1、超说明书用药的规范管理受害人数 截至年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了一万多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。 西德从年月年月：有名“海豹儿”出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产。 英国发现这样的新生儿多例。 日本也有多人。 沙利度胺治疗麻风病 ( ). . ( ). . ; : .195319561957196019611962196419911994199519981999沙利度胺抑制. (): 发现治疗麻风的抗炎作用是因为其抑制了发现治疗麻风的抗炎作用是因为其抑制了19531956195719601961196219641991199419951998
2、1999沙利度胺抗新生血管生成. ; (): 研究发现抗血管生成的作用研究发现抗血管生成的作用195319561957196019611962196419911994199519981999沙利度胺作为免疫辅助剂的研究 . ().激活活化的细胞，可作为免疫辅助剂激活活化的细胞，可作为免疫辅助剂195319561957196019611962196419911994199519981999批准沙利度胺治疗麻风病年月日，沙利度胺胶囊在美国上市年月日，沙利度胺胶囊在美国上市195319561957196019611962196419911994199519981999沙利度胺治疗多发性骨髓瘤 195
3、319561957196019611962196419911994199519981999沙利度胺的临床研究与应用医师和药师创造的历史 纵观药物发展史，就是一部由医师和药师创造的超说明书用药史。 最初的糖皮质激素超说明书的广泛应用。 第一个抗肿瘤药物氮芥衍生的环磷酰胺，用于自身免疫性风湿疾病治疗。 硫唑嘌呤用于自身免疫性风湿疾病的维持缓解治疗。 治疗超说明书用药的法律背景超说明书用药的法律背景1超说明书用药定义及举例超说明书用药定义及举例2超说明书用药的依据超说明书用药的依据3如何查询分析相关循证证据如何查询分析相关循证证据4上海“眼科门”背后（南方周末 柴会群）： 抗癌药违法治眼病 年前的超
4、说明书用药 临床实践不可避免 成人中使用发生率，而在儿科患者的发生率高达 对于妊娠期妇女,国内，国外 抗肿瘤治疗 例：德国一个州：（儿科）（儿科） 法律法规基本不涉及 药师审方以医生双签名为准 （ ）赫尔辛基宣言(版） . , , , , , . , , , , , , . , . , , , . , . , . , , , .临床实践中未经证明的干预措施临床实践中未经证明的干预措施、对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其、对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其它已知干预措施无效，医生在征得专家意见并得到患者或其法定代理它已知干预措施无效，医生在征得专家
5、意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据医生的判断这种干预措施有希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。随医生的判断这种干预措施有希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。随后，应将这种干预措施作为研究对象，并对评估其安全性和有效性进后，应将这种干预措施作为研究对象，并对评估其安全性和有效性进行设计。在任何情况下，新信息都必须被记录，并在适当的时候公之行设计。在任何情况下，新信息都必须被记录，并在适当的时候公之于众。于众。 ? , . , ( ). . , ( ) . . 态度 明确表示“不强迫医生必须
6、完全遵守官方批准的药品说明书用法”。 药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法” 是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法”是合理的 . . ; : 对超说明书用药的意见 对超说明书用药的监管体现在对制药商超说明书宣传行为的控制上，但对医生开具和使用超说明书药物以及社会第三方组织从科研角度介绍超说明书用药的行为则不予规制。 一直以来都认为超说明书用药行为属于医患关系的一个重要组成部分，该行为并不违反联邦食品、药品和化妆品法，故一般不对该行为进行监管。 年，第一次明确指出，“作为临床医疗的一部分，当某个新药
7、通过州际运办理进入当地药房后，医生可以合法地对患者使用不同的剂量，或者也可以改变说明或注明的经过批准的作用方法，且不需要告知或征得的同意”。对超说明书用药的意见 年，再次指出，“并未限制医生限制医生使用已批准药品的习惯。一旦某个药品被批准上市，医生可以将其用于未包含在经批准的标签包含的疾病治疗领域或患病人群中”。 尽管一直认同该行为，但如果该行为与该药品标签上注明的“禁忌证”、“警告和预防措施”的内容相抵触，则该行为的安全性和有效性就存在疑问，不应被视为可以允许的超说明书作用药品的行为，患者可以主张医生在诊疗过程中存在疏忽或过失。美国对超说明书用药的规范 美国医师协会（）对医生超说明书用药行为
8、进行的制约 医生必须配合患者行使其知情同意权 医生必须从有利于患者的角度开具处方 医生必须从有利于患者的角度处理利益冲突 以美国药典会为代表的社会第三方组织对超说明书用药行为进行技术制约 药品说明书的法律属性 超说明书用药行为的定性药品说明书的法律属性 诊疗规范？ 开具处方的依据之一？ 重要的医学参考资料？药品说明书的法律属性 针对药品的监督管理制度： 药品管理法第五十四条 药品管理法实施条例第四十一条 药品说明书和标签管理规定药品说明书的法律属性 针对临床用药行为的管理制度： 执业医师法第二十五条 处方管理办法第六条、第十四条 药品管理法第二十七条 医疗机构药事管理规定第十八条北京卫生法学会
9、规范超说明书用药行为专家共识（患安南字第【】号） 药品说明书是重要的用药参考文件，但并不等同于治疗规范，不作为对医师处方权的绝对限制。 超说明书使用药物，需要提供可信依据证明其合理性。 超说明书使用药物的治疗行为是否合理，应当由包括临床医生、药学等方面的专家根据法定鉴定程序作出评判。超说明书用药行为的定性法律适用：、在说明书范围内用药，能否推定医疗机构无过错？谁来证明？可以。患者需要证明医疗机构在说明书范围内用药也是有过错的，几乎不可能。、超说明书范围用药，能否推定医疗机构有过错？谁来证明？可以，说明书是判断是否尽到注意义务的初步证据。医疗机构可以反证超说明书用药也是合理的，推翻过错的认定。超
10、说明书用药行为的定性法律适用：侵权责任法第五十四条患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构及其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任。第五十七条医务人员在诊疗活动中未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，造成患者损害的，医疗机构应当承担赔偿责任。第五十八条患者有损害，因下列情形之一的，推定医疗机构有过错：（一）违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定；（二）隐匿或者拒绝提供与纠纷有关的病历资料；（三）伪造、篡改或者销毁病历资料。超说明书用药的法律背景超说明书用药的法律背景1超说明书用药定义及举例超说明书用药定义及举例2超说明书用药的依据超说明书用药的依据3如何查询分析相关循证证据如何查询分
11、析相关循证证据4超说明书用药的定义 () () () () .()超说明书用药（药品未注册用法，超说明书用药（药品未注册用法， ， ， ），是指药品），是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。具体含义包括给准的说明书之内的用法。具体含义包括给 “药品未注册剂药品未注册剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法。（药品未注册用法专家共识（广东省药学会用法。（药品未注册用法专家共识（广东省药学会 年年 月月 日印发）日印发）说明书外用法的具体表现
12、说明书用法的变更案例环孢素不同国家说明书对比超说明书用药的法律背景超说明书用药的法律背景1超说明书用药定义及举例超说明书用药定义及举例2超说明书用药的依据超说明书用药的依据3如何查询分析相关循证证据如何查询分析相关循证证据4 存在的原因 缺乏合适的制剂 、品种 临床试验的困难 药品说明书更新滞后 41产生“超说明书用药”现象的原因？ 药品说明书是滞后于科技发展的 药品上市之后，对其临床研究和再评价仍在继续，经常会发现某种药物可以有新的适应症或者用法，而药品说明书是不能及时反映这些信息的。42产生“超说明书用药”现象的原因？ 新药审批时限较长 我国新药上市普遍比国外晚年，医生明知某种药在国外已经
13、上市，对治疗有效，却无法给病人使用。43产生“超说明书用药”现象的原因？药品上市前研究的局限性婴幼儿、孕妇、老年人群的真实用药情况无法预测缺乏合适的制剂、品种不同厂家的说明书不一致制药企业的逐利心理先申报尽可能少的适应症，使药品尽快上市经济利益的驱动企业主动超适应症推广，有意诱导医师超出药品说明书适应症范围使用的营销行为药品说明书的限制 医学科学是实践科学，药品说明书总是滞后于医学的实践与发展。 药品注册说明书的注册信息不一定代表该类药物目前的治疗信息 。 药品说明书并不是为了设立一个判别良好医疗的标准。从哲学角度观察存在的原因 任何药物随着临床的应用都可能会从“不超”转为“超”药品说明书用药
14、。 药品说明书的更改过程充分体现了哲学的认识过程, 即: 实践(动物和临床试验) 认识(新药品说明书)再实践(超药品说明书用药) 再认识(更改药品说明书) 。 可能引发的问题 药物不良反应和给药错误 医疗纠纷 引发的药品报销问题 全球有与药品超说明书使用相关立法的国家共 个，它们是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。 除印度禁止超说明书用药外，其余 国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。 中国、英国、澳大利亚的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或（和）建议 , () , . 超说明书用药五条件 .在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合
15、理的可替代药品使用 时，必须充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项，权衡患者获得的利益大于可能出现的危险，保证该用法是最佳方案。 超说明书用药五条件（续） .用药目的不是试验研究 用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究，这体现医疗人员的基本职业权利。 超说明书用药五条件（续） .有合理的医学实践证据 如有充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等。几种 的权威资料 美国美国 ： ： ： 几种 的权威资料英国英国 : : 超说明书用药五条件（续） .经医院药事会及伦理会批准 在使用“药品未注册用法”前，应向医院药事会及伦理会提出申请，由药事会及伦
16、理会充分研究后决定，但紧急抢救情形下不受此条限制。 超说明书用药五条件（续） .保护患者的知情权在使用“药品未注册用法”时，应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。是否签署知情同意书取决于该用法的危险程度、偏离标准操作的程度及用药目的等。在我国临床工作中，医生应书面告知患者“药品未注册用法”的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书 , , . . , 中国中医药报年月日 功德无量功德无量 , . . , .药品未注册用药专家共识的意义 从行业高度肯定超说明书用药是合法的，但需要规范管理 使以后关于超说明书用药的科研和管理成为可能 药师上临床的重要抓手
17、依据不仅仅是循证医学的证据 , . .一、超说明书用药申请 拟超说明书用药的科室经科室讨论后，向医院药学部门提交超说明书用药申请表，并附超说明书用药方案、风险应急预案以及超说明书用药依据。一、超说明书用药申请 超说明书用药依据通常为循证医学证据，包括：国内外说明书、政府文件、的系统评价或分析文献、其他对照试验、病例观察文献、指南、专家共识等。二、药学部门初审 药学部门对超说明书用药申请进行初审，主要针对药品的超说明书用法进行循证医学评价，评价内容包括有效性等级、推荐强度和证据等级。评价标准参照分级系统。三、药事会和伦理会审批 药事会审批通过的药品可直接按批准方案使用。当超说明书用药风险较大时，
18、除药事会同意外，还须提交伦理会审批。四、超说明书用药品种和目录 经药事会和伦理会审批通过的超说明书用药品种，统一在医务部门备案，目录保留在医务部门和药学部门。五、超说明书用药处方权限及管理 在医务部门备案的超说明书用药可在全院范围内应用。 经药事会审批通过的药品，主治医师以上具有处方权； 经伦理会审批通过的药品，副主任医师以上具有处方权。五、超说明书用药处方权限及管理 在紧急情况下使用未经备案的超说明书用药方案的，由科主任提出超说明书用药申请，报医务部门同意后可使用。 确无时间提前申请的，可在抢救结束后补交申请资料。 以上特殊情况下的超说明书用药，仍须尽快经药事会和伦理会审批。通过的，可按批准
19、方案使用；未通过的，立即停止使用。六、患者知情同意 原则上所有超说明书用药均须有详细的病程记录，在使用前与患者签署知情同意书，明确告知其使用风险与获益。 , ( ). 卫生部委托中国医院协会药事管理专业委员会起草药品未注册用法管理规定药品未注册用法管理规定（讨论稿） 第八条 医院资质药品未注册用法应当在二级以上医院内开展，对其些风险较大、或者技术要求高的药品未注册用法，则应当在三级医院内开展。 第九条 对医疗机构规定基层医疗机构可以采用已成熟、且基本无风险的药品未注册用法。药品未注册用法管理规定（讨论稿） 第十二条 偶然超药品说明书用药医疗机构确因诊断或者治疗需求，偶然或者小剂量超药品说明书用
20、药剂量时，医师应按照处方管理办法第六条第项的规定，在超剂量处注明原因并再次签名。药品未注册用法管理规定（讨论稿） 第十八条申请购进程序与相关规定 （二）医疗机构申请购进药品未注册用法的药品，应当有相关临床科室提出申请，提供该药相应权威的科学证据，经医院药学部门审核、并提出审核意见，由医院药事管理与药物治疗学委员会和医院伦理委员会评估同意，并作出相应的决议；药品未注册用法管理规定（讨论稿） 第十八条申请购进程序与相关规定 （三）医疗机构应将医院药事管理与药物治疗学委员会和医院伦理委员会的决议文件，列入本医院编写的 “医院药品处方集”的该药品项内，并应单独设置“未注册用法”一项。医师和药师对某一药
21、品需采用未注册用法时，应当按照本医院药品处方集的规定规范使用。超说明书用药规范的功能和法律意义医学意义：用循证手段替代片面的、局部的、道听途说的经验，为医务人员超说明书用药提供证据支持；超说明书用药规范的功能和法律意义法律意义一、是医务人员是否尽到注意义务的重要证据：与当时的医疗水平相应根据超说明书用药规范指南使用药物，是医务人员尽到治疗义务的重要证据根据超说明书用药规范指南未使用药物，是医务人员尽到风险防范义务的重要证据超说明书用药规范的功能和法律意义法律意义二、医疗机构无需在诉讼中再次证明医疗机构无过错规范依据循证医学方法制定，制定过程就是证明的过程（证明药品使用合理性）规范是在证据支持基
22、础上的医学界共识，因此将取代专家意见和鉴定机构的意见，成为判断医疗机构是否具有过错的重要标准同行评价原则的体现超说明书用药规范的功能和法律意义法律意义三、具有较高的证明力规范的形成过程是证据固定的过程论证过程具有可回溯性论证过程具有可检验性和可复制性结论的形成兼顾了专家意见超说明书用药规范的功能和法律意义法律意义四、减轻医务人员的说明义务说明书的规范功能使医务人员在超范围用药时具有较大的说明义务，但规范的形成，会减轻医务人员的说明义务，并由此减少过错的认定超说明书用药规范的功能和法律意义需进一步考虑的问题、保证规范形成过程的科学性、与说明义务相结合 , , . 有效性等级 推荐等级 推荐推荐
23、, . , 大多数情况下推荐大多数情况下推荐 , , . , 在某些情况下推荐在某些情况下推荐 , , , , . 不推荐使用不推荐使用 , , . 不明确不明确 证据等级分类 : . , .证据基于以下证据：随机对照试验的荟萃分析；多个、设计良好、大规模的随证据基于以下证据：随机对照试验的荟萃分析；多个、设计良好、大规模的随机临床试验机临床试验 证据等级分类 : . (., , , , .). (., , , ).证据基于以下证据：结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方法证据基于以下证据：结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方法有显著缺陷的随机对照试验；非随机研究有显著缺
24、陷的随机对照试验；非随机研究 证据等级分类 : , .证据基于以下证据：专家意见或共识；个案报道或系列案例证据基于以下证据：专家意见或共识；个案报道或系列案例 没有证据没有证据 , . . , . .几种“不可为”情况 无批准文号药物应用 非正规途径药物应用 毫无必要超说明书用药 否定证据超说明书用药 超说明书用药管理要点 .在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品 .用药目的不是试验研究 .有合理的医学实践证据 .经医院药事会及伦理会批准 .保护患者的知情权 超说明书用药管理要点 .准备好应急预案 .详细记录病程 .持续监控与改善 对超说明书用药的伦理学思考 , , , .
25、医学伦理学的四大原则：尊重、不伤害、有利、公正 , , .合理的超说明书用药符合尊重、不伤害、有利原则 .伦理委员会和知情同意书是保障患者权益的重要措施 超说明书用药的注意义务保障 医院药事会与伦理会审批 患者知情同意 应急预案 详细的病程记录 持续监控与改善超说明书用药的法律背景超说明书用药的法律背景1超说明书用药定义及举例超说明书用药定义及举例2超说明书用药的依据超说明书用药的依据3如何查询分析相关循证证据如何查询分析相关循证证据4如何查询相关询证证据 国外说明书（,新编临床用药参考，网站） 超药品说明书用药参考（人民卫生出版社） 其它权威书籍 指南与专家共识：医脉通，新编临床用药参考，丁
26、香园，单位图书馆（如：中华医学会临床诊疗指南.*分册） 证据级别，用法用量： 相关文献：中文、英文常用数据库 () () (，中文版) : () ( ) 临床用药须知(药典会) 手机版方便，但是没有具体的文献资料。手机版方便，但是没有具体的文献资料。可以用网页版。中大网页：中大图书馆：超说明书用药审核处方一、硝苯地平治疗雷诺氏病吴* 女 岁 皮肤科 系统性红斑狼疮雷诺氏病泼尼松片 * 羟氯喹片 * 硝苯地平片 * 雷尼替丁胶囊 * 广东华南药业的硝苯地平说明书（）心绞痛：变异型心绞痛：不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛。（）高血压（单独或与其他降压药合用）。批准情况有效性等级推荐等级证据等级有效
27、性等级推荐等级和证据等级证据等级 硝苯地平治疗雷诺现象硝苯地平治疗雷诺现象 有效性等级：级有效性等级：级 证据强度：级证据强度：级 有效性等级：级，即是：获益有效性等级：级，即是：获益风险，实施治疗是有理由风险，实施治疗是有理由的。的。 证据强度：级，即是：单中心随机对照试验或非随机对照证据强度：级，即是：单中心随机对照试验或非随机对照试验，证据相对充分。试验，证据相对充分。手机版手机版手机版手机版 雷诺现象用法为： 素片 或 缓控释片 给药频次不对处方二 孟鲁司特治疗慢性荨麻疹？ 黄* 男 岁 皮肤科 慢性荨麻疹 西替利嗪片 * 酮替芬片 * 孟鲁司特咀嚼片 * 睡前服用未包括慢性荨麻疹，但
28、包括过敏性皮疹，但没相关的用法用量推荐指 南中国荨麻疹诊疗指南文 献: : : 争议：: 怎么看证据等级: 单个随机、双盲对照试验， 属于级证据怎么看证据等级: 单个随机、双盲对照试验， 属于级证据有效性等级，初步判定有效性等级为 ，具体内容需要看全文。: 有效等级治疗有效，有统计学意义，且无相关不良反应。该超说明书用药的审核 孟鲁司特用于慢性荨麻疹中的临床证据相对充分，且岁儿童其推荐用法为 ，该患儿应用孟鲁司特超适应证治疗慢性荨麻疹相对合理。超说明书用法作用机理分析处方总数：张；超说明书用药比例：例：多囊卵巢综合征超说明书用药作用机理分析 患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症,存在高雄激素
29、血症和胰岛素抵抗，二甲双胍能增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗可以增加对的敏感性，采用二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。 研究报道，小檗碱能改善患者的一些代谢和激素的紊乱，主要是改善肥胖和血脂异常。另有研究报道在患者应用试管婴儿治疗前使用小檗碱，能减少总睾酮，游离雄激素指数，空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗，提高性激素结合球蛋白水平。螺内酯具有抑制雄激素合成和竞争雄激素受体的作用，可用于多囊卵巢综合征多毛症的治疗，一般用药个月后临床才逐渐显效，停药后短期又会复原。应注意用药期避孕，以免引起胎儿畸形。有大量文献报道,来曲唑可作为一种有效的促卵泡激素来诱导排卵，在应用氯米芬诱导排卵无效的多囊卵巢综合征的患者应用来曲唑仍然有效。目前中国妇科内分泌组推荐炔雌醇环丙孕酮作为抗雄激素治疗的首选药物。屈螺酮比环丙孕酮更加接近于天然孕激素，具有较好的抗雄激素活性，较多研究都证实了优思明对患者症状的有明显改善，对糖代谢无不利影响，反而能增加胰岛素的敏感性，优思明对脂代谢的影响小于达英,更有利于患者远期心血管疾病的治疗。作用机理分析每一个很小的人在很小的地方做很小的事，就能改变世界！非洲谚语
