1、新药注册现场核查及新药注册现场核查及新版新版GMP现场检查现场检查的流程及过程中的注意事的流程及过程中的注意事项项n新药注册现场核查是对生产企业现有产品生产的软硬件、新药注册现场核查是对生产企业现有产品生产的软硬件、人员情况进行核实，确定使用申报的生产工艺规程、软硬人员情况进行核实，确定使用申报的生产工艺规程、软硬件、人员等条件，能够稳定、有效的生产出与临床试验药件、人员等条件，能够稳定、有效的生产出与临床试验药品质量一致的产品。品质量一致的产品。n核实一致性、可行性。核实一致性、可行性。nGMP现场检查是对生产企业针对某种产品所建立的生产现场检查是对生产企业针对某种产品所建立的生产质量管理体
2、系运行有效性的评估。确保使用批准的生产工质量管理体系运行有效性的评估。确保使用批准的生产工艺及所建立的生产质量管理体系，能够持续、稳定地生产艺及所建立的生产质量管理体系，能够持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。以及混淆、差错的风险。n检查产品的生产质量管理水平。检查产品的生产质量管理水平。 新药注册现场核查流程及注新药注册现场核查流程及注意事项意事项n新药注册现场核查的目的：新药注册现场核查的目
3、的：n药品完成临床试验、试验现场核查、生产企业确定最终药品完成临床试验、试验现场核查、生产企业确定最终生产工艺、完成必要的一致性研究；生产工艺、完成必要的一致性研究；n在现有软硬件条件、人员、生产工艺的基础上，确保持在现有软硬件条件、人员、生产工艺的基础上，确保持续、稳定地生产出适用于预定用途（与临床试验药品一续、稳定地生产出适用于预定用途（与临床试验药品一致）、符合注册申报的基本要求和质量标准的药品，即致）、符合注册申报的基本要求和质量标准的药品，即确定工艺的可行性；确定工艺的可行性；确定生产工艺及其配套生产及质量管理体系确定生产工艺及其配套生产及质量管理体系确定生产所需设施、确定生产所需设
4、施、设备、仪器及其他设备、仪器及其他硬件硬件确定生产所需设备确定生产所需设备SOPSOP、生产操作、生产操作SOPSOP使用既定的硬件，使用既定的硬件，按照确定的按照确定的SOP，完成药品生产完成药品生产国家审评中心国家认证中心国家局省局观察员申请人检查组通知告知申请检查检查报告组织赴现场检查报告检查检查抽样检验所三合一说明1、检查执行主体：国家认证中心2、实施阶段：技术审评合格后3、检查并核定生产工艺4、抽样：生物制品3批，其他1批通知新药、生物制品生产现场检查流程新药、生物制品生产现场检查流程送交检验结果检查流程n了解申报材料，熟悉工艺流程及质控点；n根据生产计划，选择现场检查点及时间；n
5、现场交流生产工艺情况，确定生产工艺与SOP的一致性，落实需要确定的问题，开始现场检查；n通过生产操作观察、人员询问、文件与记录抽查等方式，现场检查生产、设备、质控等操作与生产工艺及SOP的一致性；n产品的生产过程、质控、实现情况；n抽样、检验； 一、检查要点一、检查要点 1、机构和人员 3、原辅料和包装材料7药品注册现场核查要点及判定原则药品注册现场核查要点及判定原则药品注册生产现场检查要点药品注册生产现场检查要点 一、检查要点一、检查要点 6、现场检查时所生产药品与临床试验 药品的一致性生产工艺与SOP的一致性 8、执行SOP后，生产过程控制的实现8药品注册现场核查要点及判定原则药品注册现场
6、核查要点及判定原则药品注册生产现场检查要点药品注册生产现场检查要点二、药品注册生产现场检查判定原则二、药品注册生产现场检查判定原则通通 过过生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的 不通过不通过发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的9药品注册现场核查要点及判定原则药品注册现场核查要点及判定原则 生产现场检查判定原则生产现场检查判定原则陪同检查的注意事项n核对申报时的生产工艺规程，在现场核查时必须严格按照申报规程进行各项操作；n针对申报的生产工艺规程编写生产、检定操作SOP及配套记录；n针对申报的生产工艺规程，确定
7、所用硬件（包括型号）运行参数，通过制度规定，用软件保证产品生产过程的控制；n参与生产、检定操作人员的培训，现场交流；n生产完成后立即抽样、送检，产品质量一次性合格保证。n完成3批产品生产；n抽样、检验； 新版新版GMP现场检查流程及现场检查流程及注意事项注意事项 GMP的目的：的目的： 完成药品注册，确定生产工艺及生产质量管理体系；完成药品注册，确定生产工艺及生产质量管理体系； 确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程过程中污染、交
8、叉污染以及混淆、差错的风险。中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。建立、执行有效的生产及质量管理体系建立、执行有效的生产及质量管理体系使整个生产质量体使整个生产质量体系的各方面处于系的各方面处于受控状态受控状态企业始终严格保持企业始终严格保持GMPGMP实施的水平实施的水平能够达到最大限度能够达到最大限度降低药品质量风降低药品质量风险的目的险的目的n企业申请；n当地药监部门初审、报国家药品认证检查机构对申请资料进行技术审查，制定检查方案，安排检查人员；n现场检查；n整改；n药品认证检查机构结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及
9、所评估产品的类别对检查结果进行评定。 n评判合格与否，公示、发证。检查流程检查流程n首次会议n根据检查计划开展检查n发现问题和评估n根据检查计划回顾检查进程n检查报告n末次会次进行反馈总结 检查前准备检查前准备查阅有关档案n工厂申报文件n报告不良反应报告(ADRs)以往的检查报告n记录投诉和产品召回情况抽检结果（如有可能）检查模式检查模式模式一文件现场文件模式二现场文件现场模式三现场文件建议模式建议模式98版模式版模式检查方式举例 相关文件相关文件 工艺规程工艺规程 生产记录生产记录 SOPs生产现场生产现场 相关文件相关文件 标准标准 SOPs 记录记录检验现场检验现场 相关文件相关文件 S
10、OPs 记录记录 台帐台帐物料现场物料现场次要目标次要目标着重关注于着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域高风险区域主要目标主要目标着重关注首要关注目标外的非关键区着重关注首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写如：记录没有同步填写 设备仪器的灭菌信息填写进检测记录设备仪器的灭菌信息填写进检测记录现场检查现场检查以质量体系和工艺为主线 厂房设施与设备厂房设施与设备 物料物料 实验室控制实验室控制 其它其它现场检查现场检查始终记住n使用系统的方法n需要人际交流技巧n要能够发现问题并识别出缺陷n要学会问问题并能对回答做出判断n需要双方的积极参与发现问题的方
11、法前向法（按照产品的生产顺序）后向法（选取一批成品往回进行追述）随机法（按照自己的经验随机选）关注企业的整体生产质量管理关注企业的整体生产质量管理n容忍差错容忍差错n不容忍欺骗不容忍欺骗n对于产品质量体系保对于产品质量体系保证的有效性，工艺的证的有效性，工艺的执行性、可控性，抽执行性、可控性，抽检的准确性检的准确性趋势分析趋势分析变更控制变更控制偏差调查偏差调查验证和确认验证和确认过程控制过程控制抽样检验抽样检验现场检查现场检查n关注企业SOP出台依据n关注企业SOP要达到的目的现场检查提开放式的问题:n什么？n为什么？n什么时候？n怎样？n哪里？n谁？现场检查方式n看到一台设备，看参数、运行
12、及维护记录；n看到一种物料，看台账、储存条件及环境记录；n看到一个操作，查阅SOP的描述或是询问流程管理情况及工艺要求，如何来保证该操作规范的实施；n检查卫生情况；n解释标识的意义与物品定置的原因；n杜绝交叉、混淆的风险，杜绝所有会影响产品质量的风险；n拓宽验证的范围。现场记录要求现场记录要求n现场检查记录本-n记录要求-n细节和事实 可信的, 但是要证实n具体，不要概括n记录你看到的细节n确保准确记录内容n接触的人员n文件号n仪器号n项目的标识号现场记录要求n文件使用者的选择n环境状况n设施、设备等的变更n区域的布局n明显的偏差缺陷项目的分类 n缺陷项目分为“严重缺陷项目”、“主要缺陷项目”
13、和“一般缺陷项目”，其风险等级依次降低。n（一）严重缺陷项目严重缺陷项目是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷项目。属于下列情形之一的为严重缺陷项目：1、对使用者造成危害或存在健康风险；2、与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格；3、文件、数据、记录等不真实；4、存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。n（二）主要缺陷项目主要缺陷项目是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷项目。属于下列情形之一的为主要缺陷项目：1、与药品GMP要求有较大偏离；2、不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责；3、存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管
14、理体系中某一系统不完善。n（三）一般缺陷项目一般缺陷项目是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。 风险评定原则 n对现场检查所发现的缺陷项目，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。 （二）所评定的风险与产品的类别有关。当产品为一般风险产品时，缺陷项目一般不会被评定为严重缺陷，除非发现极端情况，如：企业存在欺骗行为，或大范围的交叉污染，虫害成群或其他不卫生的情形。（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷项目，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措
15、施防止此类缺陷项目再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。 n确定现场检查报告；n末次会议交流、通报。陪同检查的注意事项n检查过程的陪同解答问题，以规范性介绍为主，绝不提及有问题的方面。现场发现问题后不是急于找问题负责人，而是和专家沟通，尽量降低问题的影响程度，让专家认可；n现场物品尽量少，看不见就可能没问题；n如果检查员发现一些缺陷，这些缺陷有的是很容易整改的，大家通常的做法是马上改正，升级文件，甚至连夜将培训都做好。但是有时这样可能会暴露更大的问题。首先这些问题首先是缺陷，也许是我们之前没有考虑到，文件中没有规定，或是有规定，下面的人没按照实施。不论哪种情况，被发现，都是应该作为异常情况
16、或是偏差来处理，然后采取紧急的处理措施，然后进行风险分析，分析对产品的影响，最后才是进行CAPA。这是一个条理清晰的处理。如果我们只是改正了，但是没有整条处理流程，反而让检查员认为，我们没有一个良好的系统。 体现系统保证的措施及效果。整改的注意事项n企业应深入分析缺陷产生的原因，查找问题，针对性地提出整改预防措施。随着新修订GMP的施行及风险评估理念的推进，企业在整改过程中应按照GMP理念深入分析，区分系统缺陷与个例缺陷，逐项找出缺陷产生的根本原因、存在的风险，制定切实可行的整改实施计划和方案，杜绝过去忽视缺陷产生原因及针对现场检查提出的缺陷项目进行点对点的整改的情况。 整改的注意事项n规范提
17、交整改资料。硬件系统整改应提供整改后的图像资料，软件系统整改应提供整改后的相关文件资料，以上两类整改如涉及到变更需进行人员培训的，应提供人员培训记录、考核情况等资料。例如：n（1）缺陷发生主要原因为人员知识技能欠缺或执行力不到位的，应选取与岗位职责、缺陷项目相适应的培训内容对相关人员进行培训，并考核培训效果，通过培训提高人员素质或执行力来达到整改及预防缺陷。整改后应提交培训记录，至少应包括：培训时间、地点、内容、授课人、参加培训人员、签到表等。n（2）缺陷发生主要原因为制度、文件、记录等软件缺失或不合理的，或因其他原因需要对文件变更的，应对制度、文件进行相应的修改和完善。同时按要求报送整改后相
18、应的文件复印件加盖公章。n（3）设施设备、厂房等硬件存在缺陷的，通过对硬件设施进行整改，整改后报送购置的设施设备或改造厂房的发票、照片签名并加盖公章。n整改结束后还需再确认缺陷项目是否确实被消除，风险是否受到控制，企业的质量管理体系是否得到了完善。 n完成整改，等待审批。n综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。 谢谢 谢谢 ！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
