1、医学工程学院制药工程系 姚日生制药制药工业设计工业设计第二部分原料药车间设计第二部分原料药车间设计第二章第二章 制药工程与工艺设计制药工程与工艺设计 工程设计（工业项目设计）工程设计（工业项目设计）：在概念（方案）设计的基础上，：在概念（方案）设计的基础上，与技术标准和相应的法规以及用户要求结合进行的工业生产项与技术标准和相应的法规以及用户要求结合进行的工业生产项目的设计。目的设计。 包括：工艺设计、设备设计、建筑与设施设计、公用系统工包括：工艺设计、设备设计、建筑与设施设计、公用系统工程设计等）。程设计等）。 通常，通常，它是以工艺为核心、工程为基础而展开的。它是以工艺为核心、工程为基础而展
2、开的。 工程设计是将经验和技术进行物化的基础，并通过图纸和文工程设计是将经验和技术进行物化的基础，并通过图纸和文字展示过程技术的形式字展示过程技术的形式。制药工业（制药工业（Pharmaceutical Industry）包括用化学的、生物的以及物理的）包括用化学的、生物的以及物理的和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业。和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业。u 制药工程设计制药工程设计 将一些专利药物产品及技术与已有成熟的工业工程技将一些专利药物产品及技术与已有成熟的工业工程技术结合，通过工艺设计、工程基础设计（或管道走向研究和平面布置）术结合，通过工艺设计、工程基础设计（或管道走
3、向研究和平面布置）和包括建筑、电气、仪表、设备等设计在内的施工图设计。和包括建筑、电气、仪表、设备等设计在内的施工图设计。u 设计目的有二设计目的有二 通过设计使得经验和技术更加合理、可行、经济和安全，并为药物生产装置与设施的建设提供技术依据;为药物等产品的生产过程组织与实施提供技术支持。 为药物生产工艺技术的应用提供符合法规的装备、设施和人工环境等保障条件方案与措施，为药物生产的许可提供可验证的材料药物生产的许可提供可验证的材料。洁净厂房工艺平面的设计确认洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ)(DQ)URS（用户需求（用户需求）标准确定阶段标准确定阶段使用者要求说明使用者要求说明功能说明功能说明
4、硬件设计说明硬件设计说明工艺设计说明工艺设计说明设计设计审查审查FSDSDQ（设计确认）（设计确认）设设 计计 阶阶 段段使用者验收使用者验收系统验收系统验收硬件验收硬件验收综合测试综合测试分段测试分段测试检查和测试依据和方法检查和测试依据和方法OQ/PQ（运行确认（运行确认/性能确认）性能确认）IQ（安装确认）（安装确认）确确认认阶阶段段建设阶段建设阶段u 制药工业过程的目标制药工业过程的目标 通过合理可行的工程设计实现制药工业过程的目标。在药物合成、提取以及制剂的工业过程，要求能量消耗和产生的废物必须达到既实际又经济的最小值，药品质量的可靠性、稳定性和疗效达到最大化，并且，绝不能大量产生短
5、期或长期对操作人员或公众有毒害的物质。本章目录本章目录第一节第一节 制药工程总体设计策略制药工程总体设计策略第二节第二节 药物生产工艺设计药物生产工艺设计第三节第三节 PID图与设备安装设计图与设备安装设计 (案例教学）案例教学）第四节第四节 药厂厂区布置（自学）药厂厂区布置（自学）( 围绕生产药品的车间工艺技术，简单介绍：工程设计工作流程和围绕生产药品的车间工艺技术，简单介绍：工程设计工作流程和内容与深度；重点介绍：（举例展示）制药工艺流程（图）设计内容与深度；重点介绍：（举例展示）制药工艺流程（图）设计本章话题本章话题 在药物化学课中有介绍讨论“解热镇痛药和镇痛药”的一节课，其中说到：邻乙
6、酰氧基苯甲酸，又名 Asprin。 本品合成的主要原料为水杨酸，经乙酰化即可制得。 ；遇湿气即缓缓水解成水杨酸及醋酸。 。 用醋酐作酰化剂，在酰化过程中生成一种乙酰水杨酸酐副产物，这些微量杂质是引起哮喘、荨麻疹等的过敏源物质。 在药剂学课中有介绍讨论固体片剂的一节课，其中讲到阿司匹林片制备需要用淀粉浆将阿司匹林粉混合制粒，然后干燥、过筛、压片。 根据此信息，你将如何开展Asprin的合成工艺或制剂工艺设计，你将如何做好质量控制工作？你做的设计和控制如何？计算、设计与绘图三者之间的关系如何？第二章第二章 制药工程与工艺设计制药工程与工艺设计 相同的制备方法因生产中采用不同的设备装置会影响各单元操
7、作步相同的制备方法因生产中采用不同的设备装置会影响各单元操作步骤先后次序安排骤先后次序安排- -流程设计。流程设计。 为了实现工艺参数稳定和生产系统安全，需要配置有控制点及控制措为了实现工艺参数稳定和生产系统安全，需要配置有控制点及控制措施（装置）施（装置）- -显示与控制（自控）设计。显示与控制（自控）设计。 为了满足物料转移装置和为了满足物料转移装置和/ /或管道管件内无积料的（保证质量的）工或管道管件内无积料的（保证质量的）工程要求，需要有相应的设备与设施的布置位置及方式程要求，需要有相应的设备与设施的布置位置及方式- -车间布置设计。车间布置设计。 为了实现工业目标为了实现工业目标（合
8、理、合法）（合理、合法），设计是必要的和必须的。，设计是必要的和必须的。 第一节第一节 制药工程总体设计策略制药工程总体设计策略1.1 制药工程总体设计制药工程总体设计 制药工程总体设计制药工程总体设计- -基础设计或由专利商承担的工艺包设计，又称项目规划或GMP方案设计，它是一个独立的设计。 依我国现行行政法规，制药工程总体设计是药品药品生产验证的基本依据之一生产验证的基本依据之一。第一节第一节 制药工程总体设计策略制药工程总体设计策略1.1 制药工程总体设计制药工程总体设计 工艺方案（流程）的确定与设计是总体设计中的关键和主体，故总体设计任务通常是由工艺专业主导完成由工艺专业主导完成的。的
9、。 形成的设计文件是形成的设计文件是下阶段工程设计的依据和生产技术下阶段工程设计的依据和生产技术的保证基础的保证基础。 设计可采用设计可采用决策式与洋葱头式模型相结合决策式与洋葱头式模型相结合的策略展开的策略展开。1.1 制药工程总体设计制药工程总体设计 具体内容具体内容- -解决工程项目（装置）建设的总体部署和重大原则问题，达到优化厂区总平面布置、优化辅助生产设施、优化系统工程的设计方案、控制工程规模、确定工程设计标准、设计原则和技术条件。 具体要求具体要求- -根据GMP规范和批准的可行性研究报告或设计任务书开展设计，为开展施工图设计创造条件，以实现对建设项目人财物和资源总耗量的控制目标。
10、 第一节第一节 制药工程总体设计策略制药工程总体设计策略1.2 1.2 总体设计的任务与程序总体设计的任务与程序l (任何一个)工程总体设计的主要任务工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。四协调和五确定来描述。 一定：确定设计主项及设计分工； 二平衡二平衡：提出工厂的物料、燃料和能量平衡； 三统一三统一：统一设计指导思想，统一原始资料、设计基础数据、技术标准，统一公用工程设计原则和参数； 四协调四协调：协调工艺及公用工程参数，协调设计内容、深度、规范、规定，协调环境保护原则，协调生活及辅助设施的规模； 五确定五确定：确定总体工艺流程
11、，确定净化区域与级别，确定总体平面布置，确定总定员数与总投资估算，确定总进度。 1.2 1.2 总体设计的任务与程序总体设计的任务与程序l 总体设计工作程序总体设计工作程序 依据任务和用户要求用户要求及规范等，研究并确定工艺流程。 进行详细的工艺设计、设备设计、净化分区（平面布置方平面布置方案案）和建筑等设施的设计；同时，必须添加控制系统并进行详细的危险性可操作分析。 完成其他设计任务，最终形成优化的总体设计。 常常被设常常被设计人员轻计人员轻视！视！根据任务围绕功根据任务围绕功能分区，切勿成能分区，切勿成长廊包间式！长廊包间式！2.2.1. 1. 概述概述通常，工艺设计的依据是经批准的可行性
12、研究报告、（工艺包）总体设计、工程设计合同书及设计基础资料。从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺，相应的有原料药生产工艺设计和制剂工艺设计。原料原料包装材料包装材料储存储存生生 产产灌装灌装包装包装成品成品储存储存质质 量量 控控 制制药物生产过程的一般构成药物生产过程的一般构成 第二节第二节 药物生产工艺设计药物生产工艺设计 对其中对其中过程设计是从全系统考虑出发设计的，其不同于单元设备的过程设计是从全系统考虑出发设计的，其不同于单元设备的设计，对系统中某一单元设备设计的结论不一定适合整个制药过程设设计，对系统中某一单元设备设计的结论不一定适合整个制药过程设计。计。 制药过
13、程创新性设计是建立在遵循并符合法规的基础上的，一项制药过程创新性设计是建立在遵循并符合法规的基础上的，一项令令人满意人满意的制药过程设计必定是创造性和规范性的有机结合。的制药过程设计必定是创造性和规范性的有机结合。 带控制点的中药提取工艺流程图带控制点的中药提取工艺流程图你知道这张图是如何绘制的吗？你知道这张图是如何绘制的吗？ 中药提取工中药提取工艺流程方案艺流程方案投料投料煮提煮提自动控制煮提加水量自动控制煮提加水量自动加热、温度控制自动加热、温度控制药液堵料判断及排除药液堵料判断及排除出料控制出料控制二次煮提二次煮提出渣出渣板框过滤板框过滤药液储存药液储存浓缩浓缩进料进料浓缩浓缩出料收膏出
14、料收膏消泡消泡 采用连续进料控制，用连续的液位采用连续进料控制，用连续的液位计检测控制蒸发室的液位。计检测控制蒸发室的液位。 自动加热和亚沸腾控制是提取过程控自动加热和亚沸腾控制是提取过程控制中的关键控制。制中的关键控制。 一次煮提出料完成后，系统重复自动一次煮提出料完成后，系统重复自动控制煮提加水控制煮提加水自动加热、温度控制自动加热、温度控制出料控制等操作，进行二次煮提。出料控制等操作，进行二次煮提。 药液中含有大量的皂苷，在蒸发室药液中含有大量的皂苷，在蒸发室内真空度骤然增大或物料中含有空气，内真空度骤然增大或物料中含有空气，尤其是在采用真空进料方式极易产生尤其是在采用真空进料方式极易产
15、生泡沫，要求真空度和温度协同控制，泡沫，要求真空度和温度协同控制，使整个浓缩过程连续平稳。使整个浓缩过程连续平稳。 关键过程操作关键过程操作 监测控制方法监测控制方法完成物料衡算和设备选型后完成物料衡算和设备选型后 先摆出提取罐、回流冷凝器、油水分离器，用先摆出提取罐、回流冷凝器、油水分离器，用物料线连接，物料线连接， 摆出滤液过滤器、接受罐，并用物料管线连接摆出滤液过滤器、接受罐，并用物料管线连接 添加物料转移用泵添加物料转移用泵 添加生产过程各控制点以及质量各控制点并点添加生产过程各控制点以及质量各控制点并点加现场直读仪表、传感器加现场直读仪表、传感器- -远传仪表以及阀门和管远传仪表以及
16、阀门和管件件 编定设备位号编定设备位号 管道标注管道标注 带控制点的中药提取工艺流程图绘制带控制点的中药提取工艺流程图绘制PID图即带控制点的工艺流程图图即带控制点的工艺流程图，它与车，它与车间设备布置图的设计都是工程施工图设计间设备布置图的设计都是工程施工图设计的最重要的组成部分。的最重要的组成部分。 工艺平面布置与图纸绘制工艺平面布置与图纸绘制设备间距设备间距（工艺操作、设备维修、物流与人员安全）设备位置与方向设备位置与方向（工艺操作和物料转移方便程度，管程和转移路程最短）（6） 车间立面布置图车间立面布置图管口c1:41:41:41:10视镜g1,g2点焊D类焊接接头A,B类焊接接头突面
17、（）蒸发口进液口蒸汽进口冷凝水出口出液口出渣口视镜口投料口蒸汽进口突面（） 突面（）内螺纹温度计口卡箍（平面）清洗口突面（）冷却水进口突面（）冷却水出口不按比例不按比例不按比例卡箍（平面）卡箍（平面）卡箍（平面） 备用口压力表口卡箍（平面）内螺纹1:5管口f,q1:5管口r（）过程控制过程控制出渣出渣 设备上下间距设备上下间距（操作、设备维修、物料转移）（7） 工艺配管图绘制工艺配管图绘制 施工图设计是为了满足建筑施工、设备、仪表、电气及施工图设计是为了满足建筑施工、设备、仪表、电气及管道等安装、管道等安装、 设备的制作以及控制工程建设造价的要求。设备的制作以及控制工程建设造价的要求。 施工图
18、设计是把初步设计中确定的设计原则和设计方案，施工图设计是把初步设计中确定的设计原则和设计方案，根据建筑安装工程或设备制作的需要，进一步具体化。根据建筑安装工程或设备制作的需要，进一步具体化。把工程设计各个组成部分的布置和主要施工方法，以图把工程设计各个组成部分的布置和主要施工方法，以图样及文字的方式加以确定，并编制设备、材料明细表。样及文字的方式加以确定，并编制设备、材料明细表。 施工图设计可作为生产准备的依据。施工图设计可作为生产准备的依据。通常，由文字说明、通常，由文字说明、表格和图纸三部分组成。表格和图纸三部分组成。2.2.3 3 工艺设计的原则工艺设计的原则u 以实现产品质量和生产潜力
19、提高以及原料和能量消耗降低为目标，同时，保证生产过程的安全和环境的改善以及对环境的有害影响减少。u 采用注册确认的原药的合成方法、或生物转化或提取分离方法与工艺，药剂的加工方法与工艺。u 结合用户需求（URS）和用户操作习惯，进行生产过程技术方案的优化，符合相关技术标准和GMP等规范。URS（user requirement specification）即用户需求说明）即用户需求说明，是指使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出的自己的期望使用需求说明，这个需求综合根据自己的使用目的、环境、用途等提出自己具体的方案。2.2.4 4 工艺设计方法工艺设计方法l 工作程序 一般地，在制药工艺设计过程
20、中，首先要取得项目的商业和技术文件资料等设计技术条件，然后开展工艺设计，设计过程中向相关专业提供设计条件，完成全部工艺设计（包括PID工艺流程图、车间平立面布置图等）工作。设计前期工作设计前期工作工艺设计阶段工艺设计阶段开展工艺设计开展工艺设计 向有关专业提向有关专业提设计条件设计条件项目建议书项目建议书（含总体规划）（含总体规划）可研报告可研报告项目标书项目标书合同谈判合同谈判接受设计条件接受设计条件消化设计基础资料消化设计基础资料定流程方案定流程方案计算与分析计算与分析设备放大设计与选型设备放大设计与选型辅助和公用系统方案辅助和公用系统方案及其计算及其计算编制设备清单等编制设备清单等条件及
21、相关表格条件及相关表格生产操作原则和生产操作原则和安全规程指南安全规程指南三废排放一览表三废排放一览表工艺专业向各个专业提供的相关设计条件工艺专业向各个专业提供的相关设计条件相关专业意见相关专业意见反馈反馈文字数据资料文字数据资料主要生产工主要生产工艺配置图艺配置图基础条件图基础条件图工艺流程图工艺流程图 工艺专业有责任和义务工艺专业有责任和义务向相关设计专业提供配合设计的条件和要求，作为相关专业设计的依据，以保证其它专业的设计能够在工艺专业正式开展设计作业的同时开展平行设计作业。2.2.4 4 工艺设计方法工艺设计方法l 工艺流程设计工艺流程设计依据开发的技术选择工艺路线边设计边进行工艺工程
22、方案的优化完成工艺流程设计 由于对人体生理、材料科学，以及有其它成分存在时药物与人体间相由于对人体生理、材料科学，以及有其它成分存在时药物与人体间相互作用等知识的匮乏，一种具有不同的成分和物理化学性质的药剂的设计互作用等知识的匮乏，一种具有不同的成分和物理化学性质的药剂的设计和采用何种路径生产，无论在理论还是在实践上，都是一项艰巨的任务。和采用何种路径生产，无论在理论还是在实践上，都是一项艰巨的任务。l 工艺流程设计过程与要求工艺流程设计过程与要求工艺包手册设备样本确定工艺确定工艺技术方案技术方案任务接收任务接收工艺包工艺包成熟技术成熟技术文献资料文献资料基础知识基础知识经验经验绘制工艺绘制工
23、艺流程框图流程框图工序工序组成要素组成要素控制要点控制要点检测验证项检测验证项计算、放大设计计算、放大设计与与设备设备选型选型数据和参数数据和参数基础知识基础知识经验经验过程流程图过程流程图设备、管线设备、管线带控制点带控制点工艺流程图工艺流程图结合工艺条件与安全和环境控制要求在设备和管线上配置相应的检测控制装置仪表车间布置图 无菌药品生产的基本组成要素无菌药品生产的基本组成要素纯化水用于非无菌操作纯化水用于非无菌操作玻璃瓶玻璃瓶原料与原料与过程用具过程用具清洗与除热原清洗与除热原干热灭菌蒸汽灭菌蒸汽灭菌无菌操作无菌操作混合混合灌装灌装加塞封口加塞封口无菌检查无菌检查隔离技术隔离技术其它其它汽
24、化双氧汽化双氧水发生器水发生器冻干机冻干机终端灭菌终端灭菌设备设备注射用水注射用水制备制备纯蒸汽纯蒸汽发生器发生器水处理饮用水饮用水注射用水系统注射用水系统纯蒸汽系统纯蒸汽系统产品产品产品产品工艺流程方案分析工艺流程方案分析工艺流程方案分析原辅料原辅料温度、真空度时间CIP、SIP检查检查/ /验证项目验证项目称量微粒微生物过滤器灭菌在线清洁在线灭菌过滤器灭菌完好性清洁灭菌程序装量核查水分及其它指标标签数量平衡称重称重药液配制药液配制除菌过滤除菌过滤接收容器接收容器冷冻干燥冷冻干燥充氮压塞压铝盖充氮压塞压铝盖检漏检漏贴签贴签成品包装成品包装灌装半压塞灌装半压塞氮气氮气注射用水注射用水80循环循
25、环接受容器接受容器瓶子瓶子胶塞胶塞0.2m过滤过滤 0.2m过滤过滤 清洁、灭菌清洁、灭菌清洗去热原清洗去热原320 5min 灭菌灭菌121 30min 冻干粉针工艺流程控制冻干粉针工艺流程控制流程框图流程框图操作工序操作工序研究研究各单元操作各单元操作方式与设备选型方式与设备选型工艺放大试验工艺放大试验设备放大设计设备放大设计与冷模试验与冷模试验 获得混合与传获得混合与传热强度等参数热强度等参数 确定设备结构确定设备结构与规格与规格（选型）（选型） 获得生产尺度下质获得生产尺度下质量变化数据与规律量变化数据与规律 确定单元操作工艺确定单元操作工艺参数参数工艺流程优化工艺流程优化生产工艺技术
26、生产工艺技术初步工艺流程图初步工艺流程图工艺流程图工艺流程图过程工程放大过程工程放大试验研究试验研究2.2.4 4 工艺设计方法工艺设计方法-工艺工艺放大放大设计流程设计流程首先首先 进行进行工艺路线的选择；工艺路线的选择；然后然后 应设有与检查和验证项配应设有与检查和验证项配套的生产过程监控点和质量套的生产过程监控点和质量监测点！监测点！ 操作工序的研究与确定操作工序的研究与确定 依据单元操作要求，根据小试合成（制备）操作步骤进行分解或整合为依据单元操作要求，根据小试合成（制备）操作步骤进行分解或整合为工艺操作工序。工艺操作工序。 对于转化率低的合成反应工序不仅要安排有溶剂回收、产品分离纯化
27、工序及对应的设备，还对于转化率低的合成反应工序不仅要安排有溶剂回收、产品分离纯化工序及对应的设备，还要有原料回收工序及套用给料设施（中间罐及物料泵或其他输送设备等）。要有原料回收工序及套用给料设施（中间罐及物料泵或其他输送设备等）。 基于小试样品质量与原料的关系分析，决定是否引入原料精制处理等基于小试样品质量与原料的关系分析，决定是否引入原料精制处理等工序，优化工艺操作工序。工序，优化工艺操作工序。 基于规模化生产的设备尺度效应的工程分析，决定是否增加反应物料基于规模化生产的设备尺度效应的工程分析，决定是否增加反应物料的预热或预混等辅助工序，确定工艺操作工序。的预热或预混等辅助工序，确定工艺操
28、作工序。 减少或杜绝工作程序往返交叉，避免人物流交叉，防止原材料、半成品减少或杜绝工作程序往返交叉，避免人物流交叉，防止原材料、半成品等交叉污染和混杂等交叉污染和混杂。 在在工艺流程方案的优化时，要注意工艺流程方案的优化时，要注意PIPIPIPIPIPIu 工艺流程图工艺流程图u 车间（功能）平面布置车间（功能）平面布置图图 设计是制药企业获得许可运行证书通过设计是制药企业获得许可运行证书通过GMP认证的基础，验认证的基础，验证确认的依据。证确认的依据。 正确的正确的URS是优秀的工程设计的前题，制药工艺的验证结果取决于是优秀的工程设计的前题，制药工艺的验证结果取决于制药工程本身设计原理和方法
29、的可验证性，以及优秀的设计建造结果。制药工程本身设计原理和方法的可验证性，以及优秀的设计建造结果。 设计者不仅要掌握制药工程专业知识和各种现代设计手段，而且要设计者不仅要掌握制药工程专业知识和各种现代设计手段，而且要了解验证技术，并具有风险分析技能等。了解验证技术，并具有风险分析技能等。课后作业课后作业习题作业：习题作业：1. 制药工程设计指的是什么？其目的有哪些？制药工程设计指的是什么？其目的有哪些？2. 请用框图表述阿司匹林或其他药物生产的基本组成要素，并绘制其生请用框图表述阿司匹林或其他药物生产的基本组成要素，并绘制其生产过程框图、关键过程操作和过程检测监控方法的关系图。产过程框图、关键过程操作和过程检测监控方法的关系图。设计作业：设计作业： 当你拿到当你拿到1份实验室制备某药物的方法或生产工艺技术说明时，请按份实验室制备某药物的方法或生产工艺技术说明时，请按照任务要求完成工艺流程设计。照任务要求完成工艺流程设计。
