1、2005年年10月月内 容l紫杉醇简介l药用紫杉醇的药源问题l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题l未来发展方向紫杉醇简介l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症l目前主要来源于红豆杉属植物l英文名：Paclitaxel, Taxol or TMl分子式：C47H51NO4l水溶性：0.7mgmll稳定性：lpH48 稳定；lpH 8 易分解；l在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；1234567891011121314151617181920123Ph1Ph2Ph3ONC6H5OHC6H5OOOO
2、OHHAcOHOHOHAcOC6H5OPaclitaxel (Taxol)紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床II期1991 临床III期1992 FDA批准上市NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.3位与 -tubul
3、in N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153年增长率5亿美元 2g /人, 500万人/年 1000kg/年350 kg/年 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题l上游产业药源问题 l下游制剂产业l药效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植
4、物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人药源问题解决办法（一）l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）l化学合成l全合成 1994年获得成功 现有六种途径l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉
5、醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造药源问题解决办法（三）l生物方法生物方法l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、
6、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究药效问题l紫杉醇水溶性很差0.77mM/Ll使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227l前药开发的要求l水溶液中稳定性l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）修饰紫杉醇开发水溶性前药有价值的紫杉醇前药l小分子修饰的紫杉醇前药l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物
7、lN-甲基吡啶盐衍生物l水溶性高分子支载的紫杉醇前药l乙二醇（PEG）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物1234567891011121314151617181920123ONC6H5OHC6H5OOOOOR1HAcOHOHOR2AcOC6H5OProdrugs and Derivatives of TaxolR1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAHl脂质体l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中l靶向给药新剂型l药质体：药物通过共价键与脂质结合l
8、提高靶向性，增加稳定性l环糊精包合l提高药物的稳定性、生物相容性l大分子结合物给药系统l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包载紫杉醇l生物适应性好可生物降解紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一l药物安全性、生物相容性、
9、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发参考文献lKingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880lArturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chem
10、istry,2003(38):383-389.lMathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151lRamesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Jour
11、nal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.lOberlies NH, Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEBlHe LF, Orr GA, Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM)Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164l元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002lDaniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167 参考文献 敬请老师和同学批评指正敬请老师和同学批评指正 !
