1、第二章第二章 药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）Pharmacokinetics新乡医学院药理教研室新乡医学院药理教研室刘巨源刘巨源Tel：3029101E-mail：目标要求：目标要求：1.1.掌握药动学的掌握药动学的基本概念基本概念：药理学、药物、药效学、：药理学、药物、药效学、药动学、吸收、首关消除、分布、药酶抑制剂和诱导药动学、吸收、首关消除、分布、药酶抑制剂和诱导剂、肝肠循环、剂、肝肠循环、VdVd、t t1/21/2、keke、一级消除动力学、零、一级消除动力学、零级消除动力学。级消除动力学。2.2.掌握掌握下列内容：下列内容：药理学的任务；被动转运的特点；药理学的任
2、务；被动转运的特点；简单扩散的规律；弱酸或弱碱性药物在不同酸碱环境简单扩散的规律；弱酸或弱碱性药物在不同酸碱环境中解离度的计算；（中解离度的计算；（1 1）弱酸或弱碱性药物经肾排泄）弱酸或弱碱性药物经肾排泄的特点；稳态血浆浓度的概念及意义；药物消除动力的特点；稳态血浆浓度的概念及意义；药物消除动力学的类型及特点；主要药动学参数学的类型及特点；主要药动学参数(F(F、t t1/21/2、VdVd) )的概的概念及意义；血浆蛋白结合型药物的特点；药物代谢后念及意义；血浆蛋白结合型药物的特点；药物代谢后活性形式的变化。活性形式的变化。 pharmacokinetics（PK）研究药物在体内的吸收、研
3、究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。第一节第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运。物膜，所以亦称药物的跨膜转运。 一、被动转运（一、被动转运（passive transport)passive transport) 分为简单扩散和滤过，多数药物按前者进行转运。分为简单扩散和滤过，多数药物按前者进行转运。 药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。 特点：特点：不需载体、
4、不能逆差转运、不消耗能量、不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。无饱和性和竞争性抑制现象。被动转运被动转运（passive transport) （1）滤过）滤过（filtration, 膜孔扩散）膜孔扩散）: 小分子药物可小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。被动转运被动转运（passive transport) （2 2）简单扩散）简单扩散（simple diffusion)simple diffusion)：药物：药物依照脂溶性通过细胞膜。依照脂溶性通过细胞膜。 药物有解离型（离子型）和非解离型药物有解离型（离
5、子型）和非解离型（分子型）两种互变形式：（分子型）两种互变形式：非解离型非解离型药物疏水药物疏水亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；解离型解离型药物脂溶性小（极性高），较难扩散。药物脂溶性小（极性高），较难扩散。无无需载体需载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量被动转运被动转运（passive transport) （2 2）简单扩散）简单扩散（simple diffusion)simple diffusion)：药物：药物依照脂溶性通过细胞膜。依照脂溶性通过细胞膜。 药物有解离型（离子型）和非解离型药物有解离型
6、（离子型）和非解离型（分子型）两种互变形式：（分子型）两种互变形式：非解离型非解离型药物疏水药物疏水亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；解离型解离型药物脂溶性小（极性高），较难扩散。药物脂溶性小（极性高），较难扩散。 简单扩散简单扩散的条件：的条件： 脂溶性（极性）、分子质量、脂溶性（极性）、分子质量、浓度差。浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型(离子型离子型)与非解离型与非解离型(非离子型非离子型)，后者脂溶性高。，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）方程） HA H
7、+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ - lg pKa = pH - lg pH - pKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA 10 pH-pKa = 即即 当当pH = pKa 时时 HA=A- 弱碱性药物则相反弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即即 例；例；丙磺舒（弱酸）丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在，在pH=1.4 的胃液中及的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型的血浆中，解离型与非解离型的比例分别与非解离型的比例分别是多少？是多少？ 胃液中：胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 血浆中：血浆中：10
8、7.4-3.4 = = 104 = 10000/1 离子障离子障：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。 HAA- -离子型离子型非离子型非离子型BH+ BHAA - -A-HA离子型离子型非离子型非离子型 pKa：是指弱酸或是指弱酸或碱性药物在碱性药物在50%解离解离时溶液的时溶液的pH值。值。简单扩散的规律简单扩散的规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；当生物膜两离度小，药物易通过生物膜扩
9、散转运；当生物膜两侧侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。自胃中吸收。3.细胞外液（细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（）较细胞内液（pH=7.0）为碱，）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解加速弱
10、酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。有利于弱酸药经肾排泄。二、载体转运二、载体转运（carrier-mediated transport)1.主动转运（主动转运（active transport)： 特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体；需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量；消耗能量； 具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。
11、磺舒。Drug Transport MechanismsfiltrationSimple diffusionCarrier-mediated transport需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量消耗能量逆差转运逆差转运二、载体转运二、载体转运（carrier-mediated transport)1.1.主动转运（主动转运（active transport)active transport)： 特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体；需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量；消耗能量； 具有饱和性
12、、竞争性，如青霉素与丙具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。磺舒。二、载体转运二、载体转运（carrier-mediated transport)1.1.主动转运（主动转运（active transport)active transport)：2.2.易化扩散：易化扩散：也称也称不耗能载体转运不耗能载体转运。有载体、有竞。有载体、有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）（被动转运）需要载体需要载体饱和性饱和性竞争竞争性性易化扩散易化扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（Absor
13、ptionAbsorption） 分布分布（DistributionDistribution） 生物转化生物转化（BiotransformationBiotransformation） (Metabolism) 排泄排泄（ExcretionExcretion） Routes of administrationOral（po）Intramuscular (im)Intraperitoneal (ip)Intravenous (iv)InhalationIntracerbroventricular (icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV 一、吸收一、吸收（Absor
14、ption） 药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorptionabsorption）。）。吸收速度：吸收速度：腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤皮下注射口服皮肤（一）口服（一）口服 1.胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空迅速、吸胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空迅速、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。收表面积小、胃内又是酸性环境。 2.肠：大部分药物在此吸收。因小肠全长肠：大部分药物在此吸收。因小肠全长280cm，直径直径4cm，表面积达，表面积达200m2。血流量大。肠内容物。血流量大。肠内容物pH为为
15、4.88.2，有利于弱酸或弱碱性药物吸收，有利于弱酸或弱碱性药物吸收 。 药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管毛细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称谢，进入体循环的药量减少，称首关消除首关消除（first pass elimination ）。 具有首关消除作用的器官：具有首关消除作用的器官：肝、肠、肺肝、肠、肺。代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首关消除首关消除 (First pass elim
16、inaiton) 药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管毛细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称谢，进入体循环的药量减少，称首关消除首关消除（first pass elimination ）。 具有首关消除作用的器官：具有首关消除作用的器官：肝、肠、肺肝、肠、肺。影响口服吸收的因素：影响口服吸收的因素： 1.药物本身的理化性质（溶解度和解离速度）药物本身的理化性质（溶解度和解离速度） 2.胃肠内容物；胃肠内容物； 3.胃肠蠕动；胃肠蠕动；
17、4. 药物相互作用及其他。药物相互作用及其他。 舌下或直肠给药舌下或直肠给药：吸收面积小，但可避免或：吸收面积小，但可避免或减少首关消除。减少首关消除。 （二）吸入：（二）吸入： 肺泡表面积大（肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药：（三）局部用药： 完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。皮肤吸收。（四）注射给药（四）注射给药 静脉注射
18、、皮下注射、肌肉静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。注射等。 药物通过毛细血管壁进入血药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。液循环，一般吸收快而完全。 影响注射吸收的因素：影响注射吸收的因素： 1.制剂的溶解度；制剂的溶解度； 2.局部组织的血流量。局部组织的血流量。第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（AbsorptionAbsorption） 分布分布（DistributionDistribution） 生物转化生物转化（BiotransformationBiotransformation） (Metabolism) 排泄排泄（ExcretionExcretion）
19、 二、分布二、分布（distribution） 药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。分布。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。 影响分布的因素：影响分布的因素： 1.药物与血浆蛋白的结合：药物与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物还可与结合，碱性药物还可与1酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量
20、的百分率。的药物占总药量的百分率。 血浆蛋白 结合型药物的特点：结合型药物的特点： （1 1）不能通过细胞膜，不易）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；从肾小球滤过； （2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性； （3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的； （4 4）具有饱和性和竞争性：）具有饱和性和竞争性： 2.器官血流量：器官血流量：首先向血流量大的器官分布，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象称为再分布然后向血流量少的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。 肝、肾、脑等血流量大；脂肪、肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小
21、。如硫喷妥钠的分布。当分布达结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。当分布达到到“平衡平衡”时，各组织中药物浓度并不均等。时，各组织中药物浓度并不均等。 3.组织组织细胞结合：细胞结合：某些药物与细胞成分具有特某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度浆浓度:碘碘-甲状腺、氯喹甲状腺、氯喹-肝脏、四环素肝脏、四环素-骨齿。骨齿。 4.药物的理化性质及体液的药物的理化性质及体液的pH值；值； 5.体内屏障：体内屏障： （1）血脑屏障：）血脑屏障： 脑脑组织组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎
22、全部为星形胶质细胞所包围。外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。脂溶性高或分子量小的药物可透过。 Blood-brain barrier limits drug access to brain 5.体内屏障：体内屏障： （2）胎盘屏障：）胎盘屏障： 通透性与一般毛细血管无差别，一通透性与一般毛细血管无差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。般药物可通过屏障进入胎儿体内。 （3）血眼屏障：）血眼屏障：一般眼房内药物浓度一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药。低于血浆浓度。眼疾最好局部用药
23、。三、代谢三、代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化（）或生物转化（biotransformation ）。）。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。水溶性大的代谢物而利于排出。药物药物代谢代谢与与排泄排泄统称统称为为消除消除（elimination)。 1.药物代谢步骤：药物代谢步骤： 相反应：相反应：氧化氧化、还原还原或或水解水解。通常使药物失效，。通常使药物失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗但少数反而活化，如环磷酰胺转化为
24、醛磷酰胺才有抗癌作用。癌作用。 相反应：相反应：结合结合。结合后的产物药理活性降低或。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。消失，水溶性增加易经肾排出。 药物代谢后其生物活性的变化形式：药物代谢后其生物活性的变化形式： 1.由活性药物转化为无活性代谢物。这是药由活性药物转化为无活性代谢物。这是药物最普通的转化方式；物最普通的转化方式； 2.由无活性药物转化为活性代谢物。环磷酰由无活性药物转化为活性代谢物。环磷酰胺胺 醛磷酰胺醛磷酰胺 磷酰胺氮芥；磷酰胺氮芥； 3.由活性药物转化为仍有活性的代谢物。非由活性药物转化为仍有活性的代谢物。非那西汀那西汀 对乙酰氨基酚；对乙酰氨基酚；
25、4.由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物。由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物。如：异烟肼如：异烟肼 乙酰肼；乙酰肼； 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 代谢产物代谢产物三、代谢三、代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化（）或生物转化（biotransformation ）。）。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称药物代谢与排泄统称为为消除消除（elimination)。 1.药物代谢步骤：药物代谢步骤：
26、相反应：相反应：氧化氧化、还原还原或或水解水解。通常使药物失效，。通常使药物失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。癌作用。 相反应：相反应：结合结合。结合后的产物药理活性降低或。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。消失，水溶性增加易经肾排出。 2.药酶药酶：又称又称肝肝药酶，是肝微粒体混合功能氧化药酶，是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简称，主要成分是酶系统的简称，主要成分是细胞色素细胞色素P450单氧化酶单氧化酶系统系统，简称，简称CYP，参与许多内源性生理物质及外，参与许多内源性生理物质及外源性物质（包括药物
27、）的转化。源性物质（包括药物）的转化。 特性：特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。药物的诱导或抑制。 药酶诱导剂药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。如苯巴比妥。 药酶抑制剂药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。四、排泄四、排泄（ excretion） 血浆中药物的原型或其代谢物排出体外的过程称血浆中药物的原型或其代谢物排出体外的过程称排泄。
28、排泄。 1.肾排泄：肾排泄：肾脏是主要的排泄器官肾脏是主要的排泄器官 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。 （2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体；）肾小管分泌：是主动过程，需要载体； （3）肾小管重吸收：主要通过简单扩散的方式重吸收。）肾小管重吸收：主要通过简单扩散的方式重吸收。 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在
29、碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。 2.胆汁排泄：胆汁排泄：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肝肠循环肠循环（hepatoenteral circulation)。（胆道引流。（胆道引流病人药物血浆半衰期将明显缩短）。病人药物血浆半衰期将明显缩短）。 3.乳汁排泄：乳
30、汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。品等在乳汁中浓度高。 4.其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。BoundFreeLocus of action“receptors”Systemic circulationFree DrugBound DrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissue reservoirs第三节第三节 房室模型房室模型房室模型房室模型（compartment models
31、） 房室不是解剖学上的概念。房室不是解剖学上的概念。根据药物在体内根据药物在体内的转运规律，将机体分为一个或若干个独立单元，的转运规律，将机体分为一个或若干个独立单元，以数学的方法对药物在体内的吸收、分布和清除以数学的方法对药物在体内的吸收、分布和清除的特性作出模式图。的特性作出模式图。 一室模型一室模型 ：假定给药后可立即均匀地分布到：假定给药后可立即均匀地分布到机体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。机体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。 二室模型：假定机体由二室模型：假定机体由2个房室组成，既中个房室组成，既中央室和周边室，药物进入体内首先分布到中央室，央室和周边室，药物进入体内首先分
32、布到中央室，然后再分布到周边室。然后再分布到周边室。 由于许多因素影响房室的判定，故实际上多由于许多因素影响房室的判定，故实际上多采用采用非房室模型法非房室模型法进行药动学计算和分析。进行药动学计算和分析。 房室模型（compartment models）根据药物在体内分布速率的特点对机体进根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1.1.开放性一室模型开放性一室模型 ( (open one compartment model)open one compartment model)2.2.开放性二室模型开放性二室模型 (open
33、 two compartment model) (open two compartment model)3.3.开放性多室模型开放性多室模型 (open multi-compartment model) (open multi-compartment model)1.开放性一室模型 CttkeeCC-0lgCt*2.开放性二室模型ttBeAec-Blgct消除项消除项分布项分布项A外周室外周室一室模型与二室模型比较体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一室模型一室模型二室模型二室模型第六节第六节 药物代谢动力学重要参数（药物代谢动力学重要参数（P 21） 一、消除半衰期（一、消除半
34、衰期（half life，t1/2） 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义：1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。2.根据血浆消除半衰期长短，对药物进行分类：根据血浆消除半衰期长短，对药物进行分类： 常将药物分为常将药物分为5 5类：类：超短效为超短效为1h1h；短效为；短效为1 14 h4 h；中效为中效为4 48 h8 h；长效为；长效为8 824 h24 h；超长效为；超长效为24 h24 h。3.根据血浆消除半衰期预计血药浓度达到稳态的时间。根据血浆消除半衰期
35、预计血药浓度达到稳态的时间。4.根据血浆消除半衰期选择合适的给药间隔时间。根据血浆消除半衰期选择合适的给药间隔时间。A药药,经过若干经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比时间（时间（h） 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 2 1/2 50 4 1/4 25 6 1/8 12.5 8 1/16 6.25 10 1/32 3.125 12 1/64 1.56 14 1/128 0.78二、清除率（二、清除率（clearance，CL） 消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。 CL = keVd 单位：单位：
36、L h-1 消除速率常数（消除速率常数（ke） ：表示体内药量瞬时消除：表示体内药量瞬时消除的百分率，用的百分率，用h-1或或min-1表示，不表示单位时间内消表示，不表示单位时间内消除的实际药量。如除的实际药量。如ke0.1h-1，表示体内剩余药量中，表示体内剩余药量中每小时有每小时有10被消除。因为药量是不断地从体内消被消除。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除的药量随时间递减。三、表观分布容积三、表观分布容积（Vd） 当分布达到平衡时，药物在体内以相同于血当分布达到平衡时，药物在体内以相
37、同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（A A）与血浆药物浓度（与血浆药物浓度（C C）之比。）之比。 Vd = 单位：单位：L或或L/kg如：如：A药药，体内药量，体内药量600g，血药浓度，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药药，体内药量，体内药量600g ，血药浓度，血药浓度60g/L， Vd = 600/60 = 10L 意义：意义：Vd表明药物在体内的分布状况；表明药物在体内的分布状况；Vd大表大表示分布范围广，示分布范围广，Vd小则表示分布范围窄。小则表示分布范围窄。A（mg）C0（mg/L）四、生物利用度（四、
38、生物利用度（ bioavailability) 给药后能被吸收进入体循环内药物的相对量给药后能被吸收进入体循环内药物的相对量（百分率），称生物利用度。（百分率），称生物利用度。 即：即：F = A/D 100% A：进入体循环的药量；：进入体循环的药量； D：用药总量。：用药总量。 绝对生物利用度绝对生物利用度 100% 相对生物利用度相对生物利用度 是在同一给药途径下，对不同制剂是在同一给药途径下，对不同制剂进行进行AUCAUC比较。比较。 F F 100% AUCev AUCiv AUCtestAUCstandard曲线下面积曲线下面积( (AUCAUC，area under the cu
39、rve) ：血药浓：血药浓度随时间变化的积分值；代度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。表药物被吸收的总量。MTCMEC 第四节药物消除动力学第四节药物消除动力学（P 18）药物浓度在体内随时间变化，可用下列基药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达：本通式表达： = - k Cn 单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（C）和消）和消除速率常数（除速率常数（k ）成正比。）成正比。 n是微分方程中的阶次，是微分方程中的阶次，n=1时为一级动力时为一级动力学；学；n=0时为零级动力学
40、。时为零级动力学。dCdt一、一级消除动力学一、一级消除动力学 是指体内药物的血药浓度以恒定的百分比进行是指体内药物的血药浓度以恒定的百分比进行消除（恒比消除）。血浆药物浓度越高。单位时间消除（恒比消除）。血浆药物浓度越高。单位时间内消除的药量亦多。其方程式为；内消除的药量亦多。其方程式为； =ke C 将上式积分得将上式积分得 Ct = C0 e-ke t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成常用对数换算成常用对数 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtke2.303C0Ctke2.303C0Ct t = lg 当当Ct =1/2C0 时时 ，t = t1/2 则
41、：则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以所以 t1/2 =ke2.303ke2.303ke2.303ke0.693 t1/2 = 大多数药物在常用量时，按一级消除动力学消大多数药物在常用量时，按一级消除动力学消除。除。特点：特点：1.1.每一药物都有特定的每一药物都有特定的k ke e 。 （恒比消除）（恒比消除）2.2.消除半衰期恒定，是不依赖剂量的消除半衰期恒定，是不依赖剂量的t t1/21/2。3.3.一次给药，经过一次给药，经过5 5个个t t1/2 1/2 后，认为药物从体内基后，认为药物从体内基本清除。本清除。4.4.规则重复给药，经过规则重复给药，经过5 5个个t t
42、1/2 1/2 后，血药浓度达到后，血药浓度达到稳态浓度（稳态浓度（CssCss）。）。ke0.693药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78血管外多次给药血管外多次给药 二、零级消除动力学二、零级消除动力学是指血浆药物按恒定的速率进行消除，其速率与是指血浆药物按恒定的速率进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈比例消除。多数情
43、况下是药量过血药浓度无关，不呈比例消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为： =k0C0 = k0 积分得积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：当：Ct = 1/2 C0 时时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。dCdtC0Ctk00.5C0k0药物一级动力学消除过程药物一级动力学消除过程 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78药
44、物零级动力学消除过程药物零级动力学消除过程 （ k0 = 10mg h-1） 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40零级消除动力学特点零级消除动力学特点1.血浆药物按恒定的速度进行消除血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除）（恒量消除）, 其消除速度与血浆浓度无关。其消除速度与血浆浓度无关。2.t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2），），随血药浓度的高随血药浓度的高低而变化。低而变化。3.重复给药，重复给药，血浆
45、药物浓度血浆药物浓度随重复给药而超比例随重复给药而超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。地增加，非常容易引起蓄积中毒。4.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度 而定。而定。第五节第五节 体内药物的药量时间关系体内药物的药量时间关系 P-19一、单次给药的药一、单次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 时时-量关系量关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最大浓度。）：药物在体内达到的最大浓度。达峰时间达峰时间（Tmax）：从给药时至峰浓度的时间。）：从给药时至峰浓度的时间。Cm
46、ax单次给药时-量曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度（Css） 规则重复给药，经过一定时间（规则重复给药，经过一定时间（45个个t1/2）后，）后，药物吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳药物吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态血浆浓度或态血浆浓度或坪值坪值。此时血浆药物浓度的极限值。此时血浆药物浓度的极限值（Cssmax）为）为2Cmax。 分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时分次给药血药浓度则上下
47、波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达血药浓度可以平稳地到达Css 。 CmaxCssmaxct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20C20C0)211(C 0)4121(C 0)41211(C 0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C 连续给药时的稳态浓度与稳态药量连续给药时的稳态浓度与稳态药量 药物按照一级动力学消除，重复给药达到稳态血浆药物按照一级动力学消除，重复给药达到稳态血浆浓度（浓度（Css）的）的特点特点是：是： 1.重复给药，间隔时间不变，增加
48、每次用药剂量，重复给药，间隔时间不变，增加每次用药剂量，不能加速到达不能加速到达Css的时间，但可以增加的时间，但可以增加Css的高度；反的高度；反之，降低之，降低Css的高度。的高度。 2.重复给药，单位时间内用药总量不变，改变给药重复给药，单位时间内用药总量不变，改变给药间隔时间，则血药浓度波动幅度改变，不影响达到间隔时间，则血药浓度波动幅度改变，不影响达到Css的时间及高度。的时间及高度。 3.重复给药，间隔时间为重复给药，间隔时间为1个个t1/2 ，首剂加倍，可以，首剂加倍，可以迅速到达迅速到达Css 。 4.4.达到达到Css后，如果调整剂量，需再经过后，如果调整剂量，需再经过5 5
49、个个t t1/21/2 才才能达到新的能达到新的Css 。 除少数除少数t t1/21/2 特长或特短的药物外，一般特长或特短的药物外，一般可以采用每隔一个可以采用每隔一个t t1/21/2 给予半个有效量并将给予半个有效量并将首次剂量加倍，是有效、安全、快速的给药首次剂量加倍，是有效、安全、快速的给药方法。方法。第七节第七节药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化( (略略) )思考题：思考题： 1.弱酸性药物阿司匹林过量中毒时，为加速从肾脏弱酸性药物阿司匹林过量中毒时，为加速从肾脏排泄，应采取什么措施？为什么？排泄，应采取什么措施？为什么？ 2.阿司匹林阿司匹林pKa = 3.5，在，在pH为为7.5的肠液中非解离的肠液中非解离 型所占比例为多少？型所占比例为多少？ 3.弱酸或弱碱性药物经肾排泄的特点是什么？弱酸或弱碱性药物经肾排泄的特点是什么？ 4.试述药物消除动力学的类型及特点。试述药物消除动力学的类型及特点。
