1、Taxol,泰素，紫素，Anzatax,安泰素，简称PTX。从紫杉树皮中分离提取具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。除了带含氧四环的紫杉烷环以外, 在C13 位置上尚有一必需酯侧链。化学名为 5,20- 环氧 -1 .2. -,4,7,13-六羟基紫杉烷-11-烯-酮-4，10-二乙酸酯-2 苯甲酸酯-13-(2R,3,R)-N 苯基异丝氨酸酯分子式为 C47 H51N014, 分子量 853.92性状：具有高度亲脂性, 不溶于水, 熔点大约216-217l1963 年, 从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发现对许多肿瘤有细胞毒性作用的天然物质。l 1971 年提取了其中的活性成分紫杉醇, 初筛有抗
2、肿瘤作用。l1979 年美国国立癌症研究所对数千种植物的天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选, 发现紫杉醇是其中最具抗肿瘤活性的物质, 且具有独特的作用机制。 l特异地结合到小管的位上, l导致微管聚合成团块和束状并使其稳定, l这些作用能抑制微管网的正常重组。 l紫杉醇能与98%血浆蛋白广泛结合。l基础研究表明, 24 小时给药方案抑制白细胞远较3 小时给药为重。l紫杉醇主要在肝脏代谢, 随胆汁进入肠道, 经粪便排出体外。l经肾清除只占总清除的 1%-8%, 肾功能不全者一般不影响紫杉醇的使用。 l对药物相互作用的研究表明, 先用 DDP 会加重紫杉醇的主要毒性反应l可能由于 DDP 对细胞色素
3、 P450 酶的调节作用, 导致紫杉醇的血浆清除率下降l体外实验证实, 先用紫杉醇后用DDP, 毒性作用较小, 对肿瘤细胞的杀伤作用较大 l卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗。l肺癌。l头颈部癌。l其他肿瘤: 对晚期食管癌、胃癌、膀胱癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤等有效。 l防止病人发生过敏反应, 应在紫杉醇治疗前 12 小时口服地塞米松 10mg, 治疗前 3 小时再用地塞米松 10mg 口服 l治疗前 30-60 分钟给予苯海拉明( 或其他类似物 ) 肌注 40mgl 静注西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg l单药剂量一般为 175mg/m2, 配合用 G-CSF 时,
4、 剂量可达 250mg/m2, 联合用药时剂量酌减。l一般将紫杉醇用生理盐水或 5% 葡萄糖液或 5%葡萄糖盐水稀释至终浓度为 0.3-1.2mg/ml 后 , 静滴 3 小时。l联合用药剂量为 135-175mg/m2,3-4 周重复。l在国外,联合用药时, 一般用 175mg/m2, 静滴 3 小时; 或 135-150mg/m2, 静滴24小时。l紫杉醇每周给药方案: 一般用量为 60-100mg/m2, 静脉滴注 3 小时, 每周 1 次, 连用 3 周 , 停 1 周为 1 周期;或每周 1 次, 连用 6 周, 停 2 周为 1 周期。 l过敏反应: 发生率为 39%, 其中严重过
5、敏反应发生率 2%， 国内报告过敏反应发生率为 11%-20%, 多数为 I 型变态反应, 表现为支气管痊挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初 10 分钟内, 严重反应常发生在用紫杉醇后 2-3 分钟。l骨髓抑制: 为主要剂量限制性毒性, 表现为中性粒细胞减少, 血小板减少较少见, 一般在用药后 8-10 日发生,15-21 日恢复。在用推荐剂量时, 严重的中性粒细胞减少（0.5 109/L)见于 47% 的病人, 持续时间一般少于 5 日。整个疗程的发热发生率约为 19%, 只有 5% 的病人血小板计数低于 50 109/L, 贫血 (Hb110g/L）则见于 90
6、% 的病人。值得注意的是 , 应用 G - CSF 可降低骨髓抑制发生率。l神经毒性 : 周围神经病变表现为轻度麻木及感觉异常。此外, 尚可发生以闪光暗点为特征的视神经障碍。紫杉醇剂量 170mg/m2 时, 治疗 2-5 日后会发生瞬间肌痛；剂量250mg/m2, 且与 DDP 配伍时多有肌病发生。l心血管毒性: 可有低血压和无症状的短时间心动过缓, 后者发生率约 29%。 ECG 异常见于 30% 病例。 l关节痛及肌肉痛: 见于 55% 病例, 累计手臂和腿的关节, 其症状轻微, 常出现与用药后的 2-3 日内, 数日内恢复。其发生率和严重性成明显剂量依赖性, 且在接受 G-CSF 的病
7、人中更为常见。l胃肠道反应: 恶心和呕吐、腹泻和粘膜炎的发生率分别为 59% 、 43% 和 39%, 一般为轻至中度。l肝脏毒性: 表现为胆红素、 AKP 、 AST 和 ALT 升高, 与紫杉醇剂量相关。l脱发: 可见于80% 以上病例, 且随着累积治疗, 经常有全身体毛的脱落。l输注药物的静脉周围和药物外渗局部, 偶尔有局部炎症反应, 既往照射野可能有炎症性皮肤反应。l国外I期和期临床试验报道,中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性。 当紫杉醇剂量达到 200-250mg/m2 时 , 中性粒细胞绝对数(ANC) 通常低于500/mm3, 需要G-CSF支持治疗。在没有血细胞生长因子
8、支持的情况下, 紫杉醇的最大耐受剂量为175-200 mg/m2。 l早期应用紫杉醇所遇的最严重问题是急性过敏反应 (HSRs), 有研究报道其发生率高达 25%-30%。主要表现为低血压、支气管痉挛和全身性荨麻疹, 这可能与组织胺的释放有关。l治疗前应先采用肾上腺皮质激素 ( 如 DXM) 、苯海拉明和 H2 受体拮抗剂 ( 如西咪替丁或雷尼替丁) 治疗。l未稀释的浓缩药液不应接触聚氯乙烯塑料 (PVC) 器械或设备 , 且不能用于药物的滴注。稀释的药液应贮存于瓶内 ( 玻璃、聚丙烯 ) 或塑料袋 ( 聚丙烯、聚烯烃类 ), 并采用聚乙烯类给药设备滴注。l给药期间应注意有无过敏症状及生命体征
9、的变化。 l英国 AD Banghman1965 年首先提出脂质体概念，并阐述磷脂分散在水中能形成多层封闭小囊泡 (Vesicals),且每一层均由脂质双分子层构成。l1971 年 Ryman 又首先提出利用小泡囊作为药物载体,以提高药物靶向性降低药物副作用。l近 30 年来世界各国科学工作者在这一领域进行了大量的基础研究, 引人注目的是在医药领域的研究与开发(R&D)l1995 年在英国伦敦由英国生物技术生物科学协会主办纪念脂质体诞生三十周年科学讨论会 (A Liposome Birthday Conference 19651995 )l简要叙述脂质体释药系统的新进展 l AD Banghm
10、an论文报告中主要包括脂质体作为药物载体、脂质体在基因治疗中的应用, 脂质体在诊断和免疫治疗中的应用, 脂质体在生物技术药品及在局部治疗中的应用等 l1994 年 6 月在瑞典己上市第一个甲肝疫苗脂质体, 之后流感疫苗脂质体上市;l美国脂质体公司: 正在进行紫杉醇及其衍生物脂质体研究; 抗爱滋病AZT脂质体可以降低 AZT 骨髓毒性, 提高抗病毒活性; TNF脂质体可以降低TNF 的毒性, 提高疗效;IL-2 脂质体可以延长 Tl/2, 与DC合用，疗效提高。降低严重的毛细血管自漏综合症，并用 DSC 技术证明 IL2 与脂膜能相互作用。l80 年代美国相继成立了不少专营脂质体的公司 , 如脂
11、质体公司 l1988年美国 Squibb 公司与 TLC 公司联合开发抗深部真菌药两性霉素 B 脂质体，l我国亦进行了两性霉素 B 脂质体的研究l脂质体主要降低两性霉素B的严重肾毒性。 l美国 TLC 公司的阿霉素脂质体于 1995 年批准上市。 lNexetar 公司的丁胺卡那脂质体。l日本 1994 年熊本等研究的亚硝脲(BCNU) 脂质体能选择性地杀伤脑肿瘤细胞。l三菱化学公司开发了将胃癌细胞的人型抗体与脂质体结合, 通过利用脂质体与细胞融合的特点, 使组装有抗体的脂质体识别胃癌细胞, 从而通过细胞融合达到选择性释放药物。 l美国 Sequus 公司开发的 DOXILR 等由阿霉素与合成
12、磷脂组成的脂质体于 1995 年上市 ,l它系用 MPEG-DSPE 修饰脂质体表面而形成的一种长循环脂质体（20mg/支）。l在临床治疗艾滋病病人卡波氏肉瘤, 提高疗效降低毒性, 延长半衰期达 50hr，而常规阿霉素仅数十分钟。l国内不少高校与研究机构早在 90 年代初就进行大量实验研究 , 均未见产品上市。 l范健等，研究阿霉素(F-ADM) 和脂质体阿霉素(L-ADM)对正常 NIH 小鼠和肝癌腹水型(HcAC)小鼠的毒性。l结果： l 脂质体组动物体重和器官失重明显减轻；l 血生化变化相对减小，外周血白细胞下降幅度减小,恢复加快；l 心、肾、胃肠道病理损害减轻；l脂质体组有较好疗效,生
13、存期有所延长。l脂质体载药后可降低阿霉素的毒性并保留药物的抗肿瘤活性。lADM可与细胞膜或线粒体膜的磷脂分子及Fe3+形成三元络合物。使细胞膜“钝化”，功能及能量代谢受损。而脂质体载药后明显减少药物与膜结合，减轻膜功能损害。l脂质体在体内主要由吞噬细胞摄取,大大减轻了功能细胞的直接损害。由于心肌细胞的吞噬能力很弱，载药后较少进入心肌，减少心肌病发生。l脂质体载药后药物在体内重新分布,主要分布在网状巨噬系统器官内,使心、肾、胃肠内药物浓度明显减少, 降低了药物毒性。l水中溶解度仅为0.006 mg/ml,所以国内外上市的紫杉醇是聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇(50/50)的复合溶媒制成的粘稠性针剂。
14、但 l(1) 聚氧乙基代蓖麻油进入人体内降解,导致大量组织胺释放，会发生严重过敏反应。尽管采取了预防措施,仍有41%的病人发生程度不等的过敏反应。l(2) 紫杉醇本事亦有与其它化疗药物一样的毒性，如血液学毒性。l(3) 紫杉醇注射液在注射前用生理盐水或 5% 葡萄糖稀释后会析出沉淀（结晶）, 故还需接 0.22m微孔过滤器,以保用药安全,临床应用较为不便。 l国外有关文献报道曾有人将紫杉醇做成乳剂、微球剂、混合胶束、环糊精包合物等 , 以期能减小紫杉醇注射剂的过敏反应及毒副作用, 但都不甚理想。l紫杉醇脂质体从 90 年代初进行的基础研究至目前临床前研究取得了有意义及实用价值的结果。 lRob
15、ert 等 (1993)报道l紫杉醇脂质体的动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液l前者 i.v 给药最大耐受量达 200mg/kg, 而后者最大耐受量 30mg/kgl同时报道紫杉醇脂质体对耐药细胞株亦有效。lSharma等 (1996) 报道l小鼠静脉给紫杉醇注射剂 ( 即市售 Paclitaxel ),其 LD5035mg/kg,l而注射紫杉醇脂质体的 LD5070mg/kg,l静注毒性降低一倍。lCabanes 等l比较了紫杉醇注射液与紫杉醇脂质体在正常小鼠体内毒性及荷 L1210 小鼠的抗癌性。l结果表明以相同剂量 32.5mg/kg 静脉连续三天给紫杉醇注射液,结果注射液组小鼠 100%
16、 死亡, 而紫杉醇脂质体组无死亡, 而相等剂量赋形剂聚氧乙基代离麻油与乙醇( 1:1 V:V) 组死亡率为 30%。l紫杉醇注射剂及脂质体两种剂型对 L1210 荷瘤小鼠具有近似的抗肿瘤活性。l紫杉醇注射液在一期临床试验腹腔给药治疗腔内恶性肿瘤可以保持较长时间 (24-48 小时)药物浓度, 但病人有严重腹痛。l分析认为可能是赋形剂( 聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇)的影响。lBicher 等亦报道注射部位软组织损伤及毒性反应。l上述情况限制了临床进一步治疗方案的实施lSharma 报道l用荷 P388DBA-2 小鼠腹腔给予紫杉醇脂质体治疗, 结果表明与市售紫杉醇注射液具有相似疗效, l但耐受性
17、前者明显优于后者l提示紫杉醇脂质体有可能为临床提供降低毒性及改变紫杉醇的给药途径以提高治疗效果的新剂型。l急性毒性试验首先比较了注射用紫杉醇脂质体与市售紫杉醇注射剂对小鼠静脉注射的急性毒性, l结果: 本品静脉注射 LD50 为 69.8mg/kg,而紫杉醇注射液 LD50 为 33.0mg/kg 。l且静脉注射 2 分钟后动物出现不断抬头、甩头、呼吸困难急促, 抖毛等反应, 直至死亡。l并随剂量增大, 死亡动物数增多,反应程度增强。l注射用紫杉醇脂质体腹腔注射 LD5067.78mg/kg 。 l比较了注射用紫杉醇脂质体与阳性对照药市售紫杉醇注射液对荷瘤小鼠的药效。l荷瘤鼠分别接种艾氏癌实体
18、型及小鼠肉瘤 -180(S-180), 本品分别用三个剂量组 :20mg/kg 、14mg/kg 、 9.8mg/kg, 市售紫杉醇注射液用两个剂量组 14mg/kg 、 9.8mg/kg (因大剂量动物死亡 , 无法用大剂量), l二剂型均有效, 且疗效近似(P 0.05), l结果可见市售紫杉醇注射液抑制骨髓细胞, 可使粒细胞成熟障碍,对红细胞起抑制作用。l注射用紫杉醇脂质体组可明显减轻紫杉醇对骨髓的抑制作用, 主要表现在早期粒细胞增加程度减轻, 成熟红细胞减少程度较轻,与市售紫杉醇注射液比较 P 0.05 或 P 0.01。 l注射用紫杉醇脂质体对小鼠艾氏癌实体型 (EC )和小鼠肉瘤
19、(S-180 )均有明显的治疗作用。l与同剂量市售紫杉醇注射液比较,抗肿瘤作用基本一致( P O.05) ,l 但注射用紫杉醇脂质体与市售紫杉醇注射液相比小鼠静脉给药的急性毒性 LD50 降低一倍, 且前者能明显减轻紫杉醇注射液对外周白细胞减少的程度 P 0.01; 并明显减少骨髓抑制, 减轻早幼细胞增加, 成熟红细胞减少程度分别为 P 0.05 、 P 0.01。l另外, 紫杉醇脂质体还减轻了动物血清转氨酶和碱性磷酸酶升高的程度。 l1. 刺激性试验: 注射用紫杉醇脂质体对兔耳缘静脉注射 7.0mg/kg的剂量, 未见明显刺激性。 l2. 溶血试验: 注射用紫杉醇脂质体的试管内加浓度为 0.l mg/ml 时对家兔红血球无溶血作用。l3. 过敏试验: 注射用紫杉醇脂质体给豚鼠 0.2ml/只 (0.6mg/kg) 皮下注射致敏, 攻击剂量为 0.8ml/ 只 (7.2mg/kg), 结果阴性。 l解决了紫杉醇的溶解性问题;l提高了紫杉醇在溶液中的稳定性;l避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性;l减少病人对紫杉醇产生耐药性;l提高了机体对紫杉醇的耐受性, 有可能提高给药剂量, 进而提高疗效；l可缩短滴注时间, 使用方便；l另外, 紫杉醇脂质体还具有腹腔给药的可能性。
