1、第五章第五章 GMP设计简述设计简述5.1 GMP与车间设计与车间设计5.2 原料药生产车间原料药生产车间GMP设计设计5.3 制剂车间制剂车间GMP设计设计5.4 设备设备GMP设计设计v GMP Good Manufacturing Practices for Drug（药品生产质量管理规范 ）：指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质，到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。v GMP的基本点是为了要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染，以确保药品的质量。v
2、 GMP基本内容涉及到人员、厂房、设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴签、质量控制系统、自我检查、销售记表、用户意见和不良反应报告等方面。在硬件方面要有符合要求的环境、厂房、设备；在软件方面要有可靠的生产工艺、严格的管理制度、完善的验证系统。5.1 GMP与车间设计与车间设计5.1 GMP与车间设计与车间设计一、一、GMP对制药生产硬件的要求对制药生产硬件的要求v 厂址选择要适宜，厂区规划要合理，生产、行政、生活和厂址选择要适宜，厂区规划要合理，生产、行政、生活和辅助区域不得互相妨碍，厂区的生产环境整洁，路面平整辅助区域不得互相妨碍，厂区的生产环境整洁，路面平整v 厂房按生产工艺流程及
3、所要求的空气洁净级别合理布局，厂房按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别合理布局，同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍，同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍，并有防止昆虫及动物进入的设施。并有防止昆虫及动物进入的设施。v 厂房设计时，应考虑使用时便于进行清洁工作，洁净区的厂房设计时，应考虑使用时便于进行清洁工作，洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）取其他
4、措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。棚的连接部位均应密封。5.1 GMP与车间设计与车间设计v洁净室（区）内各种洁净室（区）内各种的管道、风口、灯具以及其他公的管道、风口、灯具以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位，水池、地漏不得对药品产生污染。的部位，水池、地漏不得对药品产生污染。v 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5kPa，洁净室
5、（区）与室外的静压差应大于，洁净室（区）与室外的静压差应大于10kPa，并应有，并应有指示压差的装置。洁净室（区）的温度和湿度应与药品生指示压差的装置。洁净室（区）的温度和湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求，温度应控制在产工艺要求相适应。无特殊要求，温度应控制在18-26，相对湿度控制在，相对湿度控制在45-65%。v 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。并符合要求，排风口应
6、远离其他空气净化系统的进风口。5.1 GMP与车间设计与车间设计v药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，其内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间程，其内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。和存放地点。v药品生产洁净室（区）的空气洁净度应相适应。药品生产洁净室（区）的空气洁净度应相适应。二、二、 GMP与车间设计与车间设计v 车间设计任务中的车间布置设计是关键，要求以工艺为
7、主导，并车间设计任务中的车间布置设计是关键，要求以工艺为主导，并在其他专业如总图、土建、设备，安装、电力、暖风、外管等密在其他专业如总图、土建、设备，安装、电力、暖风、外管等密切配合下完成车间工艺布置：切配合下完成车间工艺布置：v （1）生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放）生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他设备和材料，防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。药品或其他物质带来的交叉污染。 存放待检原料、半成品的面积；存放待检原料、半成品的面积； 中间体化验室面积；中间体化验
8、室面积； 设备清洗面积；设备清洗面积； 清洁工具间面积；清洁工具间面积； 原辅料的加工、处理面积；原辅料的加工、处理面积； 存放待处理的不合格时原材料、半成品的面积，以免错误存放待处理的不合格时原材料、半成品的面积，以免错误投产。投产。（2）有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行；）有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行；（3）相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施；）相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施；（4）在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间；）在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间；（5）原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，）原
9、辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短；存放区与生产区的距离要尽量缩短；（6）全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂；）全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂；（7）不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接；）不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接；（8）应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药；）应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药；（9）应有无菌服装）应有无菌服装 (特别是生产或分装青霉素类药物特别是生产或
10、分装青霉素类药物) 的洗涤、的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求；干燥室，并符合相应的空气洁净度要求；（10）应有设备及容器具洗涤区。）应有设备及容器具洗涤区。v 在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置： 洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房； 不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置； 空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中； 不同空气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等； 洁净室（区）的净化空气如何循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。v 洁净室（区）内安装
11、的水池、地漏不得对药品产生污染；100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒；10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域；100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。v质量部门的设计要求：质量部门的设计要求： 检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开；实验室应与药品生产区分开； 生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定室应分别设置；室应分别设置； 有特殊要求的仪器应设专门仪器室；
12、有特殊要求的仪器应设专门仪器室； 对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置。恒湿装置。5.2 原料药生产车间原料药生产车间GMP设计设计v 车间工艺设计是整个车间设计的中心，而工艺流程设计又车间工艺设计是整个车间设计的中心，而工艺流程设计又是车间工艺设计的中心。是车间工艺设计的中心。v 车间布置设计的任务：车间布置设计的任务： 第一是确定车间的火灾危险类别，爆炸与火灾危险性场所第一是确定车间的火灾危险类别，爆炸与火灾危险性场所等级及卫生标准；等级及卫生标准； 第二是确定车间建筑第二是确定车间建筑(构筑构筑)物和露天场所的主要尺寸，并物和露天场
13、所的主要尺寸，并对车间的生产、辅助生产和行政对车间的生产、辅助生产和行政生活区域位置作出安排；生活区域位置作出安排； 第三是确定全部工艺设备的空间位置。第三是确定全部工艺设备的空间位置。一、化学制药生产车间一、化学制药生产车间GMP设计要点设计要点（1）化学制药合成车间的生产级别一般为甲类，耐火等级一）化学制药合成车间的生产级别一般为甲类，耐火等级一般为般为1级。级。（2）化学制药合成车间独立设置，并采用敞开或半敞开式的）化学制药合成车间独立设置，并采用敞开或半敞开式的厂房，要设置必要的泻压设施，顶棚应尽可能平整，避免厂房，要设置必要的泻压设施，顶棚应尽可能平整，避免死角，厂房上部空间应通风良
14、好。与其他建筑的距离应在死角，厂房上部空间应通风良好。与其他建筑的距离应在10米以上。米以上。（3）车间平面布置做到人、物流分开，工艺路线畅通，物流）车间平面布置做到人、物流分开，工艺路线畅通，物流路线短捷、不返流。路线短捷、不返流。（4）化学制药精烘包车间控制区的净化级别与其制剂的一致。）化学制药精烘包车间控制区的净化级别与其制剂的一致。v“精烘包精烘包”是原料药生产的最后工序，也是直接是原料药生产的最后工序，也是直接影影 响成品质量的关键步骤。它包括：粗品溶解、脱响成品质量的关键步骤。它包括：粗品溶解、脱 色过滤（活性炭脱色放在精烘包外面操作，个人色过滤（活性炭脱色放在精烘包外面操作，个人
15、 理解不知对否）、重结晶、过滤、干燥、粉碎、理解不知对否）、重结晶、过滤、干燥、粉碎、 筛分、包装或浓缩液无菌过滤、喷雾（或冷冻）筛分、包装或浓缩液无菌过滤、喷雾（或冷冻） 干燥、筛分、包装等步骤。干燥、筛分、包装等步骤。一、化学制药生产车间一、化学制药生产车间GMP设计要点设计要点（5）精烘包车间内地面一般要易清洁、耐腐蚀的环）精烘包车间内地面一般要易清洁、耐腐蚀的环氧自流平地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、氧自流平地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝采用圆弧角处理，墙与地面、墙与吊顶之间接缝采用圆弧角处理，不得留有死角。不得留有死角。（6）防爆防静电处理）防爆防静电
16、处理（7）粉碎、过筛、分装操作过程产生的粉尘具有回）粉碎、过筛、分装操作过程产生的粉尘具有回收价值，选用适当的回收除尘设备有效地回收粉收价值，选用适当的回收除尘设备有效地回收粉尘，减少粉尘对大气的污染。尘，减少粉尘对大气的污染。二、中药提取车间二、中药提取车间GMP设计要点设计要点1、车间一般分为提取区、浓缩区、醇沉区、干燥包装区；、车间一般分为提取区、浓缩区、醇沉区、干燥包装区；2 、提取一般采用立体式布置，充分考虑到操作方便、提取、提取一般采用立体式布置，充分考虑到操作方便、提取罐及冷却系统的高度排渣的方式及空间。罐及冷却系统的高度排渣的方式及空间。3、 醇提、醇沉、液媒回收区要采取防火、
17、防爆措施。醇提、醇沉、液媒回收区要采取防火、防爆措施。4 、提取车间最后工序，即干燥、包装区按与所对应的制剂、提取车间最后工序，即干燥、包装区按与所对应的制剂厂房的洁净级别要求，采取相应的洁净措施。厂房的洁净级别要求，采取相应的洁净措施。5.3 制剂车间制剂车间GMP设计设计一、口服固体制剂车间一、口服固体制剂车间GMP设计设计 进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。 操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。相应的净化措施。 洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料
18、存放间。洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。 在洁净区内设计洁净走廊时，应尽量保证此通道直接到达在洁净区内设计洁净走廊时，应尽量保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间站或内包材存放间。每一个生产岗位、中间站或内包材存放间。 车间的出入口要尽量少并有防止昆虫、鸟类、鼠类进入车车间的出入口要尽量少并有防止昆虫、鸟类、鼠类进入车间的设施。间的设施。二、注射剂车间二、注射剂车间GMP设计设计v 注射剂是非肠道给药中一个相当重要的组成部分，注射剂注射剂是非肠道给药中一个相当重要的组成部分，注射剂按容量大小划分为小容量和大容量注射剂。按容量大小划分为小容量和大容量注射剂。v 有无菌、无热源
19、以及澄明度、有无菌、无热源以及澄明度、pH、稳定性等方面的特殊、稳定性等方面的特殊要求。因此，在它的车间设计过程中除了车间环境及设备要求。因此，在它的车间设计过程中除了车间环境及设备布置要符合布置要符合GMP的规范外，要高度关注所有设备如灭菌的规范外，要高度关注所有设备如灭菌柜、空气过滤系统、水处理系统（包括蒸馏水机）的可靠柜、空气过滤系统、水处理系统（包括蒸馏水机）的可靠性以及采用的灭菌方法的设计。性以及采用的灭菌方法的设计。1 最终灭菌小容量注射剂车间最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计设计v 车间设计要贯彻人、物流分开的原则。车间设计要贯彻人、物流分开的原则。v 洁净区温度为洁净区温度为1
20、8-26，相对湿度为，相对湿度为45-65%。各工序需。各工序需安装紫外线灯。安装紫外线灯。v 水针生产车间需要排热、排湿，房间有浓配间、稀配水针生产车间需要排热、排湿，房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏考虑通风。检漏考虑通风。2 最终灭菌大容量注射剂车间最终灭菌大容量注射剂车间GMP设计设计v 大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在100ml以上的，并以上的，并经灭菌的输液制剂。经灭菌的输液制剂。（1）车间设计时合理布置人、物流，要尽量避免人、物流）车间设计时合理布置人、物流，要尽量
21、避免人、物流的交叉。的交叉。（2）熟练掌握工艺生产设备。）熟练掌握工艺生产设备。（3）合理布置好辅助用房。）合理布置好辅助用房。6.4 设备设备GMP设计设计一、GMP对制剂生产设备的要求对制剂生产设备的要求（1）具有满足药物生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能；）具有满足药物生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能；（2）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗，消毒）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，保养；和灭菌，便于生产操作和维修，保养；（3）与药品直接接触的设备应光洁、平整，不与药品发生化学变）与药品直接接触的设备应光洁、平整，不
22、与药品发生化学变化或吸附药品。设备的传动部件要密封良好；化或吸附药品。设备的传动部件要密封良好；（4）纯化水，注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋）纯化水，注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期；计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期；（5）设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；）设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；（6）对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、）对生产中
23、发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘；干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘；（7）无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、）无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组合和释放异物。减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组合和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材；禁止使用含有石棉的过滤器材；（8）与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体）与药物直接接触的干燥用空气、压
24、缩空气、惰性气体等均应设置净化装置。等均应设置净化装置。（9）无菌洁净室内的设备，还应满足灭菌的需要。）无菌洁净室内的设备，还应满足灭菌的需要。二、制药机械二、制药机械GMP设计通则设计通则1 1 设备的设计与安装应符合药品生产及工艺的要求，安全、设备的设计与安装应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维稳定、可靠，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；修保养，并能防止差错和交叉污染； 2 设备的材质选择应严格控制。与药品直接接触的零部件均应设备的材质选择应严格控制。与药品直接接触的零部件均应选用无毒、耐腐蚀，不与药品发
25、生化学变化或吸附药品的选用无毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品的材质；材质；3 与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面应平整、光滑、与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面应平整、光滑、无死角，易清洗与消毒；无死角，易清洗与消毒；4 设备应不对装置之外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污设备应不对装置之外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪声等措施；染的情况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪声等措施； 5 在易燃易爆环境中的设备，应采用防爆电器并设有消除静电在易燃易爆环境中的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；及安全保险装置；6 对
26、注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内运行外，要对注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内运行外，要按按GMP要求，局部采用要求，局部采用100级层流洁净空气保护下完成各个级层流洁净空气保护下完成各个工序；工序； 7 药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒，耐腐蚀。内表面应经电化抛光，易清洗。盲管。材料应无毒，耐腐蚀。内表面应经电化抛光，易清洗。8 设备清洗除采用一般方法外，最好配备在线清洗（设备清洗除采用一般方法外，最好配备在线清洗（CIP），），在线灭菌（在线灭菌（SIP）的洁净、灭菌系统；）的洁净、灭菌系统；9
27、设备设计应标准化、通用化、系列化和机电一体化。设备设计应标准化、通用化、系列化和机电一体化。10 涉及压力容器，还应符合涉及压力容器，还应符合GB1501998“钢制压力容器钢制压力容器”有关规定。有关规定。 三、制药设备三、制药设备GMP要点要点（一）完善功能设计（一）完善功能设计 加大对制药生产设备的研制力度和设计能力，加加大对制药生产设备的研制力度和设计能力，加强对生产制药设备的质量监控，使强对生产制药设备的质量监控，使GMPGMP的实施从设备的实施从设备源头抓起，完善功能设计是生产设备贯彻源头抓起，完善功能设计是生产设备贯彻GMPGMP的重要的重要措施。措施。1、 净化功能。净化功能。
28、对设备来讲包含两层意思，即：设备自身不对对设备来讲包含两层意思，即：设备自身不对生产环境形成污染以及不对药物产生污染。生产环境形成污染以及不对药物产生污染。2、 清洗功能。清洗功能。GMP提倡的设备在线清洗提倡的设备在线清洗(CIP)功能，将成为功能，将成为清洗技术的发展方向，以保证药品纯度和有效性。清洗技术的发展方向，以保证药品纯度和有效性。3 、在线监测与控制功能。、在线监测与控制功能。GMP要求药品的生产应是连续性的，要求药品的生产应是连续性的，且工序传输的时间最短，减少人与药物的接触及缩短药物暴露且工序传输的时间最短，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，成为设备设计及设备改进中重要
29、的指导思想之一。的时间，成为设备设计及设备改进中重要的指导思想之一。4、 安全保护功能。安全保护功能。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。设计应注意的问题。（二）制药设备的设计、制造与材质的选择（二）制药设备的设计、制造与材质的选择 制药生产用设备应满足对原料、半成品、成品和包装制药生产用设备应满足对原料、半成品、成品和包装材料无污染。材料无污染。1、 与药品直接接触的设备应光洁、平整，易清洗或消毒，与药品直接接触的设备应光洁、平整，易清洗或消毒，耐腐蚀；易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，耐腐蚀；易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，保养，并能防止差错或减少污染。保养，并能防止差错或减少污染。2、 GMP规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能。接触，包括掉入、渗入等的可能。3、 制药设备使用中较多存在着不同程度的散尘、散热、散制药设备使用中较多存在着不同程度的散尘、散热、散废气、水、汽等，而对药品生产构成威协。废气、水、汽等，而对药品生产构成威协。
