1、计算机辅助药物分子设计Computer-Aided Computer Design (CADD) 普筛 合理药物设计 先导化合物合理药物设计 生物化学 酶学 分子生物学 遗传学 信息学 计算化学等药物靶点： 酶、受体、离子通道、核酸设计出合理的药物分子现代药物研究的四大技术支柱 分子生物学、基因组学及蛋白质组学 组合化学 高通量筛选 与药物研究相关的信息科学及技术组合化学+CADD概述高通量筛选+CADD 即通过计算组合化学设计虚拟库虚拟筛选，然后进行小数目化合物的合成，然后再进行筛选是一条可取的有效途径。 蛋白质结构 药效团知识 蛋白质的机理 随机（零知识） 基于结构的药物设计 基于药效团的
2、药物设计 集中目标的药物筛选 组合率的随机筛选 药物设计途径对比化合物源多样性的要求 也就是说对物质结构的认知越多，盲目性越小，获得的化合物（药物）的命中率越高。CADD方法 计算机辅助药物分子设计方法都是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法。 其中包括分子力学方法（MD）、量子化学方法（QM）、蒙卡特罗及分子动力学方法（MM）、数值和非数值优化技术(QM/MM)等。 这些方法并不是彼此孤立的，有时需要结合使用。数据库，文献，合成小分子的三维结构数据库，同源模建大分子的三维结构QM、MM、MD以及QM/MM计算机辅助药物分子设计构效关系方法药效团模型方法分子对接方法从头设计方法数据库搜索方法
3、虚拟组合化学方法ADME/Tox预测可能的先导化合物合成及活性测定先导化合物的优化候选化合物 组合合成及高通量筛选CADD方法分类 (一)基于小分子（配体）的药物设计方法 这一类方法主要是针对未知受体结构的药物分子，主要包括定量构效关系(QSAR)和药效团模型方法(PM)。定量构效关系方法(QSAR) 是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究结构与活性之间的量变规律，为药物设计、先导化合物结构改造提供理论依据。是CADD中应用最为广泛的方法之一。 定量构效关系一般是基于母体相似的同系列化合物，它得到是化合物结构与活性之间的定量关系，这个定量关系一般主要用于
4、先导化合物的改造。QSAR的应用 桂皮酰哌啶类化合物是一种有前景的抗癫痫类药物。 有人利用计算机建立相应的数学模型研究了38个桂皮酰胺类化合物的抗惊作用的定量构效关系。相关分析结果表明带正电同时体积小的取代基可以提高这类化合物的抗惊活性。使用上系列化合物中20个桂皮酰哌啶化合物研究定量构效关系,得到相似的结果。 参考文献 ：李仁利。桂皮酰胺类化合物抗惊作用定量构效关系的研究。药学报，1986，21（8）：580-585药效团模型(PM) 所谓的药效团指的是一系列活性化合物具有的共同特征，这些特征包括特定的化学基团、氢键给体或受体、正电基团或负电基团、疏水性基团等。 与定量构效关系不同的是，药效
5、团模型可以基于不同类的先导化合物，它得到的是与生物活性有关的重要的药效团特征。 简单来讲，药效团就是一个有一定药效的特征基团，通过这个特征基团到化合物数据库中进行搜索，从而发现先导化合物。药效团模型的应用 Muscarinic M3 受体拮抗剂的设计 Muscarinic M3 受体是一种非常重要的药物设计靶点，它与过敏性肠道综合症、慢性阻塞性气管疾病以及小便失禁有关。 Marriott等采用基于药效团的数据库搜索的方法进行了Muscarinic M3 受体拮抗剂的设计。 他们通过文献检索分析后得到两个药效团模型，用Unity进行了基于药效团的数据库检索，最后得到177个完全不同的分子，对17
6、2个分子进行了生物活性测定，其中有3个显示了明显的活性。这3个活性分子就有可能成为先导化合物。（二）基于受体（大分子）结构的药物设计方法 随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的大分子结构被解析。对于未知三维结构的受体大分子，它们的三维结构常常也可以通过同源蛋白模建的方法得到。 基于受体结构的药物设计方法的思路就是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物的设计。（二）基于受体（大分子）结构的药物设计方法 分子对接方法 从头设计方法分子对接 所谓分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配、能量匹配和化学环境匹配而相互识别的过程。 药物分子在药效发生的生物过程中，药
7、物和受体相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，从而使两者在必要的部位相互契合，进一步发生相互作用。因此确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，对于新药的设计非常关键。分子对接方法 简单介绍一种分子对接程序DOCK。它是目前应用最广泛的分子对接程序。 它能自动模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最佳的相互作用方式记录下来，而且该程序能够对配体的三维结构数据库自动进行搜索。 它的步骤：活性位点的确定、评分系统的生成、DOCK计算及DOCK结果的处理与分析。腺苷酸合成酶(TS)抑制剂的设计 TS是治疗增生性疾病和癌症的一个靶点。 FCD数据库(55313个分子）DOCK
8、几何匹配和能量匹配 保留600个分子溶剂化能校正25个活性测定3个包括磺异苯酮(SB)对TS和SB复合物晶体解析 SB没有和TS特异性结合 在数据库中搜索和SB相似的分子DOCK分子对接7个苯妥英类似物搜索数据库后分子对接酚酞及其类似物从头设计方法 它属于真正意义上全新的药物分子设计方法。 从头设计方法是根据受体的三维结构产生新的先导化合物，设计过程中完全没有化合物种类和结果的预先限制，因此设计的结果可能是全新的。从头设计方法的步骤 定义活性位点 产生配体分子 配体分子的评估以及结构验证总结 CADD是一门跨学科，多领域交叉的学科，通过做这次PPT让我认识到知识的许多不足，更增加了我对知识的渴求。 水无常势，人无常形。科学研究也是这样，并没有一成不变的套路。需要的是我们充分利用现有的各种科学知识来进行研究。
