1、1分子力学分子力学Molecular Mechanics2计算化学的两类方法计算化学的两类方法分子力学分子力学 分子力学，又叫力场方法（分子力学，又叫力场方法（force field method），目），目前广泛地用于计算分子的构象和能量。前广泛地用于计算分子的构象和能量。 分子力学从本质上说上是能量最小值方法，即在原子间分子力学从本质上说上是能量最小值方法，即在原子间相互作用势的作用下相互作用势的作用下, 通过改变粒子分布的几何位型通过改变粒子分布的几何位型, 以以能量最小为判据能量最小为判据, 从而获得体系的最佳结构。从而获得体系的最佳结构。 采用经典的物理学定律，只考虑分子的核，而忽略
2、外围采用经典的物理学定律，只考虑分子的核，而忽略外围的电子。的电子。量子力学量子力学 利用薛定谔方程考虑外围电子的影响。利用薛定谔方程考虑外围电子的影响。3分子模型的表示分子模型的表示Molecular Model Representation 分子模型用分子模型用球球表示原子，表示原子，弹簧弹簧表示化学健，表示化学健，弹簧的变形弹簧的变形表示表示化学键的伸缩、弯折和扭转。化学键的伸缩、弯折和扭转。 非键结合的原子通过非键结合的原子通过范德华力范德华力、空间排斥空间排斥、静电吸引和排斥静电吸引和排斥相互作用。相互作用。4坐标系统坐标系统 Coordinate System 笛卡尔坐标笛卡尔坐标
3、 Cartesian Coordinates 以以 (Angstrom)为单位为单位 内坐标内坐标 Internal Coordinates 用原子之间的用原子之间的距离距离、角度角度和和二面角二面角表征分子构型表征分子构型 通常用通常用Z矩阵（矩阵（Z-matrix）表示）表示第一个原子是起点第一个原子是起点第二个原子由到第一个原子的距离第二个原子由到第一个原子的距离(d21)表示表示第三个原子由到第二第三个原子由到第二/一个原子的距离一个原子的距离(d32/d31)和和角度角度(a321/a312)表示表示第四个原子在前两项的基础上引进二面角第四个原子在前两项的基础上引进二面角(t4321
4、)Atom No. Bond Length Angle Torsion Angle Atom No. 5分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 分子力场的相互作用分子力场的相互作用 化学键相互作用化学键相互作用 键伸缩能 bond stretching / compression 键角弯折能 angle bending 二面角扭转能 torsion rotation 交叉作用 crossing terms 非化学键相互作用非化学键相互作用 范德华相互作用能 van der Waals interactions 静电相互作用能 electrostatic contributions 分子力场一
5、般把体系势能表达为分子力场一般把体系势能表达为内坐标内坐标的函数的函数 Energy = Stretching Energy + Bending Energy + Torsion Energy + Non-Bonded Interaction Energy 6分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 键伸缩能键伸缩能 Bond Stretching谐振子函数谐振子函数键伸缩力常数键伸缩力常数键长键长201()2ssEk ll平衡键长平衡键长莫斯函数（莫斯函数（Morse Function）20exp() 1seEDA llTRIPOS, Cherm-X, CHARMm和AMBER采用谐振子函数
6、形式CVFF, DRIEDING和UFF既支持莫斯函数也支持谐振子模型MM2和MMX用二阶泰勒展开的莫斯函数MM3, CFF和MMFF94用三阶泰勒展开的莫斯函数7分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 键角弯折能键角弯折能 Angle Bending谐振子模型谐振子模型201()2BbEk键角弯折力常数键角弯折力常数键角键角平衡键角平衡键角谐振子模型在偏离平衡位置不大的情况下谐振子模型在偏离平衡位置不大的情况下（10以内）可以取得很好的结果以内）可以取得很好的结果采用谐振子的力场包括：采用谐振子的力场包括：TRIPOS, CHEM-X, CHARMm, AMBER以及以及CVFF等等8分子
7、力场的势函数形式分子力场的势函数形式 键角弯折键角弯折 Angle Bending（为描述（为描述 杂化的平面体系杂化的平面体系） 平面内弯折平面内弯折 in plane 平面外弯折平面外弯折 out of plane非正常二面角（非正常二面角（improper torsion）2spC=ON-R (酰胺态氮) C-R ( )2sp9分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 二面角扭转能二面角扭转能 Torsion Rotation01 cos()2NnTnVEn 为势垒高度（barrier height），定量描述了二面角旋转的难易程度； N 为多重度（multiplicity），指键从0到
8、360旋转过程中能量极小点的个数； 为相因子（phase factor），指单键旋转通过能量极小值时二面角的数值。nV大部分力场如大部分力场如AMBER, TRIPOS, CHEM-X, CHARMm, COSMIC, DREIDING和和CVFF采用较简单的势函数形式采用较简单的势函数形式第二代力场如第二代力场如MM2, MM3, CFF及及MMFF94采用傅里叶级数形式采用傅里叶级数形式10分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 二面角扭转能二面角扭转能11分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 二面角扭转能二面角扭转能 由于二面角的扭转对总能量的贡献小于键长和键角的由于二面角的扭转对
9、总能量的贡献小于键长和键角的贡献，一般情况下二面角的改变要比键长和键角的变化自贡献，一般情况下二面角的改变要比键长和键角的变化自由得多。因此在一些处理大分子的力场中常保持键长、键由得多。因此在一些处理大分子的力场中常保持键长、键角不变，只考虑二面角及其他的作用而优化整个分子的构角不变，只考虑二面角及其他的作用而优化整个分子的构象和能量。象和能量。12分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 交叉相互作用项交叉相互作用项 Crossing Terms 键伸缩键伸缩-键伸缩相互作用键伸缩相互作用 键伸缩键伸缩-键角弯折相互作用键角弯折相互作用 键伸缩键伸缩-二面角旋转相互作用二面角旋转相互作用 键
10、角弯折键角弯折-键角弯折相互作用键角弯折相互作用 键角弯折键角弯折-二面角旋转相互作用二面角旋转相互作用 应用应用 TRIPOS, CHEM-X, AMBER, DREIDING, UFF和和COSMIC力力场中没有相互作用项场中没有相互作用项 MM2和和MMFF94只支持键伸缩只支持键伸缩-键角弯折相互作用项键角弯折相互作用项 MM3力场支持键伸缩力场支持键伸缩-键角弯折、键角弯折键角弯折、键角弯折-键角弯折、键伸缩键角弯折、键伸缩-二面角旋转相互作用项二面角旋转相互作用项 CVFF和和CFF91都支持都支持13分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 范德华相互作用能范德华相互作用能Len
11、nard-Jones势函数势函数00( )()() mnLJrrmErrnr正的部分为排斥势，负的部分为吸正的部分为排斥势，负的部分为吸引势引势n取取6，m取取12时，叫做时，叫做LJ 6-12势函势函数，用于数，用于AMBER, CVFF, CHARMm, DREIDING, UFF以及以及TRIPOS等力场等力场14分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 静电相互作用静电相互作用 点电荷法：通过经验规则或者量化计算确定每个原子上的点电荷法：通过经验规则或者量化计算确定每个原子上的部分电荷（部分电荷（partial charge），两个原子之间的静电作用用），两个原子之间的静电作用用库仑公
12、式来计算。库仑公式来计算。 偶极矩法：根据某些规则计算出每个化学键的偶极矩，通偶极矩法：根据某些规则计算出每个化学键的偶极矩，通过计算偶极过计算偶极-偶极相互作用来描述静电相互作用。偶极相互作用来描述静电相互作用。ijchgijq qVKr3(cos3coscos)ijdipoleijijVKr 是分子间或分子内偶极-偶极相互作用的能量 和 是两个偶极德偶极矩 是两个偶极矩间的角度 和 是连接两个偶极向量间的夹角dipoleVijij15分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 静电相互作用静电相互作用 Electrostatic Contributions 两种方法在处理有机小分子体系的时候
13、效率相似，但是当用两种方法在处理有机小分子体系的时候效率相似，但是当用来处理带电生物大分子体系时，偶极矩方法显得过于耗时来处理带电生物大分子体系时，偶极矩方法显得过于耗时 MM2, MM3和和MMX用键偶极矩法计算静电相互作用用键偶极矩法计算静电相互作用 其它力场采用点电荷方法计算其它力场采用点电荷方法计算 点电荷方法的问题在于如何把电荷分配到原子上点电荷方法的问题在于如何把电荷分配到原子上 量子化学计算法量子化学计算法电荷可以由多极矩、热力学性质、静电势拟合得来电荷可以由多极矩、热力学性质、静电势拟合得来 经验规则法经验规则法16分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 氢键作用氢键作用 H
14、ydrogen BondH同时与两个原子相互作用同时与两个原子相互作用氢键能量在氢键能量在15-20kJ/mol，而一般，而一般的共价键能量在的共价键能量在400KJ/mol在生物体系中在生物体系中H一般与一般与O, S和和N形形成氢键成氢键17分子力场的势函数形式分子力场的势函数形式 共轭体系共轭体系 Conjugate systems18能量是相对的能量是相对的由不同的方法计算得到的能量的绝对值是由不同的方法计算得到的能量的绝对值是毫无意义的。只有当它与同体系的其他构毫无意义的。只有当它与同体系的其他构象计算得到的能量相比较时才有意义象计算得到的能量相比较时才有意义比较不同程序计算得到的能
15、量值比较不同程序计算得到的能量值用同一种程序时，比较不同分子的能量值用同一种程序时，比较不同分子的能量值无意义无意义无意义无意义19分子力场分子力场Force Field 力场分类规则力场分类规则 定义：把键长、键角、二面角分成不同类型，同种类型的立定义：把键长、键角、二面角分成不同类型，同种类型的立场参数相同场参数相同 分类规则总是对原子进行。理论上说，如果一个力场有分类规则总是对原子进行。理论上说，如果一个力场有N个原个原子类型，那么就有子类型，那么就有N(N-1)/2种键，种键， N(N-1)(N-2)/2种键角，种键角， N(N-1)(N-2)(N-3)/2种二面角种二面角 举例：乙烷
16、分子举例：乙烷分子 1个个C-C键，键，6个个C-H键键 6个个C-C-H键角，键角， 6个个H-C-H键角键角 9个个H-C-C-H二面角二面角20常用的分子力场常用的分子力场传统力场传统力场 AMBER力场力场 Kollman group, 1984 最初仅为蛋白质和核酸体系提供相应的原子类型和力场参数最初仅为蛋白质和核酸体系提供相应的原子类型和力场参数 1990，发展了适用于多糖模拟的力场参数（，发展了适用于多糖模拟的力场参数（Homan 1990） 1995, 2000，加入了适用于有机小分子的原子类型和参数，加入了适用于有机小分子的原子类型和参数22001260()()1 cos()
17、22244nbondsanglestorsionsijijijijijijijijVkkEllnq qrrr21常用的分子力场常用的分子力场传统力场传统力场 CHARMm力场力场 （Chemistry at Harvard Macromolecular mechanics） Karplus group，1983 适用于各种分子性质的计算和模拟适用于各种分子性质的计算和模拟 对于从孤立的小分子到溶剂化的大生物体系的多种模拟体系都可以对于从孤立的小分子到溶剂化的大生物体系的多种模拟体系都可以给出较好的结果给出较好的结果 但不适合于有机金属配合物但不适合于有机金属配合物2200222201260()
18、()cos()()(,)4bbijijijijonoffijijijijijEk rrkkknq qABksw rrrrrr22常用的分子力场常用的分子力场传统力场传统力场 CVFF力场力场 （Consistent Valence Force Field） Dauber-Osguthorpe group, 1988 适用范围包括有机小分子和蛋白质体系适用范围包括有机小分子和蛋白质体系 扩展后可用于某些无机体系的模拟，如硅酸盐、铝硅酸盐、磷扩展后可用于某些无机体系的模拟，如硅酸盐、铝硅酸盐、磷铝化合物铝化合物 主要用于预测分子的结构和结合自由能主要用于预测分子的结构和结合自由能0()220000
19、000001261()1 cos()()()()()()()cos ()()2jb bbbbbbbbbijijEDeHHnHFbbbbFFbFFrrrr ijijijijq qr23常用的分子力场常用的分子力场传统力场传统力场 MMX力场力场 Allinger group, 1989 包括包括MM2和和MM3 主要针对有机小分子主要针对有机小分子 函数形式比较复杂，包含交叉项函数形式比较复杂，包含交叉项 也可用于生物大分子体系，但是速度会比较慢也可用于生物大分子体系，但是速度会比较慢sBTOOPSBVQEEEEEEEEE24常用的分子力场常用的分子力场第二代力场第二代力场 CFF力场力场 CF
20、F91主要适用于模拟有机小分子、蛋白质以及小分子主要适用于模拟有机小分子、蛋白质以及小分子-蛋白蛋白质之间的相互作用质之间的相互作用 CFF95除了适用于蛋白质和有机小分子体系，还可用于有机除了适用于蛋白质和有机小分子体系，还可用于有机高分子体系的模拟，如聚碳酸酯及多糖高分子体系的模拟，如聚碳酸酯及多糖 PCFF在在CFF91的基础上，还适用于聚碳酸酯、三聚氰胺甲醛的基础上，还适用于聚碳酸酯、三聚氰胺甲醛树脂、多糖、核酸、分子筛等其他无机和有机材料体系的模树脂、多糖、核酸、分子筛等其他无机和有机材料体系的模拟。同时还提供拟。同时还提供20种金属离子的参数种金属离子的参数25常用的分子力场常用的
21、分子力场第二代力场第二代力场 COMPASS力场力场 （Condensed-phase Optimized Molecular Potentials for Atomistic Simulation Studies用于原子水平模拟研究的凝聚态优化的分子力场用于原子水平模拟研究的凝聚态优化的分子力场） Sun group, 1994 第一个能同时预测气态和凝聚态性质的从头力场第一个能同时预测气态和凝聚态性质的从头力场 适用于常见的有机小分子、无机小分子和高分子适用于常见的有机小分子、无机小分子和高分子 最新的力场也适合于金属、金属氧化物及金属卤化物的模拟最新的力场也适合于金属、金属氧化物及金属卤
22、化物的模拟 可较为准确的预测晶体的多种性质可较为准确的预测晶体的多种性质26常用的分子力场常用的分子力场第二代力场第二代力场 MMFF94力场力场 （Merk Molecular Force Field） Hagler, 1996 目前最为准确的力场之一目前最为准确的力场之一 定义了非常完备的原子类型定义了非常完备的原子类型 既适用于有机小分子，也适用于大分子体系，如蛋白质既适用于有机小分子，也适用于大分子体系，如蛋白质sBTOOPSBVQEEEEEEEEE27常用的分子力场常用的分子力场通用力场通用力场 基于规则的力场基于规则的力场 （Rule-based Force Fields） 较好的
23、可移植性，适用范围广较好的可移植性，适用范围广 精度差精度差 ESFF力场力场 （Extensive Systematic Force Field） 用于有机分子、无机分子及有机金属化合物的结构预测用于有机分子、无机分子及有机金属化合物的结构预测 UFF力场力场 （Universal Force Field） 覆盖了周期表中所有元素，应用最广泛的通用力场覆盖了周期表中所有元素，应用最广泛的通用力场 Dreiding力场力场 适用于有机分子、生物大分子及位于主族的无机分子适用于有机分子、生物大分子及位于主族的无机分子28分子力场的选择分子力场的选择 蛋白质分子的模拟：首选蛋白质分子的模拟：首选A
24、MBER力场和力场和CHARMm力场，力场，也可用也可用CFF力场、力场、CVFF力场和力场和MMFF94力场力场 核酸分子的模拟：采用核酸分子的模拟：采用AMBER力场、力场、CHARMm力场、力场、MMFF94力场或用户自定义的力场力场或用户自定义的力场 小分子小分子-蛋白质复合物体系的模拟：首选蛋白质复合物体系的模拟：首选CHARMm力场和力场和MMFF94力场，也可用力场，也可用CVFF力场和力场和CFF力场力场 高分子的模拟：首选高分子的模拟：首选COMPASS力场，也可用力场，也可用PCFF力场和力场和CFF95力场力场29力场的参数化力场的参数化 分子力学力场的性能即它的计算结果
25、的准确性和可靠性主分子力学力场的性能即它的计算结果的准确性和可靠性主要取决于势能函数和结构参数。要取决于势能函数和结构参数。 这些有关力常数，结构参数的这些有关力常数，结构参数的“本征值本征值”的置定过程称为的置定过程称为力场的参数化。力场的参数化。 参数化的过程要在大量的热力学、光谱学实验数据的基础参数化的过程要在大量的热力学、光谱学实验数据的基础上进行，有时也需要由量子化学计算的结果提供数据。上进行，有时也需要由量子化学计算的结果提供数据。 各类键长、键角的各类键长、键角的“本征值本征值”一般取自晶体学、电子衍射一般取自晶体学、电子衍射或其他的谱学数据，键伸缩和角变力常数主要由振动光谱或其他的谱学数据，键伸缩和角变力常数主要由振动光谱数据确定，扭转力常数经常要从分子内旋转位垒来推算。数据确定，扭转力常数经常要从分子内旋转位垒来推算。30分子力学应用分子力学应用分子动力学分子动力学构象能量搜寻构象能量搜寻分子对接分子对接31思考题思考题 分别列出以下分子的化学键、键角和二面角分别列出以下分子的化学键、键角和二面角丁烷、正丁烯、苯乙烯、乙醇、乙酸乙酯、丙氨酸、雌二醇丁烷、正丁烯、苯乙烯、乙醇、乙酸乙酯、丙氨酸、雌二醇Paracetamol, L-dopa
