1、1莪术油吸收机理及口服制剂开发UMAC ICMS LENG WEI3-16-20062Outline Introduction Caco-2 Cell Model 莪术油自乳化软胶囊 Conclusion3Introduction4广西莪术 温郁金Curcuma kwangsinensis S.G.Lee et C.F.Liang Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling 莪术 川郁金Curcuma aeruginous roxb.(C.zedoaria non rosc.) Curcuma sp 5桂莪术 Curcuma kwangsinensis 主产于广西的
2、上思、贵县、横县、大新、邕宁等地，销华北、华南和国内其他地区并有部分出口。 温莪术 Rhizoma Curcumae wenyujin 主产于浙江瑞安，销江苏、浙江、上海、天津、北京等地。 莪术（文术）Rhizoma Curcumae aeruginosae 产于四川温江和乐山地区，销西南和西北地区。 川莪术 Rhizoma Curcumae sp 产销同莪术。 67Pharmacological Activities 莪术油的抗肿瘤作用 莪术油活性成分的抗肿瘤作用 抗菌、抗病毒、抗炎作用8莪术油的抗肿瘤作用进行两次抑制鼠肝癌HepA 实验 1. 抑瘤率分别为51. 85 %和51. 16 %
3、 ，(P 0. 01) 2.降低DNA 光密度值、核面积及DNA指数 提高二倍体细胞的比例及降低超五倍体细胞比例 3.抗增殖细胞核抗原(PCNA)阳性指数, 显著低于对照组 (P0. 01) 其机理可能与其抑制肿瘤细胞DNA合成及增殖活性有关9莪术油活性成分的抗肿瘤作用 b- 榄香烯水溶性衍生物- 榄香烯吗素( PIC- BE) 对多药耐药K562PADM细胞系及其敏感细胞K562 具有明显的生长抑制作用生长抑制作用, 且显著地诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 b- 榄香烯、莪术油对L615 白血病细胞有直接细胞毒直接细胞毒作用作用,可致肿瘤细胞变性坏死 榄香烯能诱导肝癌细胞凋亡, 其作用机制可能与癌
4、基因bcl bcl - 2、c c - myc myc 表达减少、p p53 表达增加有关10抗菌、抗病毒、抗炎温莪术油试管内能抑制金黄色葡萄球菌、b- 溶血性链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌等的生长（抗菌）莪术油对小鼠醋酸腹膜炎小鼠醋酸腹膜炎、烫伤小鼠局部水肿烫伤小鼠局部水肿、巴豆油巴豆油引起小鼠耳部炎症引起小鼠耳部炎症、大鼠棉球肉芽肿增生大鼠棉球肉芽肿增生及小鼠皮下琼小鼠皮下琼脂肉芽肿脂肉芽肿均有抑制作用 对大鼠慢性溃疡慢性溃疡、幽门结扎性胃溃疡幽门结扎性胃溃疡、水浸应急性胃溃水浸应急性胃溃疡疡均有明显的治疗作用（抗炎）莪术油及莪术浸出液具有明显的抗病毒作用11Clinical Stu
5、dies呼吸系统上呼吸道感染/病毒性肺炎/喘憋性肺炎/喘息性支气管炎消化系统病毒性肠炎/消化性溃疡/病毒性肝炎肿瘤原发性肝癌/宫颈癌/子宫肿瘤生殖系统宫颈糜烂/霉菌性阴道炎/抗早孕循环系统急性病毒性心肌炎/冠心病/血管闭塞性脉管炎其它流行性腮腺炎/麻疹/过敏性紫癜/银屑病12Active Components 莪术挥发油中主含半萜烯类化合物，据报道已提取出20多种成分，并确定其结构。 抗肿瘤有效成分主要有b-榄香烯、莪术醇、吉马酮、莪术酮、莪术二酮和异莪术醇。13莪术醇OOH123456789101112131415O123456789101112141513吉马酮OO123456789101
6、112131415莪术二酮123456789101112131415b-榄香烯Structure14Property莪术油吉马酮莪术醇b-榄香烯无色或淡黄色油状透明液体 具有香气或其他气味 常温下可挥发 大多数比水轻 挥发油具强的折光性 久置或光线照射时，会逐渐氧化变质 莪术油中的主要成分之一在挥发油中的含量稳定具有抑制癌细胞的作用抗肿瘤药物，主要用于宫颈癌的治疗，具高效低毒的特点极微溶于水，临床应用受到限制。 不含氧的倍半烯烃类温莪术挥发油中分离出来的油状物单体 15Dosage Form莪术油莪术油羟丙基-b-环糊精包合物莪术油滴丸复方莪术油口服制剂莪术油亚微乳剂莪术油葡萄糖注射液复方莪术
7、油软膏抗病毒莪术油胶囊莪术油注射乳剂注射用莪术油毫微囊冻干粉针自乳化莪术油胶囊含莪术油和冰片的凝胶剂莪术油喷雾剂b-榄香烯b-榄香烯羟丙基-环糊精包合物b-榄香烯气雾制剂b-榄香烯海藻酸钙-壳聚糖微囊16Caco-2 Cell Model17Caco-2 Cell Caco-2细胞系来源于人结肠癌细胞，在一定的培养条件下能自发形成有极性的、具微绒毛以及紧密连接等类似于小肠上皮细胞刷状缘侧的分化特征。 其标志性酶的功能表达及通透特征也与小肠类似，因而被大多数研究人员采用作为研究药物小肠表皮细胞转运和代谢的体外模型。18Caco-2细胞单层培养模型Caco-2细胞来自人的结肠癌，其结构和生化作用类
8、似于人的小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。19Objective I 在药物研发过程中，一旦发现药物发分子具有理想的药效，就应考虑该药物分子是否具有好的细胞通透性，若它的通透性和吸收性较差将对进一步研发非常不利。 小肠的生理结构适用于药物吸收，口服给药是最广泛、最方便的给药途径之一，因此研究药物在肠道的吸收与代谢就显得十分必要。20Application Caco-2细胞模型被认为是目前最好的体外吸收模型，可用于 快速评估新药的细胞渗透性 阐明药物转运的途径 评价提高膜通透性的方法 确定被动扩散的药物最合适的理化性质 评估新药的潜在毒性作用等，成为药物吸收研究的必备手段。21Obj
9、ective II 莪术油的有效成分、药理作用已比较明确，体内代谢方面的研究有一定进展，开发出的剂型种类较多，但均不太完善。 可在前人工作的基础上，初步评价莪术油在体内吸收方面的代谢方式，为制剂的工作提供支持，并优化其制剂工艺。22莪术油自乳化软胶囊23自乳化药物传递系统由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂所组成的口服固体或液体剂型。主要特征是在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂。所选择的活性成分是脂溶性或水难溶性药物，改善药物口服吸收，增加其生物利用度。主要机制：提高药物溶出度、改善吸收；微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；
10、微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的阻碍。24莪术油自乳化制剂处方研究通过相图绘制确定自乳化区间以形成乳剂的乳化程度和乳滴粒径大小为指标，对莪术油处方中的油相、非离子表面活性剂、助溶剂进行筛选，寻找最佳处方考察处方对乳剂的各种理化指标的影响,如表面张力等各活性成分从软胶囊中的溶出长期稳定性实验25软胶囊 软胶囊是一种较新的剂型，适用于含有挥发性成分多的中药。 近年来研究较多，其研制要根据药物本身的性质来决定。由于药效发挥快、易被吸收，应具有良好的发展前景。26Methodology提取分离原料/仪器Caco-2细胞评价细胞系/所需介质分析仪器制剂辅料/仪器27Time Plan04-200607-2006 建立细胞系/分析/提取分离07-2006010-2006Caco-2细胞评价/数据分析09-2006根据前期实验结果开展制剂工作28Question and Suggestion are Welcome
