1、第一节第一节 新药研究与开发的过程和方法新药研究与开发的过程和方法 分为研究阶段和开发阶段： 研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，,并通过研究，使其尽可能成为上市药物；新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。2022年6月23日星期四5Fail early Strategy?! 1 1、安妥沙星：是由我国科学家自主创制的第、安妥沙星：是由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药。一个氟喹诺酮新药。 2 2、普瑞巴林：新型钙离子通道调节剂。癫痫、普瑞巴林：新型钙离子通道调节剂。癫痫治疗药中最有希望的一
2、个药物，也可以用于治疗药中最有希望的一个药物，也可以用于治疗疼痛和焦虑如带状疱疹后遗神经痛。治疗疼痛和焦虑如带状疱疹后遗神经痛。NNH2FNCOOHOON.HClCH3H3CH2NCOOH新药开发实例新药开发实例2009年年05月月31日中科院宣布，由中科院上海药物所自主研发的第一个具有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）的国家一类氟喹诺酮类抗菌新药盐酸安妥沙星，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓可以用上疗效更好、安全性更高、价钱更便宜的国产抗菌药。 中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药
3、性等开展了深入系统的研究工作。 1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。 2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。 2003年12月，盐酸安妥沙星及其片剂获得SFDA新药临床研究批件。 2004年6月完成I期临床研究。 2006年11月完成II、III期临床研究后向SFDA申请新药证书和药品批准文号。 I期临床研究证明，盐酸安妥沙星具有优异的药物代谢性质，与最新的第四代氟喹诺酮药物相比，它的口服剂量最低，蛋白结合率最低，半衰期最长，达20小时，每天只需服用1次，是真正意义上的长效喹诺酮类抗菌药物。 II/III期临床（943例病人参加）实验证明
4、，盐酸安妥沙星治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等三大系统细菌感染性疾病，疗效确切，不良反应少，总有效率超过95%。相同的疗程，相同的疗效, 本品用药总量仅需1600毫克，比左旋氧氟沙星用药总量2800毫克减少1200毫克，表现出更高的疗效和更高的安全性。 盐酸安妥沙星是由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药，是中国科学院实施知识创新工程和国家实施“重大新药创制”重大科技专项取得的一项重要成果。该药的成功研制将产生显著的经济效益和社会效益，同时将进一步增强和促进我国具有自主知识产权创新药物的研发，加快提升我国药物自主创新能力。 普瑞巴林是普瑞巴林是3-3-氨甲基氨甲基-5-5-甲基己酸的具有药甲
5、基己酸的具有药理活性的理活性的S-S-型异构体，是型异构体，是GABAGABA的三位异丁的三位异丁基取代物。辉瑞（基取代物。辉瑞（PfizerPfizer）公司于）公司于20032003年年3 3月项欧洲提出上市申请并获批准。月项欧洲提出上市申请并获批准。 普瑞巴林外消旋体首次于普瑞巴林外消旋体首次于19891989年合成，并年合成，并在在19911991年申请了化合物专利年申请了化合物专利WO9209560WO9209560。一、新药发现的过程通常新药的发现分为四个主要阶段：（一）靶分子的确定和选择受体和酶。HOHONHCH3OH肾上腺素（二）靶分子的优化对靶分子的结构及其配基的结合部位、结
6、合强度以及所产生的功能等进行的研究。盐酸艾司洛尔OCH3HNOHCH3OH3CO 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。（四）先导化合物的优化生物利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。二、新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为两个部分：前期开发和后期开发。前期开发药物制备工艺和剂型工艺研究、临床前药理学和药效学研究、亚急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒理学研究、“三致
7、”试验研究、有选择的I期临床研究和早期的II期临床研究。 后期开发长期稳定性研究、最终剂型的确立、后期的的II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料整理、新药申报和评价、新药上市后的再评价。水浴式安瓿（口服液）检漏灭菌柜水浴式安瓿（口服液）检漏灭菌柜 新药的临床试验新药的临床试验临床试验分为临床试验分为、期。期。期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。动力学，为制定给药方案提供依据。 病例：病例：20-3020-30例例期临床试验
8、期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。究目的，采用多种形式。 要求：盲法对照试验；要求：盲法对照试验； 病例：病例：100100例例期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，
9、评价利益目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。充分的依据。 要求：具有足够样本数的盲法对照试验；要求：具有足够样本数的盲法对照试验； 病例：病例：300300例。例。期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。进给药剂量
10、等。 病例：病例：20002000例例申报新药证书和生产批文 在期临床试验后，肯定新药的疗效、疗程、用法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等。然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文，进行试生产。补充资料补充资料十一五十一五“重大新药创制重大新药创制”科技重大专项回顾科技重大专项回顾Product2传染病防治40亿元1重大新药创制66亿元“十一五”（20082010年）：2020年）“重大新药创制”与“传染病防治”2个专项的政府总投入320-350亿元创新药物研究开发的春天创新药物研究开发的春天1、临床前创新药物2、候选创新药物申报870多个，资助195个申报1500多个，资助448个
11、 中国新药研究的黄金时期”来临了！创新药物研究开发的春天创新药物研究开发的春天“十一五十一五”创新药物的目标创新药物的目标完成30个新药临床研究，提出新药注册申请或取得新药证书争取12个具有我国自主知识产权的创新药物能够在发达国家完成或基本完成临床试验华盛顿邮报2010年6月28日发表的中国挑战科学极限甚或道德极限一文时报道：“2008年，中国科技部门要求科研人员在两年时间内研制出30种临床实验性药物，但申请项目资金的时限只有5天。而且，1949年以来，中国只研发了一种获得国际认可的药品：治疗疟疾的青蒿素”。 加强研究院所和高校在新药创制中的作用和地位加强研究院所和高校在新药创制中的作用和地位
12、 推动企业成为新药创制的主体推动企业成为新药创制的主体 强调原创新药的研发，推进从仿制到创制的步伐强调原创新药的研发，推进从仿制到创制的步伐 突破关键技术和搭建技术平台：突破关键技术和搭建技术平台： 提高现有重大品种的竞争能力提高现有重大品种的竞争能力 提高新药创制的能力提高新药创制的能力 “重大新药创制重大新药创制”科技重大专项的意义：科技重大专项的意义：1 1 有一大批原创性新药将会在国内诞生，并会有若干个走进有一大批原创性新药将会在国内诞生，并会有若干个走进国际舞台国际舞台2 2 在这些原创性新药中，估计很难出现在这些原创性新药中，估计很难出现“重磅炸弹重磅炸弹”药物药物3 3 是将我国
13、从制药大国走向制药强国的是将我国从制药大国走向制药强国的“助推器助推器”通过 “重大新药创制”科技重大专项的实施（2020年），我们有理由相信：十二五十二五“重大新药创制重大新药创制”重大科技专项展望重大科技专项展望 总体目标总体目标 “十二五十二五”期间，专项将更加体现国家意志和党中央、期间，专项将更加体现国家意志和党中央、国务院重大战略安排，健全国家药物创新体系，大幅提高国务院重大战略安排，健全国家药物创新体系，大幅提高医药科技创新能力，加速我国医药科技由仿制向创新的根医药科技创新能力，加速我国医药科技由仿制向创新的根本性转变的进程，使我国成为药物后期研发的强国；加速本性转变的进程，使我国
14、成为药物后期研发的强国；加速大型骨干企业和品牌产品的培育，大幅度提高医药产业的大型骨干企业和品牌产品的培育，大幅度提高医药产业的国际竞争力，推动我国由医药打过向医药强国的转变。国际竞争力，推动我国由医药打过向医药强国的转变。江苏恒瑞医药股份有限公司艾瑞昔布第二节第二节 药物合成研究和质量标准药物合成研究和质量标准一、药物合成与工艺研究一、药物合成与工艺研究新药发现初期：合成化合物供药理筛选新药发现初期：合成化合物供药理筛选临床前和临床阶段：提供实验用样品，必须临床前和临床阶段：提供实验用样品，必须进行工艺研究和工艺优化进行工艺研究和工艺优化二、药品质量和质量标准二、药品质量和质量标准1 1、药
15、物的疗效和毒、药物的疗效和毒副作用副作用药物的内在质量药物的内在质量2 2、药物的、药物的纯度纯度药物药物的外在质量的外在质量包含包含含量含量和杂质和杂质质量标准：药典质量标准：药典为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定，称为药品质量药品质量标准标准。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，未收入药典的药品以行业标准为准，未收入行业标准的以地方标准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准
16、生产、销售和使用。三、我国新药的分类和管理要求三、我国新药的分类和管理要求中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 药品注册管理的必要性药品注册管理的必要性 19301930s s，美国，磺胺酏剂事件，美国，磺胺酏剂事件，107107人死亡人死亡 19501950s s，四环素广普抗菌口服药造成，四环素广普抗菌口服药造成 “四环素牙四环素牙” 19561956年年19611961年，年， thalidominethalidomine事件，欧美、日事件，欧美、日本等国出生万余本等国出生万余“海豹胎海豹胎”婴儿婴儿 197019708080s s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药年代，链霉素
17、、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾导致永久性耳聋残疾 19901990s s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤 年，西德各地出生年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了查，于年发表了“畸形的原因是催眠剂反应畸形的原因是催眠剂反应停停”，使人们大为震惊。反，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了由于服用该药
18、物而诞生了 多名这种形状如海多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿豹一样的可怜的婴儿 。反应停事件的受害者短肢畸形 四、新药研究和开发中的其他问题四、新药研究和开发中的其他问题 知识产权和专利 药物的命名 商品名 通用名国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复
19、方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中华人民共和国的药政部门组织编写了中国药品通用名称（CADN），制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。药品商品名称(brand name)，又称专利名(proprietary name)，系已经工商行政管理部门批准注册，受其保护，并为该药品的专用商品名称化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音
