1、 神经药理学神经药理学 总论总论李林李林药理研究室药理研究室首都医科大学宣武医院首都医科大学宣武医院2009.92009.9一、神经药理学的性质和任务一、神经药理学的性质和任务 神经药理学：神经药理学：是研究是研究药物药物和和内源性活性物质内源性活性物质对神经系对神经系 统作用及其应用的科学。统作用及其应用的科学。 基本研究对象：基本研究对象：治疗神经系统疾病的药物以及药物依治疗神经系统疾病的药物以及药物依 赖，并用药物作为工具来深入探索神经系统的功能。赖，并用药物作为工具来深入探索神经系统的功能。 神经药理学神经药理学是随着神经科学的兴起而发展起来的，是随着神经科学的兴起而发展起来的， 它它
2、与神经解剖学、神经生物化学、神经生理学等与神经解剖学、神经生物化学、神经生理学等 共同构成了综合性的共同构成了综合性的神经科学神经科学。 神经药理学是一门边缘交叉学科，既属于神经药理学是一门边缘交叉学科，既属于药理学药理学范范 畴，也是畴，也是神经科学神经科学的重要分支。的重要分支。一、神经药理学的性质和任务一、神经药理学的性质和任务 2020世纪世纪5050年代，年代，发现发现氯丙嗪氯丙嗪、利舍平利舍平具有安定作用，具有安定作用， 极大地促进了人们向单胺类递质的神经药理学方向发极大地促进了人们向单胺类递质的神经药理学方向发 展，开发了安定剂并用于治疗精神病，成为神经药理展，开发了安定剂并用于
3、治疗精神病，成为神经药理 学发展过程中的一个重要标志。学发展过程中的一个重要标志。 2020世纪世纪60-7060-70年代，年代，由由AxelrodAxelrod发现的发现的神经递质生物学神经递质生物学 作用规律作用规律，成为神经药理学理论的基石，他本人因此，成为神经药理学理论的基石，他本人因此 而获得而获得19701970年年诺贝尔诺贝尔生理学或医学奖。生理学或医学奖。 前药前药左旋多巴左旋多巴(L-dopa)(L-dopa)成功地替代治疗帕金森病并沿成功地替代治疗帕金森病并沿 用至今，成为神经药理学与临床医学相结合的范例。用至今，成为神经药理学与临床医学相结合的范例。二、神经药理学的发展
4、历程二、神经药理学的发展历程 2020世纪后期以来，世纪后期以来，神经科学飞速发展，分子生物学和神经科学飞速发展，分子生物学和 分子遗传学等迅猛崛起，并向神经科学领域交叉渗分子遗传学等迅猛崛起，并向神经科学领域交叉渗 透，许多药物的透，许多药物的作用机制在分子水平作用机制在分子水平得以进一步解得以进一步解 释，并研发出不少新药。释，并研发出不少新药。 2020世纪世纪8080年代以来，年代以来，分子生物学和分子遗传学等迅猛分子生物学和分子遗传学等迅猛 发展，发展，确定了许多受体分子结构，确定了许多受体分子结构，为神经药理学向分为神经药理学向分 子水平的发展奠定了基础。子水平的发展奠定了基础。
5、逐渐进入逐渐进入分子神经药理学分子神经药理学时期。时期。 二、神经药理学的发展历程二、神经药理学的发展历程 新近，新近，功能基因组学功能基因组学（genomicsgenomics）和）和蛋白质组学蛋白质组学 （proteomicsproteomics）的研究，有望成为神经药物作用的新）的研究，有望成为神经药物作用的新 靶点。靶点。 应用应用计算机模拟、组合化学设计、高通量筛选化合计算机模拟、组合化学设计、高通量筛选化合 物物，有可能寻找出选择性的高效神经药物，并从分子，有可能寻找出选择性的高效神经药物，并从分子 水平阐明药物与神经功能的构效关系。水平阐明药物与神经功能的构效关系。二、神经药理学
6、的发展历程二、神经药理学的发展历程 神经系统的功能主要是通过神经系统的功能主要是通过神经传递神经传递实现的。实现的。 因此，作用于神经系统的因此，作用于神经系统的药物药物也主要通过作用于也主要通过作用于神经神经 递质的代谢递质的代谢及及突触传递突触传递过程而发挥作用。过程而发挥作用。 神经的兴奋传递和突触传递都对药物敏感。神经的兴奋传递和突触传递都对药物敏感。 药物可以选择性地作用于某一药物可以选择性地作用于某一离子通道离子通道，也可作用于，也可作用于 化学传递化学传递的某一环节。的某一环节。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（一）神经药理学的研究内容（一）神
7、经药理学的研究内容 神经药理学是药理学中一个十分活跃的分支和重要组神经药理学是药理学中一个十分活跃的分支和重要组 成部分，在药理学教科书中，神经药理学的内容几乎成部分，在药理学教科书中，神经药理学的内容几乎 占了一半篇幅。占了一半篇幅。 如全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫和抗惊厥如全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫和抗惊厥 药、麻醉性镇痛药、解热镇痛药、中枢兴奋药、抗精药、麻醉性镇痛药、解热镇痛药、中枢兴奋药、抗精 神病药、抗燥狂药、抗抑郁药、抗焦虑药，属于神病药、抗燥狂药、抗抑郁药、抗焦虑药，属于中枢中枢 神经系统药理学神经系统药理学。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热
8、点领域（一）神经药理学的研究内容（一）神经药理学的研究内容 精神药理学：精神药理学：研究药物对人类精神活动的影响。研究药物对人类精神活动的影响。 包括包括抗精神病药、抗燥狂药、抗抑郁药、抗焦虑药。抗精神病药、抗燥狂药、抗抑郁药、抗焦虑药。 自主神经药理学：自主神经药理学：研究药物对自主神经系统作用的部研究药物对自主神经系统作用的部 分（包括局部麻醉药）。分（包括局部麻醉药）。 行为药理学：行为药理学：研究药物对动物行为影响。研究药物对动物行为影响。 但无论但无论行为行为还是还是精神活动精神活动都是都是神经系统功能神经系统功能的表现，的表现， 行为药理学行为药理学或或精神药理学精神药理学理应属于
9、理应属于广义的神经药理学广义的神经药理学 范畴。范畴。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（一）神经药理学的研究内容（一）神经药理学的研究内容 CNSCNS退行性疾病退行性疾病（degenerative disorders）：）： 是一类以特定脑区神经元退化和不可逆性丢失为是一类以特定脑区神经元退化和不可逆性丢失为 特征性的病变。特征性的病变。 包括包括: :帕金森病帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD; ; 老年性痴呆）老年性痴呆） 杭廷顿病杭廷顿病（Huntingto
10、ns disease, HD） 肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）神经药理学当前的研究热点1 1、治疗中枢神经系统退行性疾病药理学、治疗中枢神经系统退行性疾病药理学 学习和记忆是人脑极为重要的功能。学习和记忆是人脑极为重要的功能。 就人类来说，一般只能用大脑潜力的就人类来说，一般只能用大脑潜力的10%-20%10%-20%； 再者，近几十年来，再者，近几十年来，人口老龄化人口老龄化趋势日益严重，趋势日益严重， 老年人的
11、一个主要特征是记忆力减退。老年人的一个主要特征是记忆力减退。 智能低下需要促智药，为了增加学习和工作效率也智能低下需要促智药，为了增加学习和工作效率也 需要促智药。需要促智药。 因此，寻找因此，寻找控制记忆障碍性疾病的方法控制记忆障碍性疾病的方法和和改善学改善学 习、记忆过程的药物，习、记忆过程的药物，成为当今国际医药界的重要成为当今国际医药界的重要 研究课题。研究课题。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）神经药理学当前的研究热点2 2、促智药、促智药 精神病发病率约占人口的精神病发病率约占人口的3%3%，其中，其中70%70
12、%为精神分裂症。为精神分裂症。 精神分裂症的病因：精神分裂症的病因：目前多倾向于目前多倾向于多巴胺（多巴胺（DADA）功能亢）功能亢 进学说进学说，即认为精神分裂症是，即认为精神分裂症是中脑边缘系统中脑边缘系统DADA活动过活动过 强强所致。所致。 抗精神病药物：抗精神病药物：通过通过阻断该部位阻断该部位D2D2受体受体而发挥作用。而发挥作用。 脑内主要存在脑内主要存在4 4条条DADA能通路能通路，与抗精神病药物的治疗作，与抗精神病药物的治疗作 用和不良反应密切相关。用和不良反应密切相关。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）
13、神经药理学当前的研究热点3 3、抗精神病药、抗精神病药 传统的抗精神病药物传统的抗精神病药物主要是主要是锥体外系的副作用锥体外系的副作用及约有及约有 30%30%患者无效患者无效。 新型抗精神病药氯氮平，新型抗精神病药氯氮平，主要优点是主要优点是抗精神病作用强抗精神病作用强 而而锥体外系反应轻微锥体外系反应轻微，临床上已逐渐取代氯丙嗪成为，临床上已逐渐取代氯丙嗪成为 治疗精神分裂症的首选药。治疗精神分裂症的首选药。 目前正在开发能目前正在开发能阻断阻断5-HT35-HT3受体、受体、D3D3和和D4D4受体受体的新型的新型 抗精神病药。抗精神病药。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理
14、学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）神经药理学当前的研究热点3 3、抗精神病药、抗精神病药 阿片类药物阿片类药物是目前临床上应用最广泛的是目前临床上应用最广泛的强效镇痛药强效镇痛药。 但是长期为但是长期为成瘾性成瘾性所困惑。所困惑。 2020世纪世纪6060年代初，年代初，我国药理学家我国药理学家邹冈邹冈（中科院药物研（中科院药物研 究所）率先提出究所）率先提出吗啡作用部位吗啡作用部位在第三脑室周围灰质。在第三脑室周围灰质。 7070年代初，年代初，证实证实阿片受体阿片受体在脑内的存在，各种镇痛药在脑内的存在，各种镇痛药 与阿片受体的亲和力与其镇痛效力之间密切相关。与阿片
15、受体的亲和力与其镇痛效力之间密切相关。 有一些新药研制成功，但是有一些新药研制成功，但是成瘾性成瘾性问题并未解决。问题并未解决。三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）神经药理学当前的研究热点4 4、镇痛药及戒毒治疗、镇痛药及戒毒治疗 2020世纪世纪7070年代以来年代以来，以，以海洛因海洛因为代表的阿片类毒品已为代表的阿片类毒品已 逐渐波及我国。逐渐波及我国。 9090年代以来，年代以来，苯丙胺类中枢兴奋剂苯丙胺类中枢兴奋剂在西欧、北美、东在西欧、北美、东 南亚一些国家和地区滥用的势头迅猛增长，而且迅速南亚一些国家和地区滥用的
16、势头迅猛增长，而且迅速 传入了我国。传入了我国。 此外，由于临床用药过程中对某些精神类药品的管理此外，由于临床用药过程中对某些精神类药品的管理 不当，也造成了相应不当，也造成了相应精神类药物的滥用精神类药物的滥用。 如何从医学角度出发解决这些精神活性物质引发的精如何从医学角度出发解决这些精神活性物质引发的精 神障碍，也是神经药理学面临的重要问题和紧迫课题神障碍，也是神经药理学面临的重要问题和紧迫课题三、神经药理学的研究内容和热点领域三、神经药理学的研究内容和热点领域（二）神经药理学当前的研究热点（二）神经药理学当前的研究热点4 4、镇痛药及戒毒治疗、镇痛药及戒毒治疗 药理学大师药理学大师Gad
17、dumGaddum曾经说过，曾经说过，药理学家是多面手药理学家是多面手， 凡是可以阐明药物作用原理的技术都要用上，神经凡是可以阐明药物作用原理的技术都要用上，神经 药理学更是如此。药理学更是如此。 神经药理学家要善于采用多学科的方法。神经药理学家要善于采用多学科的方法。 研究可在研究可在整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子 水平水平进行。进行。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法 神经组织培养主要包括神经组织培养主要包括神经细胞培养、脑片培养神经细胞培养、脑片培养。 正常神经元细胞正常神经元细胞只能增大而不能繁殖，即只能原代只能增大而不能繁殖，即只能
18、原代 培养，不能传代培养，没有细胞分裂现象。培养，不能传代培养，没有细胞分裂现象。 神经胶质细胞神经胶质细胞可以增殖，并可传代培养。可以增殖，并可传代培养。 细胞系：细胞系：如神经母细胞瘤细胞系如神经母细胞瘤细胞系 SH-SY5YSH-SY5Y细胞细胞 肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系 PC12PC12细胞细胞四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（一）体外神经组织培养（一）体外神经组织培养 应用应用组织化学方法、免疫细胞化学方法、荧光组化组织化学方法、免疫细胞化学方法、荧光组化 法、气相色谱、高压液相色谱、同位素放射自显法、气相色谱、高压液相色谱、同位素放射自显 影、原位杂
19、交组化法、脑组织灌流及递质含量测定影、原位杂交组化法、脑组织灌流及递质含量测定 等方法，对神经递质和神经肽的研究推动极大，等方法，对神经递质和神经肽的研究推动极大， 已逐步明确了各种递质神经元在脑内的分布和纤维已逐步明确了各种递质神经元在脑内的分布和纤维 走行，以及某些病理状态下或经药物治疗后神经递走行，以及某些病理状态下或经药物治疗后神经递 质含量或释放的变化。质含量或释放的变化。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（二）神经递质、调质和神经肽的（二）神经递质、调质和神经肽的 定性和定量检测定性和定量检测 神经递质、激素和药物是通过与受体结合而发挥作神经递质、激素和药物是通过与受体结
20、合而发挥作 用的。用的。 受体是药物作用的基础，是药理学研究的主要受体是药物作用的基础，是药理学研究的主要 内容。内容。 主要采用主要采用放射配体结合技术放射配体结合技术，可定量分析，可定量分析受体数目受体数目 和和亲和力亲和力。 利用利用放射成像技术放射成像技术，还可研究，还可研究受体的分布受体的分布。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（三）受体研究（三）受体研究 离子通道离子通道是细胞膜上一类大分子蛋白，形成联系细胞是细胞膜上一类大分子蛋白，形成联系细胞 膜内外的孔道，并对不同的离子具有选择性通透能力膜内外的孔道，并对不同的离子具有选择性通透能力 膜片钳技术膜片钳技术（patch
21、-clamp technique）: : 对研究对研究细胞膜表面离子通道的活动细胞膜表面离子通道的活动以及以及阐明药物对离阐明药物对离 子通道的作用机制子通道的作用机制提供了更直接、更客观的手段。提供了更直接、更客观的手段。 因为此项发明，膜片钳技术的创始者、德国科学家因为此项发明，膜片钳技术的创始者、德国科学家 Neher和和Sakmann获得了获得了19911991年的年的诺贝尔生理学或诺贝尔生理学或 医学奖。医学奖。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（四）电生理学方法（四）电生理学方法 神经系统内神经系统内神经元通过树突和轴突相互连接，形成神经神经元通过树突和轴突相互连接，形成
22、神经 通路通路或神经回路。或神经回路。 示踪（示踪（tracing）技术：）技术：借助现代物理学、化学和生物借助现代物理学、化学和生物 学上的最新成就作为手段进行探查，学上的最新成就作为手段进行探查，研究脑内神经通研究脑内神经通 路或神经回路的联络方式。路或神经回路的联络方式。 示踪技术常与组织化学、免疫组织（细胞）化学、分子示踪技术常与组织化学、免疫组织（细胞）化学、分子 生物学等结合起来，进行综合应用。生物学等结合起来，进行综合应用。 组织化学和免疫组化组织化学和免疫组化可确定可确定神经元的性质、定位神经元的性质、定位， 示踪技术示踪技术可确定可确定神经细胞之间和核团之间的纤维联系神经细胞
23、之间和核团之间的纤维联系。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（五）示踪技术（五）示踪技术 损毁技术是神经科学研究中的一项重要技术。损毁技术是神经科学研究中的一项重要技术。 在一定条件下采用在一定条件下采用损毁其中某些核团损毁其中某些核团或或某一类型神经某一类型神经 纤维结构纤维结构，研究，研究CNSCNS中不同类型中不同类型神经元相互联系神经元相互联系、它、它 们们在功能上相互影响在功能上相互影响，以及外周神经不同神经纤维在，以及外周神经不同神经纤维在 传递信息中的作用等。传递信息中的作用等。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（六）中枢神经通路损毁方法（六）中枢神经通路损毁
24、方法 根据根据药物对未经训练的动物的外表行为及反射的影响药物对未经训练的动物的外表行为及反射的影响 来研究药物的作用，如镇静、催眠、麻醉、镇痛、肌来研究药物的作用，如镇静、催眠、麻醉、镇痛、肌 肉松弛、抗惊厥等。肉松弛、抗惊厥等。 也有用一些也有用一些经过训练的行为来研究药物作用经过训练的行为来研究药物作用，如迷宫，如迷宫 试验、各种经典条件反射以及操作式条件反射。试验、各种经典条件反射以及操作式条件反射。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（七）行为学方法（七）行为学方法 脑成像术（脑成像术（brain imaging) ) 包括：包括： 正电子放射体层摄影术正电子放射体层摄影术（p
25、ositron emission tomography，PET） 单光子发射计算体层摄影术单光子发射计算体层摄影术（single photon computerized tomography，SPECT） 功能核磁共振功能核磁共振（functional nuclear magnetic resonance，fMRI）等。）等。四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（八）脑成像术（八）脑成像术 该类技术在该类技术在无须手术无须手术的条件下，利用的条件下，利用同位素同位素，通过测，通过测 定脑内局部血流或葡萄糖代谢物的变化来研究清醒人定脑内局部血流或葡萄糖代谢物的变化来研究清醒人 脑中参与精
26、神活动的区域。脑中参与精神活动的区域。 这类技术不仅可显示药物在脑内的分布，而且可用以这类技术不仅可显示药物在脑内的分布，而且可用以 研究脑内药物浓度改变与疗效的关系。研究脑内药物浓度改变与疗效的关系。 脑成像术的重要性正日益显现，特别是在人体进行神脑成像术的重要性正日益显现，特别是在人体进行神 经药理学研究时，这是一类经药理学研究时，这是一类更易为受试者接受更易为受试者接受的方法的方法四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（八）脑成像术（八）脑成像术 方法很多，常用的有方法很多，常用的有免疫组织化学、免疫荧光分析免疫组织化学、免疫荧光分析 法、酶联免疫吸附法（法、酶联免疫吸附法（ELI
27、SAELISA）、免疫沉淀法、免疫）、免疫沉淀法、免疫 印迹方法（印迹方法（Western blotWestern blot）等。等。 在神经药理学实验中，对在神经药理学实验中，对受体、激素受体、激素（尤其是蛋白和（尤其是蛋白和 肽类激素）、肽类激素）、自体活性物质自体活性物质（如各种神经营养因子、（如各种神经营养因子、 细胞因子等）、细胞因子等）、蛋白类代谢产物蛋白类代谢产物（如羰基化蛋白）、（如羰基化蛋白）、 病理学因子和毒性因子病理学因子和毒性因子（如（如A A 蛋白）以及某些药物的蛋白）以及某些药物的 定性和定量往往是很重要的环节。定性和定量往往是很重要的环节。四、神经药理学研究方法四
28、、神经药理学研究方法（九）免疫学检定方法（九）免疫学检定方法 几乎所有基因分子生物学技术几乎所有基因分子生物学技术都可用于神经药理学研都可用于神经药理学研 究。特别是各种究。特别是各种离子通道、受体、递质转运蛋白离子通道、受体、递质转运蛋白的纷的纷 纷克隆。纷克隆。 受体克隆的速度已超过了药理学能发现受体的速度，受体克隆的速度已超过了药理学能发现受体的速度， 因而出现了因而出现了孤儿受体孤儿受体（orphan receptor），）， 这又推动了这些这又推动了这些孤儿受体内源性配体的寻找孤儿受体内源性配体的寻找， 这一现象称为这一现象称为反相药理学反相药理学（reverse pharmacol
29、ogy） 四、神经药理学研究方法四、神经药理学研究方法（十）分子生物学技术（十）分子生物学技术 基因是遗传信息的源头，而功能性蛋白质是基因功能基因是遗传信息的源头，而功能性蛋白质是基因功能 的执行体。的执行体。 结构基因测序完成后，以功能基因鉴定为中心的结构基因测序完成后，以功能基因鉴定为中心的“功功 能基因组学能基因组学”应运而生，它以揭示基因组功能及调控应运而生，它以揭示基因组功能及调控 机制为目标，又被称为机制为目标，又被称为“后基因组学后基因组学”。 在医学上，它包括在医学上，它包括致病基因、疾病相关基因致病基因、疾病相关基因以及以及具有具有 重要生物功能基因重要生物功能基因的的分离、
30、克隆和功能研究分离、克隆和功能研究。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（一）通过基因组学和蛋白质组学研究（一）通过基因组学和蛋白质组学研究 发现更多的药靶发现更多的药靶 蛋白质组蛋白质组（proteome）：是指）：是指“一个细胞或一个组织一个细胞或一个组织基基 因组所表达的全套蛋白质因组所表达的全套蛋白质”。 蛋白质组学蛋白质组学（proteomics） ：是从整体的角度，分析：是从整体的角度，分析 细胞内动态变化的蛋白质组成、表达水平与修饰状细胞内动态变化的蛋白质组成、表达水平与修饰状 态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，揭示蛋白质态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，揭示蛋白质
31、功能与细胞生命活动的规律。功能与细胞生命活动的规律。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（一）通过基因组学和蛋白质组学研究（一）通过基因组学和蛋白质组学研究 发现更多的药靶发现更多的药靶 通过通过对正常个体及病理个体间的蛋白质组对比分析对正常个体及病理个体间的蛋白质组对比分析， 可发现可发现在病理状态下异常表达的蛋白质在病理状态下异常表达的蛋白质，将它们作为，将它们作为 新药设计的新药设计的分子靶点分子靶点； 还有助于还有助于阐明药物的分子药理学阐明药物的分子药理学， 并并为疾病的早期诊断提供分子标志为疾病的早期诊断提供分子标志。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（一）通过基
32、因组学和蛋白质组学研究（一）通过基因组学和蛋白质组学研究 发现更多的药靶发现更多的药靶药物基因组学药物基因组学（pharmacogenomics）：）： 是后基因组学的一个重要分支，是后基因组学的一个重要分支， 是基因功能学与分子药理学的结合，是基因功能学与分子药理学的结合， 是是不同个体的药物反应（主要指药效与毒性）差异与不同个体的药物反应（主要指药效与毒性）差异与 DNADNA多态性的关系，多态性的关系，即通过对即通过对DNA序列差异的分析，序列差异的分析， 从基因组水平上深入认识疾病及药物作用个体差异的从基因组水平上深入认识疾病及药物作用个体差异的 机制，指导和优化临床用药。机制，指导和
33、优化临床用药。 甚至在将来，有可能对不同基因组的家族采用不同的甚至在将来，有可能对不同基因组的家族采用不同的 个性化治疗措施。个性化治疗措施。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（二）药物基因组学研究有助于药物治疗（二）药物基因组学研究有助于药物治疗 个体化个体化 在人类所有的遗传病中，神经系统疾病占在人类所有的遗传病中，神经系统疾病占60%60%以上。以上。 人类基因组测序的完成，必然会发现更多的人类基因组测序的完成，必然会发现更多的神经系统疾神经系统疾 病相关基因病相关基因，从而有助于进一步解释神经系统遗传性，从而有助于进一步解释神经系统遗传性 疾病的疾病的分子机制分子机制，并，并
34、为寻找新的治疗途径提供理论基础为寻找新的治疗途径提供理论基础 尽管确定对神经系统有效的药靶尤为困难，但也有一些尽管确定对神经系统有效的药靶尤为困难，但也有一些 令人鼓舞的进展。例如，发现一些家族型令人鼓舞的进展。例如，发现一些家族型ADAD由由APPAPP的基的基 因突变因突变引起，后来发现引起，后来发现 和和 分泌酶分泌酶可能参与了病理形式可能参与了病理形式 淀粉样蛋白的产生，因此可作为淀粉样蛋白的产生，因此可作为药物开发的重要靶点药物开发的重要靶点。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（三）分子遗传学研究为寻找新的治疗方法（三）分子遗传学研究为寻找新的治疗方法 提供理论依据提供理论
35、依据 组合化学组合化学（combinatorial chemistry）：）： 是用于新药合成和筛选的一种全新的方法，它是用于新药合成和筛选的一种全新的方法，它打破了打破了 逐一合成、逐一筛选的模式逐一合成、逐一筛选的模式，把化学合成、电脑设，把化学合成、电脑设 计、计算机技术连接为一体，使计、计算机技术连接为一体，使同时产生许多种结构同时产生许多种结构 相关但有序变化的化合物相关但有序变化的化合物，然后用高度灵敏的生物学，然后用高度灵敏的生物学 方法对这些化合物进行方法对这些化合物进行筛选筛选，从中确定具有生物活性，从中确定具有生物活性 的物质，再经结构测定，以期找到全新的先导化合的物质，再
36、经结构测定，以期找到全新的先导化合 物。物。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（四）通过组合化学与高通量筛选方法设计（四）通过组合化学与高通量筛选方法设计 并生产高效药物并生产高效药物 高通量筛选高通量筛选（high throughput screening，HTS）：）： 近年来，由于自动化技术，特别是机器人的应用，在近年来，由于自动化技术，特别是机器人的应用，在 新药研究中出现了新药研究中出现了HTS体系，该体系体系，该体系将组合化学、基因将组合化学、基因 组研究、生物信息和自动化仪器、机器人等组研究、生物信息和自动化仪器、机器人等先进技术先进技术 进行了有机组合，创造了一套发现
37、新药的新程序。进行了有机组合，创造了一套发现新药的新程序。 用以上这些新的手段，可以合成与这些靶点相互作用的用以上这些新的手段，可以合成与这些靶点相互作用的 新药。新药。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（四）通过组合化学与高通量筛选方法设计（四）通过组合化学与高通量筛选方法设计 并生产高效药物并生产高效药物 传统的神经药理学传统的神经药理学着眼于范围狭窄的一组细胞蛋白质，着眼于范围狭窄的一组细胞蛋白质， 包括包括神经递质受体及其转运体、以及参与神经递质合神经递质受体及其转运体、以及参与神经递质合 成或降解的蛋白质成或降解的蛋白质，它们实际上仅仅是脑部表达的成，它们实际上仅仅是脑部表
38、达的成 千上万种不同剪接后基因产物的很小一部分。千上万种不同剪接后基因产物的很小一部分。 专注于专注于以神经递质为基础的药物以神经递质为基础的药物过分缩窄了神经药理学过分缩窄了神经药理学 的视野，阻碍了以其他新的作用机制为基础的药物开的视野，阻碍了以其他新的作用机制为基础的药物开 发，发，研究脑部表达的研究脑部表达的并非以神经递质为基础的并非以神经递质为基础的1010万种万种 或更多的蛋白质或更多的蛋白质，可能研发出全新种类的神经药理学，可能研发出全新种类的神经药理学 制剂制剂五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（五）神经药理学展望（五）神经药理学展望 今后今后若干年间，若干年间，功能
39、基因组学功能基因组学和和蛋白质组学蛋白质组学这种这种测序、测序、 确定并阐明单个基因产物特性确定并阐明单个基因产物特性的过程，将可提供一条的过程，将可提供一条 模板来研究不同的蛋白质阵列。模板来研究不同的蛋白质阵列。 基因组和蛋白质组研究的完成能使我们基因组和蛋白质组研究的完成能使我们了解神经细胞表了解神经细胞表 达的全套受体及其调节蛋白达的全套受体及其调节蛋白。 后基因组时代，后基因组时代，神经药理学将通过神经药理学将通过组合化学组合化学及及高通量筛高通量筛 选选等先进技术，等先进技术，开发针对新蛋白质的药物开发针对新蛋白质的药物，并，并阐明这阐明这 些药物调节大脑功能的作用机制些药物调节大脑功能的作用机制，这种潜在的转变使，这种潜在的转变使 未来神经精神疾病的药物治疗充满了希望。未来神经精神疾病的药物治疗充满了希望。五、神经药理学前景展望五、神经药理学前景展望（五）神经药理学展望（五）神经药理学展望
