1、第17章 新药设计与开发Drug design and discovery1.根据分子水平上的作用方式根据分子水平上的作用方式, 药物药物分成两分成两类类?（1）非特异性结构药物）非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药全身麻醉药 化学结构化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等烯烃等 影响作用影响作用: 脂水（气）分配系数脂水（气）分配系数（2）特异性结构药物（）特异性结构药物（Struct
2、urally Specific Drug）依赖于药物分子的特异的化学结构，依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的作用与体内特定的受体受体的相互作用有关的相互作用有关受体是具有弹性三维结构受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别要为蛋白质），具识别配体的能力配体的能力该类药物与受体的结构互该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合补，可相互结合成复合物物 药物或拟似天然的底物药物或拟似天然的底物 产产生效应生效应 或拮抗天然的底物减弱、取或拮抗天
3、然的底物减弱、取消后者的效应消后者的效应 两类药物的区别是什么？两类药物的区别是什么？ 非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合 特异性结构药物特异性结构药物 与受体结合与受体结合与药物结合的受体生物大分子与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点现通称为药物作用的生物靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点 靶点的种类靶点的种类受体受体酶酶离子通道离子通道核酸核酸 存在于存在于机体靶器机体靶器官细胞膜官细胞膜上或细胞上或细胞浆内浆内拓扑异构酶拓扑异构酶 生物膜离子通道示意图生物膜离子通道示意图 核酸核酸
4、受体细胞受体细胞 已发现的药物靶点已发现的药物靶点 总数近总数近450个个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点作用靶点 受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数1、以受体为靶点、以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合作用于受体的药物作用于受体的药物 绝大多数是绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂的激动剂或拮抗剂 洛沙坦、依普沙坦洛沙坦、依普沙坦 治疗高血压的血管治疗高血压的血管紧
5、张素紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 丁丙诺啡、布托啡丁丙诺啡、布托啡诺诺 中枢镇痛的阿片受中枢镇痛的阿片受体激动剂体激动剂 阿芬他尼阿芬他尼2、以酶为作用靶点、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂酶抑制剂 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。酶抑制剂研究比较活跃的领域酶抑制剂研究比较活跃的领域 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药
6、中的5a-还原酶抑制剂 一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂3、以离子通道为作用靶点、以离子通道为作用靶点 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能量，进而调节相应的生理功能 用于疾病的治疗用于疾病的治疗K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-
7、85mV012344、以核酸为靶点、以核酸为靶点 肿瘤的癌变是由于肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因基因突变导致基因表达失调和细胞无表达失调和细胞无限增殖所引起的限增殖所引起的 可将癌基因作为药可将癌基因作为药物设计的靶，利用物设计的靶，利用反义技术反义技术（antisense technology）抑制）抑制癌细胞增殖。癌细胞增殖。反义技术反义技术 是指用人工合成的或天是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖抑制细胞的增殖 反义寡核苷酸的脂溶性反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运
8、至较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶细胞内，且易受核酸酶水解，水解， 致力于它的结构修饰，致力于它的结构修饰，并己取得了一定并己取得了一定进展进展二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程药物的动力学时相药物的动力学时相 药物必须药物必须以一定的浓度到达作用部位以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关排泄）密切相关药物的药效学时相药物的药效学时相 依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构 空间互补性空间互补性 结合点的化学键结合点的化学键三、理化性质对药效的影响三、理化性质
9、对药效的影响 决定药物活性的因素之一是其到达作用部决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度位的浓度 必须通过生物膜转运必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定决定 对非特异性结构药物，其活性主要受理化对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响性质的影响1、溶解度对药效的影响、溶解度对药效的影响水溶性水溶性亲脂性亲脂性分配系数分配系数 水是生物系统的基本溶剂水是生物系统的基本溶剂体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性水溶性 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中药物要转运扩散至血液或体液
10、，需要溶解在水中 脂溶性脂溶性 药物要通过脂质的生物膜药物要通过脂质的生物膜 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等等药物口服吸收的示意药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤过程的限速步骤不利于药物的吸收不利于药物的吸收脂水分配系数脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的和水相中的浓度浓度Cw的比值为脂
11、水分配系数的比值为脂水分配系数P 用正辛醇作有机相用正辛醇作有机相 曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇目前广泛采用正辛醇 可与药物分子形成氢键，其性能近似于生可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜物膜 化学性质稳定化学性质稳定 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度与脂溶性有关的化学结构与脂溶性有关的化学结构 分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大溶性增大解离度对药效的影响解离度对药效的影响 有机药物
12、多数为弱酸或弱碱，在体液中只有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度故药物应有适宜的解离度计算公式计算公式 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（的解离常数（pKa值）和体液介质的值）和体液
13、介质的pH值值决定决定弱酸性药物在胃中的吸收弱酸性药物在胃中的吸收 在在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收易在胃中吸收 如苯巴比妥（如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（和阿司匹林（pKa 3.7 ) 碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收解离也很少，在胃内易吸收弱碱性药物在肠中的吸收弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收值较高的肠内呈分子型才被吸收 如奎宁如奎宁pKa （HB+) 麻黄碱麻黄碱pK
14、a （HB+)离子化药物的吸收离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差差 消化道吸收差消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部不容易通过血脑屏障达到脑部四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响几何异构几何异构光学异构光学异构构象异构构象异构药物与受体的空间互补药物与受体的空间互补 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。结构。 官能团间的距离，官能团间的距离， 手征性中心及取代基空间排列的改变，手征性中心及取代基空间排列的改变， 强烈地影响药物受体复合物的互补性，从强烈地影响药物受体复合物的互补性
15、，从而影响药物和受体的结合而影响药物和受体的结合药物与受体作用的化学本质药物与受体作用的化学本质静电相互作用静电相互作用化学键连接化学键连接范德华力，范德华力，疏水结合，疏水结合，氢键氢键电荷转移物，电荷转移物， 共价键共价键EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnzCOOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E17.2 新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法新药设计的研究方法1.先导化合物的发现先导化合物的发现 为寻求新的先导化合物 类型衍化2.先导化合物优化先导化合物优化 寻找该先导化合物系
16、列衍生物中的最佳化合物 系列设计 一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 1、从天然资源、从天然资源 2、以现有的药物、以现有的药物 3、用活性内源性物质、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导植物植物微生物微生物动物动物植物成份作为先导植物成份作为先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半）为新型结构的倍半萜过氧化物萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 蒿甲醚
17、（蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低倍，且毒性比青蒿素低微生物资源微生物资源可得新药和供研可得新药和供研究用的先导化究用的先导化合物合物近代应用超敏菌近代应用超敏菌株与特异靶方株与特异靶方法发现新的抗法发现新的抗生素生素得到抗感染药物得到抗感染药物以外的新药以外的新药2、以现有药物作为先导物、以现有药物作为先导物（1）用药物的副作用开发新药）用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒
18、副作用毒副作用（2）药物代谢研究得到先导药物代谢研究得到先导 体内代谢体内代谢 可能被活化可能被活化 也可能被失活也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物（3）以突破性药物作为先导）以突破性药物作为先导 近年来随着生理生化机制的了解，得近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，取得了较大的成功， 原型药物（原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”药物药物Me-too药物药物 特指具有自己知识产权
19、的药物特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究以现有的药物为先导物进行研究 避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药药物的产权保护的新药研究研究3、用活性内源性物质为先导、用活性内源性物质为先导 人体被化学信使所控制人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别在其作用的特定部位被识别合理药物设计合理药物设计（Rational Drug Design）
20、根据对生理病理的了解来研究新药根据对生理病理的了解来研究新药 针对与该生理活动有关的酶或受体来设计针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物成为药物研究的先导化合物 西咪替丁西咪替丁4、利用组合化学和高通量筛选得到先导、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物化合物组合化学组合化学 所谓组合化学是将一些称之为构建模块的所谓组合化学是将一些称之为构建模块的基本小分子通过化学或生物合成的手段将基本小分子通过化学或生物合成的手段将这些构建模块系统地装配成不同的组合，这些构建模块系统地装配成不同的组合，由
21、此得到大量具有结构多样性特征的分子，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库，这一思路源于仿生从而建立化学分子库，这一思路源于仿生学。学。高通量筛选高通量筛选二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换前药设计前药设计软药设计软药设计定量构效关系研究定量构效关系研究1、采用生物电子等排体替换、采用生物电子等排体替换 电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似数目相等，它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子扩大到外层电子数相等的原子、离
22、子或分子或分子 生物电子等排体原理生物电子等排体原理 利用生物电子等排体对先导化合物中的某利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。物的经典方法。雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁得雷尼替丁和法莫替丁 它们的它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁受体拮抗作用均比西米替丁强强一般方法一般方法利
23、用生物电子电子等排体对先导化合物中的利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物化合物对得到的化合物进行药理筛选对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物得到比先导化合物更优的化合物或药物2、前药设计、前药设计 前药原理：保持药物的基本结构，仅在某前药原理：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在人体内又转化构修饰后得到的化合物，在人体内又转化为原来
24、的药物发挥药效，则称原来的药物为原来的药物发挥药效，则称原来的药物为母体药物，修饰后的化合物为前体药物，为母体药物，修饰后的化合物为前体药物，简称前药。简称前药。 母体药物（母体药物（Parent Drug） 前药（前药（Prodrug）前药研究的目的前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。力学性质得到改善，但一般不增加其活性。 1、增加药物的代谢稳定性、增加药物的代谢稳定性 2、提高作用选择性、提高作用选择性 3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味、消除药物的副作用或毒性以及不适气味 4、适应剂型的需要、适
25、应剂型的需要增加药物在体内代谢的稳定性增加药物在体内代谢的稳定性 羧苄青霉素羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该通过酶的作用或化学环境的差
26、异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。到治疗目的。环磷酰胺环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异组织代谢酶系的差异消除苦味的前药消除苦味的前药 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之味觉感受器苦味受体产生相互作用之故故克服苦味的方法克服苦味
27、的方法 制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中几药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉乎不能溶解，故无苦味的感觉拼合原理 所谓拼合原理是把一个或几个基本结构拼合在同一个分子中以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求，利用这种方法以增加药物疗效的理论，叫做药物化学中的拼合原理。软药设计原理软药设计原理 “硬药硬药” 在历史上曾有人试图设计一类在体内在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生有害代谢物
28、的产生软药软药 “软药软药” 容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外迅速排出体外 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用4、定量构效关系研究、定量构效关系研究 一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究 根据同类药物的结构变化，讨论活性根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势变化的有无或趋势 定量构效关系定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结构变化用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化后活性的
29、变化定量构效关系研究定量构效关系研究 试图在化合物的化学结构和生物试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系立定量的函数关系(1)生物活性参数生物活性参数(2)化合物的整体结合或局部结构产生的化合物的整体结合或局部结构产生的 理化性质参数理化性质参数化学结构参数化学结构参数 定量表示化合物的结构特征定量表示化合物的结构特征 电性参数电性参数 立体参数立体参数 疏水参数（脂水分配参数）疏水参数（脂水分配参数） 结构参数结构参数参数的获得参数的获得 需用化合物测定需用化合物测定 可根据已有数据进行计算可根据已有数据进行计算 可推算未合成的化
30、合物的数据可推算未合成的化合物的数据 进行活性预测进行活性预测3D-QSAR 已具有已具有X-射线结晶学数据的酶可通过射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构计算机显示三维结构 把抑制剂或底物与酶的活性部位结合把抑制剂或底物与酶的活性部位结合 以分子结合的图形与定量构效关系的以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合研究相结合计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 定量构效关系是上个世纪六十年代计定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物算机与生物科学结合的一个产物 它极大地推动了新药设计的发展它极大地推动了新药设计的发展 随着计算机与生物科学的长足进步随着计算机与生物科学的
31、长足进步 计算机辅助药物设计应运而生计算机辅助药物设计应运而生 新药设计进入全新的阶段新药设计进入全新的阶段直接设计 直接设计是指当靶酶或受体的三维结构通过X晶体衍射得到时，或者可以通过对配体-生物大分子复合物运用交互式计算机图形技术对生物大分子的三维结构进行分析时，可以将候选配基导入结合区，根据受体三维结构进行量体裁衣，直接进行药物分子设计，这种方法称为基于受体结构的配基设计，或受体适合法。间接设计 间接设计是指当生物大分子的三维空间未知时，通过计算分析，对作用于相同靶点一系列已知相同作用机理的化合物进行比较，从而找出共同的三维结构药效构象，然后推导模型先导化合物，进行药物分子设计，即量体裁衣。THANK YOU FOR YOUR ATTENTIONTHANK YOU FOR YOUR ATTENTION
