1、 陈 佰 义 中国医科大学附属第一医院感染病科 辽宁省医院感染管理质控中心 C 关注抗感染药物临床管理及合理应用细菌耐药及临床对策抗感染药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。1942 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。1950s 大量抗生素用于临床。A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing
2、 the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalospo
3、rin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synth
4、etic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 1998II
5、IIIIII新出现或“再出现”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseasesnHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）大肠杆菌O157、霍乱O139环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosisn肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热和登革出血热n免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎n细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!抗菌药物耐药的基本规律PRI
6、NCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB. NEJM, 1998)临床关注的耐药问题临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌n金匍菌 MRSA, VISA, VRSAnVRE (地理上差别)n肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌n肠杆菌科ESBLsu喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类u碳青霉烯类n非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)u喹诺酮, 头孢菌素,
7、青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类 Resistant bacteriaMutationsXXAntibiotic resistance: genetic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant StrainsCo-selection by common mechanism 对X敏感
8、 (MIC 8 mcg/ml) 对X耐药 (MIC 64 mcg/ml)X 20 mcg/ML 对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml)筛选出对X耐药菌株同时筛选出对Y耐药选择耐药X 偶然选择Y 对X敏感 (MIC MIC)MIC)仅在脑膜炎症时仅在脑膜炎症时csfcsf浓浓度均可达到抑菌水平度均可达到抑菌水平（ MICMIC）脑膜炎症时脑膜炎症时csfcsf可达可达一定浓度一定浓度脑膜炎症时脑膜炎症时csfcsf浓度仍浓度仍呈微量者（呈微量者（ MICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationt
9、ime curveCmax = Maximum plasma concentration时间依赖性时间依赖性与时间有关，但与时间有关，但抗菌抗菌活性持续活性持续时时间间较长较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
10、 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数主要参数 TMIC和和AUCMIC主要参数主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of
11、infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(
12、renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 老人感染特点o易发生细菌感染o常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症o常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌老人抗菌药药理o肾功能减退，半减期长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)o不良反应多，且不易发现o肝肾清除减退剂量宜低、分次给药o注意全身状态心功能、水盐平衡小
13、儿抗菌药药理o药物酶系不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗o剂量宜低o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇抗菌药药理o血容积大，肾血流量大，分布容积大血容积大，肾血流量大，分布容积大o剂量宜增，对药物毒性敏感剂量宜增，对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿药物通过胎盘，影响胎儿抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类分类 抗微生物药抗微生物药A. 在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类动物中研究
14、无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D. 已证实对人类有危险性，但仍已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多可能受益多氨基糖苷类 四环
15、素类X. 对人类致畸，危险性大于受益对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林哺乳妇女抗菌治疗o授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑o安全：b-内酰胺类哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高乳汁中含量较高n喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑啶、甲硝唑乳汁
16、含量较低乳汁含量较低n青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类肾功能不全肾功能不全/ /肝功能不全肝功能不全/ /肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全肝功严重不全：肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾肾 功功 不不 全全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量减少肾排泄药物剂量50，间隔不变间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物换用肝脏失活或者排泄的药物联联 合合 不不 全全：无合宜建议。平衡
17、两者病变的程度：无合宜建议。平衡两者病变的程度肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病
18、时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肝功能减退时适用的抗菌药-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B B、异烟肼、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康
19、唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMPSMZ+TMP* *避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等庆大霉素、妥
20、布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者不宜用者四环素类四环素类* * *、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外内生肌酐清除率男 140 年龄血肌酐标准体重(kg)72肾功能减退程度参考化验指标肾功能试验肾功能试验正常值正常值轻度轻度中度中度重度重度内生肌酐清除率内生肌酐清除率9090120120505080801010505010442442血尿素氮血尿素氮( (mmol/lmmol/l) )3.23.25.45.47.17.112.512.512.512.521.
21、421.4 21.421.4血非蛋白氮血非蛋白氮14.314.3252528.628.642.842.8 42.842.871.471.4 71.471.4( (mmol/lmmol/l) )肾功能减退注：新 旧系数换算如下：l血肌肝值0.0113mg/dll血尿素氮值2.8mg/dll血非蛋白氮1.4mlg/dl减 量 法o轻度肾功能损伤2/31/2o中度1/21/5o重度1/51/10经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常
22、见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/br
23、east feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 选择抗菌药物时应考虑的其它因素选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx 杀菌和抑菌(Cidal vs static) 严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated infections 单药和联合(monotherapy vs combination)：静脉
24、和口服(IV vs oral)疗程(duration)联合用药的理由联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足补充单一用药的抗菌谱不足防止单药治疗中出现耐药防止单药治疗中出现耐药The Duration of Antimicrobial TherapyBacteria loadClinical courseRecurrence 急性感染急性感染Acute infection慢性感染，疗程不足慢性感染，疗程不足Chronic infection, duration not enough慢性感染，足疗程慢性感染，足疗程Chronic infectio
25、n, duration enough临床决策 临临 床床 决决 策策证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT） 系统综述 知 识病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销指 南伦 理 道 德寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 - -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 - -减少对人类的影响减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 - -分级和分线分级和分线合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 - -优化抗菌治疗优化抗菌治疗优化管理和治疗策略优
26、化管理和治疗策略 - -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制加强医院感染的控制 - -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance抗菌药物管理Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略
27、（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 指南(guideline)是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最
28、低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support.
29、Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 限制处方（限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物 则耐药性
30、可能增加Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力 抗生素轮换策略(Antibiotics Rotation or C
31、ycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact
32、on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit.
33、Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 抗生素干预策略(Antibiotics intervention)针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 n对主要（被干预）耐药细菌有效n目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。n不应诱导出其他耐药菌优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 轮换/替换(干预)有效！抗菌药物使用与细菌对该抗菌药物耐药性相关抗菌药物使用与其它耐
34、药细菌增加相关抗菌药物轮换/替换导致耐药性改变对于耐药菌爆发流行采取干预策略有效抗菌药物轮换和替换（干预）策略？不使用抗菌药物并非总能使耐药性恢复! 尽管少用，肠杆菌科细菌对链霉素耐药率约为20%数学模型不支持抗生素轮换使用! 在一组人群同时使用两种抗生素的环境中，轮换效果不佳关注一种病原体而忽视对其它病原体的影响! 挤气球现象可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果! -即使阳性结果并非一定归结于轮换使用本身!抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答! ？抗菌药物轮换和替换（干预）策略？多药耐药质粒和共同耐药使经验性轮换药物的选择变成非常棘手 单个质粒可携带12种以上耐药基因 设计轮换方案的复杂
35、性与日俱增 选择何种抗生素? 根据药物的敏感性选择适宜的抗生素 对院内菌群变化及耐药模式进行同期细菌监测，并且有效地调整!每次轮换的持续时间为多长?!鼓励所有的医生对相同的指征采用相同治疗？轮换是否导致多药耐药菌的蓄积？轮换是否会造成选择性压力扩散？抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答!.Time courseHomogenous protocolRotation/Cycling Mixing抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibioti
36、c Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therap
37、y Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective应用耐药可能性低的药物到位！n治疗决定个体化u耐药的可能性？l病人的致病微生物？ 病人来源? l选择压力n用当地的监测资料不越位！u耐药u交叉耐药资料确保治疗成功，降低病史！De-escalating strategy充分治疗？充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？抗感染药物滥用？ 开始开始 选用能够覆盖可能病原体药物选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 重症感染宿主因素Hos
38、t factorn免疫缺陷u高龄u疾病u治疗临床疾病感染所致临床综合征n中枢神经系统CNSn医院获得性肺炎HAPu呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnian菌血症Bacteremiau肺炎pneumoniau原发性或不明原因Primary or unknownn严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景高致病性病原体High virulence pathogensu金黄色葡萄球菌S. aureusu铜绿假单孢菌P. aeruginosau化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染Nosocomial infectionsu
39、病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically illu病原体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organismsSIRS plus Documented Severe SepsisSepsis plus Septic shockSevere sepsis and despiteadequate ressucitationat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 br
40、eaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy
41、 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 抗菌治疗的疗程：抗菌治疗的疗程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia前瞻,随机,双盲临床研究n 51 法国ICUs至少进行机械通气
42、48 hs药物由治疗医生选择n 方案遵从ATS 指南主要观察指标n 病死率n 微生物学证实的感染复发n VAP发生后28天不用抗菌药物的时间Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd)Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formu
43、lary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治
44、疗 Optimizing antimicrobial therapy 联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足！补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？防止单药治疗中出现耐药？抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strate
45、gies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 药效学指标反映体内活性药效学指标反映体内活性Pharmacodynamic Parameters（In Vivo Potency)0AUC:MICTMICCm
46、ax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationBaquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMP
47、CTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal:n 40% for carbapenemsn 50% for penici
48、llinsn 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing ExposureDandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;2
49、3:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval
50、 at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(sho
