1、 生物电子等排原理的提出生物电子等排原理的提出 生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类 生物电子等排应用在含氟农药创制过程中生物电子等排应用在含氟农药创制过程中 生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的应用应用生物电子等排原理的提出生物电子等排原理的提出 生物电子等排原理最初应追溯到1919 年,LAN GMUIR 发现了一些原子、基团和分子在理化性质方面的相似性,他比较了一些分子和离子如N2和CO ,N2O 和CO2 等,发现它们都很相似。在这些相似分子和离子的基础上,他确定了21 组电子等排体,进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同,提出了“电子等排
2、体”(isostere) 的概念,即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子,并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子) 称为电子等排体。1925 年, GRIMM 结合了HINSBER 和H BCKEL 的“环等价部分”概念并加以扩展,提出“氢化物替代规律”( hydride displacement law) ,它的内容是:从元素周期表中第主族起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子(p seudoatom) ,即某一元素与一个或2 个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。1932 年,ERL ENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进
3、一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子,并首先把电子等排概念与生物活性联系起来,应用其解释电子等排体生物活性的相似性。 1947 年,HANSCH 提出,凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。1951 年, FRIEDMAN 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来,提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。1971 年,ARINS 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。1979年, THORNBER 综合了电子等排体的概念,提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的
4、相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类 随着生物电子等排原理的广泛应用,生物电子等排体的范围逐渐扩大,研究者把生物电子等排体分为2 类,即经典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体包括GRIMM 的氢化物替代规律及ERL ENMEYER 定义所限定的电子等排体5 。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,在组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面也极其相似,按照ERL ENMEY2ER 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型3 。 非经典的生物电子等排体不符合ERL EN2MEYER 的电子等排定义,
5、但其在一些重要性质,如立体排列、电子构型上具有相似性,由这些相似性产生相似的生物活性的原子或原子团, 如H 和F ,CO 和SO2 以及SO2NH2 和PO(OH) NH2等6 。生物电子等排应用在含氟农药创制过程生物电子等排应用在含氟农药创制过程中中 由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质,因此它的引入可使化合物的生物活性倍增,且含氟化合物对环境影响最小,在农药或医药创制中人们对含氟化合物的开发研究十分活跃 7 。 常见的是以F 及含氟的基团如CF3 ,OCF3 ,OCHF2 等替代已知化合物或先导化合物结构中的H ,Cl ,Br ,CH3 ,OCH3 等基团,或对替
6、换后的化合物进行进一步优化而得到新的含氟农药。 例如:艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole (2) 是用F 替代quincon2azole (1) 中的H 而得。 大部分二苯醚类除草剂的开发是以CF3 替代已知化合物分子中的Cl ,经结构优化而得;苯甲酰脲类杀虫剂的开发是用F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺酰脲类除草剂如CGA136872 (4)是用OCHF2替代先导化合物(3) 中OCH3 而得。 杀菌剂氟酰胺(6) 是用CF3 替换灭锈胺(5) 化学结构中的CH3 而得。化工部沈阳化工研究院开发的杀菌剂SYP2L190 是在杀菌剂CME2151
7、 的基础上,以F 替代Cl得到,其生物活性特别是治疗活性高于CME2151。生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的应生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的应用用 炔呋菊酯(7) 具有较好的触杀作用,是制造电蚊香药片的主要原料。用烯丙基、苄基取代(7) 中的炔丙基可分别得到烯呋菊酯(8) 和活性高、合成容易的苄呋菊酯(9) 。拟除虫菊酯苄呋菊酯(9) 中的甲基被氯取代,得到新的拟除虫菊酯杀虫剂(10) 。 苯氧基代替(11) 中的苄基(相当氧取代亚甲基) ,可得到苯醚菊酯(12) 。苯醚菊酯在光照下,在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定,而且活性高、合成容易。用氯取代苯醚菊酯(12) 中的甲基得到氯菊酯(13) 。氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多。用氯取代丙烯菊酯(14) 中的甲基,合成拟除虫 菊酯(15) 的稳定性较丙烯菊酯好,因为氯原子的孤对电子与碳碳双键共轭,增加了菊酯部分的稳定性。环己烯酮类( 32hydroxycyclohex222enones) 除草剂是ACCase 抑制剂。在这类除草剂的创制过程中,生物电子等排原理也得到了很好的应用9 。 环己烯酮类除草剂烯草(17) 、吡喃草酮(18) 、噻草酮(19) 在化学结构上均保持母体的基本骨架,都是通过对稀禾定(16) 结构的修饰与优化,即利用先导展开的基本路开链基团变为环状和生物电子等排理论而得到的。
