1、第第44章章氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides Nephotoxocity肾毒性肾毒性 Ototoxicity耳毒性耳毒性 Auditory听力的听力的 Vestibular前庭的前庭的aminoglycosidesp链霉素链霉素 streptomycinp妥布霉素妥布霉素 tobramycinp卡那霉素kanamycinp大观霉素spectinomycinp新霉素 neomycinp庆大霉素庆大霉素gentamicinp小诺霉素micronomicinp阿司米星 astromicinp西索米星 sisomicin天然来源天然来源Sel
2、man A. WaksmanSelman A. Waksman 氨基糖苷类中最早被发现的是氨基糖苷类中最早被发现的是链霉素链霉素。众所周知，青霉素。众所周知，青霉素是是Fleming在偶然中发现的。链霉素是否也是一个偶然的在偶然中发现的。链霉素是否也是一个偶然的发现呢？当有了第一个抗生素发现的偶然，人们就不会守发现呢？当有了第一个抗生素发现的偶然，人们就不会守株待兔，被动地等待下一个偶然的出现。链霉素是在特意株待兔，被动地等待下一个偶然的出现。链霉素是在特意寻找寻找抗结核药物的抗结核药物的时候，由乌克兰裔美国微生物学家、生时候，由乌克兰裔美国微生物学家、生物化学家物化学家Waksman于于19
3、43年发现的。后来的研究证实，年发现的。后来的研究证实，链霉素对链霉素对多种青霉素无效的微生物多种青霉素无效的微生物能发挥抗菌作用。能发挥抗菌作用。Waksman因此于因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。年获得了诺贝尔生理学或医学奖。 可见，无论是偶然的发现还是刻意的寻找，只要付出努力，可见，无论是偶然的发现还是刻意的寻找，只要付出努力，就能做出成绩。希望同学们在学习和生活中，都做个有心就能做出成绩。希望同学们在学习和生活中，都做个有心人。人。aminoglycosides半合成品半合成品l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地贝卡地贝卡星星 dibekacinl阿贝卡星阿贝卡星 ar
4、bekacin 半合成品半合成品l奈替米星奈替米星 netilmicinl依替米星依替米星 etilmicinl异帕米星异帕米星 isepamicinCommon Properties of Aminoglycosides第一节 氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应OR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOHR5OHNHR4R6R1NHR2OOStructure of aminoglycosidesIIIIII氨基糖苷类的化学结构氨基糖苷类的化学结构由由2个或个或3个个氨基糖分子氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结通过氧桥与
5、非糖部分结构连接成苷。结构中富构连接成苷。结构中富含含氨基氨基，呈，呈碱性碱性，带多，带多个个正电荷正电荷，属于多聚阳，属于多聚阳离子，极性大。这些化离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切菌作用和体内过程密切相关。相关。aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：1. 对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大2. 大部分对大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素aminoglycos
6、idesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：3.对对G+、G-球菌球菌有一定作用有一定作用4.少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：1. 属属静止期静止期杀菌药杀菌药2. 对需氧菌有效，对需氧菌有效， 对厌氧菌无效（天然耐药）对厌氧菌无效（天然耐药）aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：抗菌特点：3
7、. 有浓度依赖性有浓度依赖性4. 有初次接触效应有初次接触效应（first exposure effect, FEE）aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：5. 有明显的抗菌后效应有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE）6. 在在碱性碱性环境中抗菌作用环境中抗菌作用增强增强Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑
8、制细菌蛋白质合成u干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性aminoglycosidesTarget :核糖体核糖体30亚基亚基细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成rRNAAP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转肽酶移位酶移位酶肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成1. 起始阶段起始阶段：抑制70S始动复合物形成2. 肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质
9、3. 终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosides与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过的全过程程aminoglycosidesNEW REPORTBoris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rin
10、gs and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690结果表明，虽然结果表明，虽然所研究的所研究的6种种aminoglycosides在在环环和所带和所带正正电荷电荷的数目上不的数目上不同，能与同，能与位的位的寡核苷酸寡核苷酸结合的结合的部位为部位为2031个，但是在环、个，但是在环、II上有上有8个氢键个氢键的的形成是高度保守形成是高度保守的。的。Aminoglycosides可通过环插可通过环插入位的入位的RNA螺螺
11、旋中，形成旋中，形成异常异常的碱基配对的碱基配对，从，从而引起而引起的密码子被错误的密码子被错误的翻译的翻译。细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用G- cellenvelopeaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白aminoglycosdesanti
12、bacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制p抑制细菌蛋白质合成全过程抑制细菌蛋白质合成全过程p干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 总之，目前认为总之，目前认为aminoglycosides的抗菌的抗菌机制就是通过作用于核糖体机制就是通过作用于核糖体30亚基，抑亚基，抑制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方面的机制具有面的机制具有协同作用协同作用。 细菌细胞膜通透性的增加，增加了细菌细胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易进入细胞
13、内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶lAdenylase,AD 腺苷化酶lPhosphorylase, P 磷酸化酶aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药
14、物不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药膜对药物膜对药物通透性降低通透性降低(非特异性耐药机非特异性耐药机制制)G- cellenvelopeaminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低靶位改变靶位改变 aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA M
15、ethylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：产生钝化酶产生钝化酶 降低膜对药物通透性降低膜对药物通透性改变靶位改变靶位 aminoglycosidesSummary1. 抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。2. 抗菌特点：属静止期杀菌药；需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；有浓度依赖性；有FEE；有PAE；碱性环境中作用增强。3. 抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。4. 细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位主要不良反应相似主要不良反应相似3 3 神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用
