉明、氟桂利嗪等。62按应用的时间先后：按应用的时间先后： 第一代：维拉帕米第一代：维拉帕米、硝苯地平硝苯地平 、地尔硫
30、卓、地尔硫卓 第二代第二代: 非洛地平、尼莫地平、尼卡地平非洛地平、尼莫地平、尼卡地平 第三代：氨氯地平、普尼地平第三代：氨氯地平、普尼地平63 硝苯地平硝苯地平HNOOOONO2 盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米OONNOO64硝苯地平硝苯地平 Nifedipine2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-1,4-二氢二氢-3,5-吡啶二吡啶二甲酸二甲酯甲酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl esterHNOOOONO2123456二氢吡啶类二氢吡啶类化合物
31、化合物65 理化性质理化性质黄色无臭无味结晶粉末黄色无臭无味结晶粉末mp. 172174无吸湿性无吸湿性极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水66 理化性质理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基HNOOOONO2NOOOONO2NOOOONOO光光67 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的发现的发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体吡啶合
32、成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物68 吸收和代谢吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全 12h内达到血药浓度最大峰值内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续有效作用时间持续12 h经肝脏代谢，经肝脏代谢，80%由肾排出，代谢物均由肾排出，代谢物均无活性。无活性。69 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的代谢途径的代谢途径HNOOOONO2-2HNOOOONO2NOOOHONO2NOOOHONO2OHONO
33、ONO2OO70 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的临床用途的临床用途扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛变异型心绞痛)也用于重症高血压也用于重症高血压心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。抗心律失常作用。71 合成路线合成路线H3COOCH3CNHNO2COOCH3CH3NO2CCH2H3COCOH3COCH2COCH3COOCH3NH3ONO2CCH2H3COCOH3CO+2NH4OH+CH3OHHNOOOONO2OHantz
34、sch反应反应72 二氢吡啶类药物的特点二氢吡啶类药物的特点特异性高特异性高有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用73 二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性；更高的血管选择性；针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，如冠状血管，脑血管；如冠状血管，脑血管；减少迅速降压和交感激活的副作用；减少迅速降压和交感激活的副作用；改善增强其抗动脉粥样硬化作用。改善增强其抗动脉粥样
35、硬化作用。74 二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的二氢吡啶环上的NH不被取不被取代可保持最佳活性。代可保持最佳活性。2,6位取代基应为烷烃。位取代基应为烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。影响血管选择性和作用时间。NHR1OOCHCOOR2H3CR3X1234562375 二氢吡啶类的构效关系二氢
36、吡啶类的构效关系4位主要影响作用强度，以位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。可稳定活性构象。S构型体活性较强。构型体活性较强。苯环与二氢吡啶环在空间苯环与二氢吡啶环在空间几乎垂直，这种构象对钙几乎垂直，这种构象对钙拮抗作用是必要的。拮抗作用是必要的。NHR1OOCHCOOR2H3CR3X12345623HNRH76 其他二氢吡啶类药物其他二氢吡啶类药物尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)HNOOOO123456O*
37、NO2甲氧乙基酯甲氧乙基酯异丙酯异丙酯 药用品为消旋体，进入体内后能透过血脑屏药用品为消旋体，进入体内后能透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。病。脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。77尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)的代谢途径的代谢途径HNOOOOONO2NOOOOONO2HNOOOOOHNO2NOOOOOHNO278尼卡地平尼卡地平(Nicardipine) 选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于各种缺血性血管疾病，如脑梗死后遗用于各种缺血性血管疾
38、病，如脑梗死后遗症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。HNOOOONNO279尼群地平尼群地平 (Nitrendipine) 脑血管扩张型抗高血压药。脑血管扩张型抗高血压药。HNOOOONO280尼索地平尼索地平(Nisodipine) 对冠脉扩张作用比对冠脉扩张作用比Nimodipine强，持续时强，持续时间长，耐受性好。间长，耐受性好。HNOOOONO281氨氯地平氨氯地平(Amlodipine) 半衰期半衰期30h，用于高血压或稳定型心绞痛，用于高血压或稳定型心绞痛(5mg/d)左氨氯地平左氨氯地平(Levamlodipine) 用其苯磺酸盐，不良反应较轻用其苯
39、磺酸盐，不良反应较轻 (2.5mg/d)82激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 某些二氢吡啶类化合物某些二氢吡啶类化合物(BayK8644、PN202791和和CGP28392等等)具有与具有与Nimodipine相反的性质，相反的性质，能激活开放钙通道，诱发钙离子流动，增加心能激活开放钙通道，诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。脏收缩力。HNOONO2FFFS-光学异构体光学异构体是钙通道的是钙通道的激活剂，激活剂，R-异构体是阻异构体是阻滞剂滞剂Bayk8644HNOOOOOFFFPN20279183CGP28392HNOONO2NON 其它结构类型的钙通道阻滞剂
40、无此现象，其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象，如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。84盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride (2S-顺顺)-(+)-5-2-(二甲胺二甲胺基基)乙基乙基-2-(4-甲氧基苯甲氧基苯基基)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)-2,3-二二氢氢-1,5-苯并硫氮卓苯并硫氮卓-4-（5H）酮盐酸盐）酮盐酸盐 (2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-(dimethylamino) ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one h
41、ydrochlorideNSONOOHClO12354*顺式顺式85 理化性质理化性质 针状结晶针状结晶 mp. 207.5212.0 有旋光性，有旋光性， (C=1.002甲醇甲醇) 易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。 39825.D 86 作用特点作用特点 口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。导致生物利用度下降。87 体内代谢体内代谢NSONOCH3OCH3CH3OCH3OHNHCH3OH脱脱O-甲基甲基脱乙酰基脱乙酰基脱脱N-甲基甲基88 临床应用临床应用 高选择性的钙通道阻滞剂高选择性的钙通道阻滞
42、剂 具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环具有较强扩张作用和侧支循环具有较强扩张作用 用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。血性心脏病，也有减缓心率作用。 长期服用，对预防心血管发生意外是有效长期服用，对预防心血管发生意外是有效的，无耐药性和明显副作用发生。的，无耐药性和明显副作用发生。89 构效关系构效关系NSONOOHClOHH以甲基、甲氧基取代具较以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氧原子活性大大减小，以氧原子或羟基取代则活性极小或
43、或羟基取代则活性极小或无活性无活性以酰氧基或烷氧基取代以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高以甲基取代活性最高延长碳链长度活性降低延长碳链长度活性降低未取代无活性，叔未取代无活性，叔胺才具活性，仲胺胺才具活性，仲胺和季铵无活性和季铵无活性氯原子取代活性减小氯原子取代活性减小90 合成合成SHNH2+OOOONHSOOHOClNNaH,DMSONSOOHONAc2OHClNSOOONOHCl2-氨基硫酚氨基硫酚4-甲氧苯基缩水甘油酸酯甲氧苯基缩水甘油酸酯91盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米Verapamil Hydrochlor
44、ide -3-2-(3,4-二甲氧基苯基二甲氧基苯基)乙基乙基甲氨基甲氨基丙基丙基-3,4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙腈苯乙腈盐酸盐盐酸盐 -3-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl methylaminopropyl-3,4-dimethoxy-(1-methylethyl) benzeneacetonitrile hydrochloride OONNOO33434121292 结构特点结构特点 (苯烷胺类结构苯烷胺类结构) 通过通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。右旋体活性大，药用品为消旋体。O
45、ONNOO 23451碱性氮原子碱性氮原子*93 理化性质理化性质 稳定性良好稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变均能不变 甲醇溶液经紫外线照射甲醇溶液经紫外线照射2h降解降解50% OONNOO 34323494 作用特点作用特点 强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌如胃肠道平滑肌 引起便秘引起便秘95 体内代谢体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收
46、后，经肝代谢，生物利用度为20 N-去烷基去烷基 伯胺伯胺 N-去甲基去甲基 仲胺仲胺 苯环上苯环上O-去甲基去甲基 无活性无活性 半衰期为半衰期为48h降降VerapamilOONNOO主要主要代谢代谢产物产物96 代谢产物代谢产物OONNOON-去烷基去烷基N-去甲基去甲基O-去烷基去烷基97 应用特点应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防。心绞痛及心梗的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。起便秘等副
47、作用。98 合成合成 HOO(CH3)2SO4NaOHHCHO,HClOOClNaCN(CH3)2COOON(CH3)2CHBrOOHNClBrOOH2NOONHNOO1. HCHO,HCOOH2. HClOONNOO HCl愈创木酚愈创木酚甲基化甲基化 氯甲基化氯甲基化氰化氰化烃化烃化烷基化烷基化甲基化甲基化缩合缩合99第三节 钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers100 与离子转运过程改变有关。此类药主要通与离子转运过程改变有关。此类药主要通过影响心肌细胞的钠离子，钾离子等转运，过影响心肌细胞的钠离子，钾离子等转运，纠正电生理异常而发挥
48、作用。纠正电生理异常而发挥作用。钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂101抗心律失常药分类抗心律失常药分类 （Vaughan Williams）法）法 类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂 a、b、c， 类：类：-肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂 类：钾通道阻滞剂类：钾通道阻滞剂 类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂102一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂 膜稳定剂膜稳定剂 (Membrane-Depressant Drugs) 快通道阻滞剂快通道阻滞剂 (fast channel blocking agent)103钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制抑制抑制Na+内流内流 抑制心肌细胞动作电
49、位振幅及超射幅度，抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度， 减慢传导，延长有效不应期。减慢传导，延长有效不应期。具有良好的抗心律失常作用。具有良好的抗心律失常作用。104a类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 抑制抑制Na+内流内流 抑制钾通道抑制钾通道 延长所有心肌细胞的有效不应期延长所有心肌细胞的有效不应期 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 代表药物代表药物硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁NONHHOH105b类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 对对Na+内流抑制作用较弱内流抑制作用较弱 窄谱药窄谱药 用于用于室性心律失常室性心律失常 有类似的结构有类似的结构ONH2H美西律美西律NHNO利多卡因利多卡因NHNH2O妥
50、卡尼妥卡尼106c 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 抑制钠通道能力最强抑制钠通道能力最强 抑制心肌的自律性、抑制心肌的自律性、传导性传导性 延长有效不应期延长有效不应期 消除折返传导和冲动消除折返传导和冲动形成异常形成异常 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药OOOHNH普罗帕酮普罗帕酮ONHOHNFFFOFFF氟卡尼氟卡尼107a 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含含4个手性碳个手性碳(3S, 4S, 8R, 9S)，药用品为右旋体，药用品为右旋体2H2SO42H2ONONHHOH1
