1、第二章液体制剂第二章液体制剂中山大学药学院中山大学药学院 胡海燕胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building Email: 第一节第一节 概概 述述国产化学药“口服液”120428 条记录定义定义液体制剂液体制剂 (Liquid preparations):药物以分子、离子或微粒（包括小液滴）状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的供口服或外用的液体形态的制剂。DrugSolvent (water)Liquid preparationDisperseAdditive agents市场上的品种抗病毒口服液三精牌葡萄糖酸锌口服液太太口服液洁
2、尔阴洗液采乐牌酮康唑洗剂小儿止咳糖浆碘酊克痒敏醑 隶属剂型分类形态分类 Semisolid Solid Liquid Gas 隶属剂型分类分散系统分类 Solution 溶液型 microparticle微球 Sol溶胶Suspension 混悬型 Solid dispersion 固体分散Emulsion乳剂型Gas dispersion气体分散分散度与疗效的关系分散度与疗效的关系分散度愈大，吸收愈快，分散度愈大，吸收愈快，起效愈快起效愈快隶属剂型分类给药途径分类Via mucosa经粘膜 Via GI tract 经胃肠道Parenteral 经注射 Via derma经皮肤剂型描述（综合
3、）按形态按分散系统按给药途径剂型特点1.1.分散度大分散度大 速效速效/ /减少刺激性减少刺激性/ /生物利用度高生物利用度高2.2.给药途径广给药途径广内服外用内服外用3.3.服用方便服用方便 老人小孩，易分剂量老人小孩，易分剂量4.4.易分散失败易分散失败5.5.存在不同的稳定性问题存在不同的稳定性问题1.1.分散状态分散状态均相均相- -澄明非均相澄明非均相- -分散均匀分散均匀质量要求2.2.给药途径给药途径 口服口服- -口感好外用口感好外用- -无刺激性无刺激性DrugSolvent (water)Liquid preparationDisperseAdditive agents第
4、二节 常用溶剂常用溶剂溶剂 Water DMSO二甲基亚砜 AlcoholAlkane & Ester烃和酯 Oil Amide胺类溶解范围广，有刺溶解范围广，有刺激性。过去常外用，激性。过去常外用，现已少用现已少用最常用，极性大，最常用，极性大，溶解性能好，易使溶解性能好，易使药物降解及霉变药物降解及霉变乙醇、丙二醇、甘乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。油、聚乙二醇。植物油，制备洗剂、植物油，制备洗剂、搽剂、滴鼻剂搽剂、滴鼻剂液体石蜡，加油性抗液体石蜡，加油性抗氧剂，润肠通便，口氧剂，润肠通便，口服和洗剂服和洗剂二甲基甲二甲基甲酰胺酰胺 溶剂的性质(以极性来划分)介电常数1.相反电荷在溶液中分开
5、的能力，溶剂越大极性越大。表9-1 p2442.弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与呈正相关。溶解度参数 表示同种分子的内聚力。溶剂越大极性越大，两溶剂越接近越互溶。比如生物膜的平均值约为21，很接近正辛醇的值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油溶剂。溶剂的性质(以极性来划分)溶剂 Water DMSO二甲基亚砜 AlcoholAlkane & Ester烃和酯 Oil Amide胺类*遇到实际问题：很多药物需要提高其溶解度以制成符合医疗需要的液体制剂。DrugSolvent (water)Liquid preparationDispe
6、rseAdditive agents第三节 药物溶液的形成理论（第九章 ）l在新制剂研究发中，溶解度至关重要l各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收.l药品分析l有效成分分离提取研究溶解度的重要意义研究溶解度的重要意义1.影响液体制剂的类型 （溶液、乳剂型，混悬型）2.影响液体制剂的volume体积3.影响药物的absorption吸收 1mg/ml4.影响药物的availability生物利用度5.影响剂型的选择FDA关于药物的分类l在新制剂研究发中，溶解度至关重要l各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收.l药品分析l有效成分分离提取研究溶解度的重要意义溶解度 定义 溶解度(So
7、lubility)反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。l表示方法 一般的化学手册或溶解度手册用“100g溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数”表示 咖啡因 1.46% 注意是，是溶剂还是溶液，注意压力和温度 极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解； 溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解； 微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解； 几乎不溶系指溶
8、质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。 近似描述High solubility 在胃肠道相应的pH环境下250ml介质能完全溶解一日剂量。溶解度溶解度溶解度l特性溶解度intrinsic solubility 特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。 口服药物的IS小于1mg/ml就可能出现吸收问题。l表观溶解度apparent solubility 不考虑溶解度受药物的pKa、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度表观溶解度的测定 取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常
9、为25或37）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和, 测定药物溶液浓度即得。tc ctc* *特性溶解度的测定在不同过量程度下,测定平衡溶解度,得右图+表示在该溶液中药物发生解离；杂质成分对药物有复合及增溶作用-发生抑制溶解的同离子效应SM+-S0无解离与缔合，无相互作用影响药物溶解度的因素及增加的方法l药物分子结构 分子间作用力 氢键作用力 可溶性盐 引入亲水基团l溶剂化作用和水合作用 使药物在溶剂中和水中的溶解度降低影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法l多晶型 同一药物，由于结晶条件不同(溶剂温度冷却速度)，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶
10、型。其熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。结晶形r2 表面张力，固体药物的密度，M分子量 Ostwald-Freundlich方程, 随粒径的减小溶解度增大。1212112logrrRTSS影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法lpH和同离子效应对于弱碱性药物，有 pH = pKa + lgS0/(S-S0)对于弱酸性药物，有 pH = pKa + lg(S-S0)/S0 pH变化一个单位，表观溶解度呈10倍的变化。药物的解离型或盐是限制溶解的组分，加入相关离子会降低药物溶解度，称同离子效应。盐酸
11、黄连素 混合溶剂 与水以任意比混合，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。与种类比例有关。 潜溶 cosolvency 潜溶剂 cosolvent 90%乙醇 是苯巴比妥的潜溶剂211211lnTTRHSSs影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法 温度的影响 HS0吸热图2-1 苯妥英钠在不同浓度乙醇中的溶解度0123456789020406080100乙醇（%）苯妥英钠溶解度 添加物的影响 助溶剂 hydrotrope 与药物形成可溶性络合物、复盐、缔合物等，多为低分子化合物，不包括胶体电解质和表面活性剂。 I2+KIKI3 茶碱在水中的溶解度为1:120，用乙二胺助溶形成
12、氨茶碱可达到1:5。 影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法增溶剂 solubilizer 增溶机理-形成胶束。l利用包合技术/固体分散技术 环糊精/固体分散体影响药物溶解度的因素及增加的方法表面活性剂影响药物溶解度的因素及增加的方法l药物分子结构l溶剂化作用和水合作用l多晶型l粒子大小lpH和同离子效应l温度l混合溶剂l添加剂 助溶剂 增溶剂l包合技术和固体分散技术药物溶出速度药物溶出速度l溶出速度表示方法 溶出过程包括两个连续的阶段，药物在表面溶解成饱和层，然后在扩散作用下形成扩散层。可用Noyes Whitney方程描述： C为时间t时的药物浓度，S为固体药物表
13、面积，D为药物扩散系数，h为扩散层厚度，V为溶出介质体积，CS为药物饱和溶液浓度。 CChVDSdtdcsCshC药物溶出速度药物溶出速度CChVDSdtdcsl影响因素和增加方法v 减小粒径减小粒径 增大增大Sv 增大扩散系数增大扩散系数 Dv 加快搅拌速度加快搅拌速度 减少减少hv 溶出介质的种类和体积溶出介质的种类和体积 增大增大CS-CrNRTD61药物溶出速度药物溶出速度为何浸渍法比渗漉法提取效率低？CChVDSdtdcs第四节 溶液剂和溶胶低分子溶液solutionsl采用溶解法制备主要有溶液剂、糖浆剂、酊剂、醑剂等。注意定义、特点、用途？1. 不需要增溶2. 需要增溶方法 助溶剂
14、 碘极微溶于水（1:2950）,加入碘化钾形成络合物，增加碘在水中的溶解度。实验课配制5%碘溶液。 I2+KIKI3 注意：1）助溶剂的用量与难溶性药物的溶解度在一定范围内成线性关系，注意安全性；2）助溶剂先配成浓溶液，加药物溶解后稀释。低分子溶液solutions 混合溶剂 找出最佳配比。注意溶剂的性质和种类，哪些可以口服，使用浓度。 增溶剂 一般均有常用浓度，不宜超过其阀值。图2-1 苯妥英钠在不同浓度乙醇中的溶解度0123456789020406080100乙醇（%）苯妥英钠溶解度低分子溶液 solutionsl定义 溶胶剂指固体药物以多分子聚集体分散于水中形成的非均相液体制剂。l性质1
15、）为高度分散的热力学不稳定体系2）质点小，分散度大存在强烈的布朗运动，能克服重力不下沉，为动力学稳定体系3）界面能大，质点易聚集变大以降低界面能。聚集超过胶体粒径范围不能克服重力而下沉，称聚沉溶胶剂solsl结构与稳定性 a具有双电层； b具有电动电位； c质点因具有双电层而水化1）加入电解质可使双电层变薄，胶粒荷电减少，扩散层变薄可导致水化膜变薄。加入过多可使胶粒聚集2）加入高分子溶液到一定浓度，可吸附在胶粒表面增加稳定性称保护胶体 3）加入带相反电荷、总电量相等的溶胶发生沉淀，否则沉淀不完全或不沉淀溶胶剂sols-+ +l制备方法 分散法 机械分散法 常用胶体磨，转速达10000 r/min，可制备质量很高的溶胶剂。 超声分散法 用超声波（20 kHz以上）所产生的能量使粗分散粒子分散成溶胶剂的方法。 絮凝法 物理絮凝法 化学絮凝法溶胶剂solsl与溶胶的区别与联系高分子溶液均相体系热力学稳定体系溶胶多相体系热力学不稳定体系l性质带电荷对稳定性影响不大胶凝 高温为粘稠流动液体，低湿成半固体水化膜加乙醇（脱水剂）和电解质（盐析）可与其产生强烈水化作用，破坏水化膜而沉淀陈化 光线、空气、絮凝剂等影响使自发凝集而沉淀l制备有限溶胀-无限溶胀高分子溶液
