1、 抗癌药物的药代动力学抗癌药物的药代动力学 中山肿瘤医院 李 苏*介绍药物在体内的过程介绍药物在体内的过程*介绍药代动力学参数及其意义介绍药代动力学参数及其意义*抗癌药物药代动力学参数及其应用抗癌药物药代动力学参数及其应用药代动力学药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物 吸收 分布 代谢 排泄 排出体外 药物在体内的过程n药物跨膜转运药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质亲水性氨基酸组成 吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质疏水氨基酸组成 主动转运通道 n药物转运方式被动转运被动转运特点：高浓度
2、低浓度 不消耗能量，无竞争性的抑制滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子）简单扩散：胃和肠的吸收载体转运载体转运概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。特点：要载体中介，转运速率快易化扩散易化扩散主动转运主动转运n药物吸收药物吸收1、静脉注射 注射 快速滴注 恒速滴注 起效时间 快 稍慢 较慢最高浓度 -药物浓度 -滴注速度 -滴注速度 -滴注速度 总剂量特点 血药波动 血药浓度波动小 安全性较大 维持峰浓度 2、皮下、肌肉注射通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。 吸收速率制剂的溶解度给药局部
3、组织的血流量。3、肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低，这样有利于产生局部治疗作用，减少全身不良反应。4、粘膜及皮肤吸收5、消化道给药-舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。-口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运 特点：吸收面积大、时间长 剂型与吸收速率有关-直肠给药;1/31/2药物首过作用，吸收常不规则，不完全n药物分布药物分布-血浆蛋白结合酸性药物 白蛋白结合碱性药物 a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，泰素-药物与局部组织
4、结合（储存现象）是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡药物本身结构，器官的血流速度、流量有关肾脏 0.25min肌肉 40min脂肪 2.8dn药物转化药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外 前药前药 活性药物活性药物 活性代谢物活性代谢物 非活性代谢物非活性代谢物 结合型衍生物结合型衍生物n形式形式1、氧化: 微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原3、水解4、结合药物生物转化的主要酶系药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3ACYP2DCYP2CCYP
5、1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素-遗传因素-药物相互作用-其它因素n药物的排泄药物的排泄肾排泄-肾小球滤过 -肾小管分泌 -肾小管重吸收药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率)胆汁排泄-主动分泌过程 能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300血液循环 肝脏 胆囊 小肠其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出 药代动力学参数药代动力学参数n房室模型房室模型n概念：按动力学特点把身体视为若干个房室n接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室n与器官、组织的血流量，膜的通透性，药
6、物与组织的亲和力等相关 药代动力学参数药代动力学参数n一室模型 D D Dn二室模型 中央室 周边室 D DDD 一室模型vs二室模型 一室模型 二室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室 （血流量度、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡半衰期（半衰期（t1/2）n定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2和t1/2 n消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间n意义：单次给药后，经过56个t1/2 ，体内药物基本消除干净（消除96.9%）n定时定量多次给药经5个t1/2 到达稳态血药浓度 表观分布容
7、积（表观分布容积（Vd ,L.kg-1 ）n定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。n是一个数学概念，并不代表具体的生理空间n代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数n应用1、估算血容量及体液量2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg 药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织 药物Vd0.6L/kg，表明组织蓄积 根据表观分布容积调整剂量n意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。n对于抗癌药物特别
8、是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。 血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）n定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。n意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关，如卡铂的剂量计算。 稳态血浆浓度（稳态血浆浓度（Css）n定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态，此时的浓度即稳定血浆浓度。n所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态。n对于半衰期长的药物，常常给予一个负荷剂量 清除
9、率（清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。n肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。n若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/minnCockcroft&Gaultn男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg） 72 血清肌酐（mg/dl） 女性： CLcr(ml/min)=0.85 (140-年龄）体重（kg） 72 血清肌酐 (mg/dl)*如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。*如果药物可由肾小管迅速主动
10、分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600700ml/min。*影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。肝清除率（CLH） CLH=QH fu CLint QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除 速率常数（速率常数（k）n定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快nK：一级消除速率常数nK12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数nK21：二房室模型药物从周边室进入中央室
11、的速率常数 生物利用度（生物利用度（F）n定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。*在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。*可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。 Dose=AUCCL Dose=Css Vdn剂量减少AUC疗效减少nCL减少剂量AUC不变nCL正常剂量正常毒性增加更换药物100%doseaverage patientAvg plasma AUCAvg toxicity,Avg tumor AUC100%dosepatient with imp
12、aired clearanceplasma AUCtoxicity and tumor AUC60%dose patient with impaired clearance Avg plasma AUCAvg toxicity,Avg tumor AUC抗癌药物药代动力学参数及其应用n环磷酰胺环磷酰胺n525原型药物排泄n70经肝脏代谢n中度肝功能损害-暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量n n联合用药 西咪替叮-提高4-OH CTX血药浓度 n 吗啡、泼泥松龙-抑制CTX代谢转化转化n年龄70y的患者，骨髓抑制发生率增加n异环磷酰胺异环磷酰胺n年龄60y t1/2 6.03h 60y t1
13、/2 3.85hn低盐血症-血中药物浓度急剧升高， t1/2减少，毒性增加n代谢物主要经肾脏排泄 CLCR60ml/min 80% CLCR45ml/min 75% CLCR30ml/min 30%n异环磷酰胺剂量分开几天给药，或持续滴注可提高治疗指数 n 蛋白结合率H2U/U 2.25Gamelin 等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。治疗窗：Css：20003000ug/L AUC：1624mg/L.h 5-Fu口服剂体药物）食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC，因此食物避免未预期的药代动力学行为抗酸药不影响药代动力学行为老年患者胃肠道功能的改变影响药
14、物的吸收n 血浆蛋白结合率54n70从肾脏排泄n年龄对 药物在体内的药代动力学行为影响不大。n肾功能损害需调整剂量CLCR 3050 ml/min 75CLCR 50 ml/min 不需调整剂量CLCR 1.6mg/dL，增加药物对肝脏的毒副作用，减少剂量。肌酸1.6mg/dL 机体对药物敏感性增加 皮肤毒性，肾功能损害。CLCR t1/2 与年龄和性别相关年龄 ， t1/2，女性， ty2 口服 饱和性 100mg 76% 400mg 48% 差异性 2575年龄 CL AUC 血液的毒性 老年人建议减少剂量，治疗药物监测n 3050 经肾脏排泄 CLCR60ml/min 85% CLCR4
15、5ml/min 80% CLCR30ml/min 75%肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。n蛋白结合率90白蛋白减少后骨髓抑制 游离药物n血液的毒性与未结合药物下相关 未结合药物血浆白蛋白n胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来高血红素Cfree VP-16VP-16 总的药物全量清除率在低1.0mg/dL，与高1.121.5mg/dL的患者中无差别。游离药物 220ml/min/m2，135ml/min/m2 。白蛋白，胆红素高游离药物浓度而不是由于消除率改变而引起的游离药物1.4胆红素mg/dL (6.8 白蛋白g/dL+34.4简单研究：血浆白蛋白
16、8m 70y pt-DNA复合物在单核细胞中 的停留时间80h 年轻 20h n原因： 老年人患者DNA修复酶的活性差 -毒性（血液学毒性呕吐）n老年人 肾毒性并不增加 原因 肾小管重吸收减少，GFR 人体在药物暴露时间n小结：年龄 -AUC，毒性避免应用大剂量的Pt。PS状态好，没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药。 n 40药物红细胞结合红细胞量多（5106/l），存活期长被动扩散、主动转运、红细胞蛋白结合，与游离药物相比，延长t1/2，控制表观分布容积和多价结合反应。nAUCfree 与 CLCR相关n3050肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调整剂量n研究表明CLCR减
17、少，延长t1/2，但并不增加毒性。n 与5-FU合用，药代动力学不改变。卡铂卡铂药代动力学特点：77经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。 卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvert and co-workers 公式 Dose=AUC CL Dose=AUC free (GFR+25)CLCR 计算方法：*51Cr-EDTA法 繁琐，但准确性高*收集24h尿量法 不准确*Cockcroft-Gault 公式：CLCR-CG1.23(140-age) BW (0.85 if female) SCR*Chatelut 公式：Clcarboplatin=0.13
18、4+ 218 BW (1-0.000457 AGE) (1-0.314 gender) SCR欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10高误差和10的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。药 物 给药方案 t1/2 Vss ClHCPT 30min静脉滴注 1.6 10 70 CPT11 30min静脉滴注 14.2 157 15topotecan 30min静脉滴注
19、 2.21 132 833 9-AC 静脉滴注72h 11.14.5 195114 24.5nCPT-11 CPT-11 carboxylesterase enzyme SN-38 UGT1A1 SN-38-glucuronic闭环结构与血浆蛋白结合稳定SN-38CPT-11,topotecan蛋白结合率 65 95 血浆蛋白 低 调节剂量 与顺铂联用，增加游离SN-38浓度n转化率有关 315，且个体差异大n高 毒性大，疗效好n低 疗效差n肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加 n1120%经肾脏排泄 老年患者首剂量最好减少nTopotecann蛋白结合率 35，血浆蛋白低-影响不大n
20、肾排泄率约占40n中度肾功能损害需调整剂量 1.5 mg/m2/day 5 day every 3 weeks 1.5 mg/m2/day CLCR60ml/min CLCR3960ml/min 1.5 mg/m2/day （未接受过强烈化疗） 1.0 mg/m2/day （接受过强烈化疗） CLCR 2039ml/min 1.0 mg/m2/day （未接受过强烈化疗） 0.75 mg/m2/day（接受过强烈化疗） n骨髓抑制、腹泻与topotecan在血浆中的 AUC有关，且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线，因此可以用测定AUC来调整剂量。n年龄与 topotecan清除率有关， Age
21、 CLCR相关n老年人 CLCR - 调整剂量n唾液中 topotecan 与血液中topotecan浓度 相关。 Paclitaxel Docetaxel药代动力学模型 三室 三室t1/2 1020h 1020hCL 2025L/ha 36L/hPaclitaxel(特素特素)n蛋白结合率 97, ,t1/2 0.34h, t1/2 5.8h 肝脏CYP系统代谢(CYP2C8和CYP3A4)，因 此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行 为 白蛋白过少症 肝功能损害 调节剂量 AST不超过正常值的不超过正常值的2倍倍 胆红素1.5mg/dL 135 mg/m2。1.6 胆红素 3.0mg/dL
22、 75 mg/m2 胆红素 3.0mg/dL 50 mg/m2 。 175mg/m2 肾消除达到饱和剂量血药浓度不成比例neutropenia (0.050.10umol 持续时间有关)长时间滴注。毒性作用大，并没有预示抗癌活性的增加 皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护正常组织，不影响药物疗效nATP 70s VS 70s 药代动力学行为没改变 n蛋白结合率 94n肝脏CYP3A4酶代谢药物间相互作用 酮康挫 丁苯哌丁醇，红霉素。 CYP3A4酶活性是Docetaxel体内代谢个体差异 的主要原因。人体药代动力学研究显示： age CL 7% 白蛋白减少症 CL 8
23、% 碱性磷酯酶，氨基转移酶，不正常 ，胞红素正常 剂量25 Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine药代动力学模型 三室 三室 三室 三室半衰期（min） 5 5 5 3.0mg/dL 75Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUC长春瑞宾（长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率- 78%n淋巴细胞率- 50n血浆蛋白率- - 14 血小板减少游离药物血液学毒性大部分经肝脏代谢，40从粪便排泄胆红素 2.03.0mg/dL 50% 3.0mg/dL 75% n有研究认为只有严重肝功能损害，入肝脏肿瘤占75，才需减少剂量18
24、经肾脏排泄-肾功能损害影响不大 年龄 65 y 3 mg/dL 25 5mg/dL 不使用个体差异大，胆红素3 mg/dL ,首个疗程的AUC需测定，个体化疗药。 Pirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素）n经肝脏代谢nCLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关nAST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为n经肝脏代谢Idarubicin（去甲柔红霉素）（去甲柔红霉素）n大部分经肝胆管排泄，极少部分经肾脏排泄。n肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素（经肾脏排泄）n 血清肌酐=2mg/dL 75% n肝脏 中度，高度损害-剂量调整总胆红素 1.55.0 mg/dL 50 AST 60180 U/L
25、总胆红素 5.0 n半衰期nAge 60 60h CL 50%n 60 41hn在肝脏、肾脏代谢失活， 50经肾脏排泄n水溶性， age Vdn肾功能损害 AUC CLCR60ml/min 70% CLCR45ml/min 60% CLCR30ml/min /MTX 三室模型，蛋白结合率 60 Vd total body waterCL急性淋巴白血病复发比率胸水、腹水末端消除半衰期延长，毒性增加MTX 主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌MTX 与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄probenecid 丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾体抗癌药大剂量 毒
26、性肌肝消除率10mm LV很难解毒 3540ml/min LV过多-解救肿瘤细胞 过少-毒性作用(静脉给药) 口服 剂量40mg. 生物利用度CSF 浓度1/30 plasma levels.(610-6mol/L) 半衰期 12h脑膜病 t1/2 .延长，毒副作用增加CLCR60ml/min 剂量65%CLCR45ml/min 剂量50%CLCR30ml/min No dataDose MTX=Nomal dose CLCR/70 抗癌药物根据PK参数给药n抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药n依据依据：BSA与基本代谢速率相关 BSA与血容量成正比 BSA与肾小球滤过率成正比 有些
27、药物如sulfadiazine依据BSA 给药，血药浓度与剂量成正比。 n不足之处：不足之处：nGehan和George 应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA ,发现DuBois公式有15过高偏差。nBSA与PK参数无关n如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。 PK参数与毒性的关系参数与毒性的关系5FU AUC30mg.h/L associated with gastrointestinal toxicity and leukopenia Css1.5umol/L or low CL associated leukopeni
28、aCarboplatin AUC of platinum correlated with throbocytopeniaDoxorubicin doxorubicin AUC correlated with leukopenis, and thrombocytopeniaCPT-11 Diarrhea correlated with AUC of CPT-11 and SN-38Topotecan AUC and Css correlated with hematologic toxicity, AUC correlated with myelotoxicity and severity of
29、 diarrheaMethotrexate Mucositis and myleosuppression correlated with 48-hour methotrexate level 0.9umol/L PK参数与疗效的关系参数与疗效的关系Methotrexate High CL associated with increased relapse rateDoxorubicin 3-hour plasma level after bolus correlated with death during induction and length of remissionAra-c Ara-C
30、TP retention in leukemic lbasts at 4-hour correlated with rate and duration of complete response Etoposide Response=5/11 for pateints with Css of 2ug/ml, 1/10 for 1ug/ml (14-day infusion) No correlation between drug level and response (oral)5-FU and folinic acid Patients failing to respond had lower
31、 plasma and folate concentration v those who respond Gowth in liver metastases associted with low AUC PK参数与抗癌药物的关系参数与抗癌药物的关系PK参数预测毒性优于BSAPK参数预测毒性优于预测疗效预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴瘤、急淋 治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）定义：综合了药代动力学原理，新的分析技术使监测药物在尽可能短的时间内达到最理想的药理效应，使药物的毒性作用最小。抗癌药物进行TDM的必要性：1、治疗指数窄、毒性反应强2、肿瘤患者的药代动力学差异大3、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化较大治疗药物监测的方法1、TDM2、HPLC3、ELISA4、lc/ms/ms5、FAM
