1、化学药物仿制药研究的基本原则2014.12.13 已有国家标准药品 仿制药 从“已有国家标准药品”到“仿制药”-张哲峰.doc主题内容： 一、新法规对仿制药提出的新要求 二、仿制药研究的基本原则 三、原料药制备工艺与结构确证研究 四、质量研究与质量标准的制订新法规对仿制药提出的新要求 1）规范对被仿制药品的选择原则 2）增加批准前生产现场的检查 3）按照申报生产的要求提供申报资料 4）强调了对比研究 5）强化了工艺验证（1 1）仿制药品的选择原则）仿制药品的选择原则仿制药品的选择原则专注之一 已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代 -由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上
2、市的条件有可能存在很大的差异; -早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足 , 特别是在未实施GLP 、 GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;专注之二: 支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询: -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论注意: -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料
3、专注之三: 适应症问题 - 全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书; - 明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物; - 进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值;专注之四: 被仿产品的研发动态随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长; ; 暴露人群的增加暴露人群的增加; ; 后续临床试验的进一步发展后续临床试验的进一步发展; ; 重点观察重点观察: : - -无明显疗效无明显疗效 -较大的毒性较大的毒性 -撤市撤市 调
4、整审评审批策略- 一方面,建立优先审评领域,将审评审批力量重点倾斜,提高审评审批质量和效率;另一方面,通过开展上市价值评估和药物经济学评价,引导企业理性申报。 探索建立药品上市价值评估制度,对已有多家生产且不具备上市价值的品种,不予批准。（2）增加批准前生产现场的检查 第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定 强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性 强化生产
5、现场检查，其结果作为审评审批的重要依据（3）按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。 批准生产 修改处方工艺小试 中试 验证 大生产 完善处方工艺 批准生产小试 中试 验证 大生产（4）对比研究张哲峰对比研究.doc判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。CDE: 仿制药药学对比研究用对照品的选择原则 （1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在IC
6、H成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 （4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。（5）工艺验证张哲峰工艺研究与工艺验证.doc资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺
7、生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模与生产现场检查一样，保证工艺的一致。（1）安全有效与质量可控原则（2）等同性原则（3）仿品种而不是仿标准原则二、仿制药研究的基本原则（1）安全有效与质量可控原则 与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。 在研究思路上，首先要求证仿制药与被仿制药在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的安全性和有效性的研究和验证。如果仿制药在原料药生产工艺、制剂的处方工艺等方面均与被仿制药一致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标均达到被仿制药的质量要求
8、，可以认为仿制药与被仿制药“质量一致”。如果仿制药的原料药生产工艺、制剂处方工艺等与被仿制药不完全一致，但存在的差异仅可能导致药品质量无实质的改变，则可以认为仿制药与被仿制药“质量等同” （2）等同性原则 仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性上与被仿制药一致，即仿制药的疗效与被仿制药相当、安全性不低于上市药品。不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即可能会采用不同的原料药生产工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在仿制药的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在仿制药的研制中，以仿制药与被仿制药安全性、有效性一致为目标，针对
9、具体品种制定个性化注册标准。 国家药品标准中收载的上市药品的质量控制的项目、检测方法和限度等信息可以作为仿制药质量控制研究的基础。但是研究时应注意如下诸方面的问题，以根据仿制药自身特点有针对性地进行质量控制研究，必要时在现有的国家药品标准基础上自行拟定注册标准（3）仿品种而不是仿标准原则 其一，仿制药和被仿制药在原料药的生产工艺、制剂的处方工艺等方面可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度等方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。 其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。由于不同生产企业在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，因此可能需要调整药品质
10、量标准的项目设置、检测方法和限度等仿品种不是仿标准.doc 其三，统一的国家药品标准，例如中国药典等，在检测项目等设置时主要是针对不同生产企业生产的同一品种质量控制的共性问题，难以兼顾各企业产品的个性。对于所仿制药中与安全性、有效性密切相关的个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做规定。 其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，其中一些陈旧的标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度不足、限度设置不当等问题。随着检测技术的发展，药品标准中的检测方法也需要更新。 需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家药品标准的修订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不能引起药品有效性
11、的改变或者导致新的安全性问题。（一）原料药制备工艺研究与上市原料药工艺完全一致 严格确认一致性 与技术转移类似 全面的对比分析 与上市原料药工艺不完全一致 质量不低于被仿制药 工艺的过程控制 质量对比分析杂质、物态、稳定性需要关注的几个问题 工艺的选择 起始原料和试剂的选择 手性原料药的制备工艺 详细翔实的制备工艺资料 杂质分析工艺选择 产品质量不低于被仿品 适应规模化生产的要求起始原料、试剂的选择起始原料的一般要求 有商业化来源（被广泛接受） API的关键结构组件（API药物活性成分） 化学名称、组成和结构明确 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API
12、的起始原料质控应当越严格如不能满足上述要求 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺制定内控标准 固定制备工艺和商业来源内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质包括立体异构体 比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）详细、翔实的制备工艺资料一般要求 原料、试剂的来源和质量标准 工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 参考文献工艺流程图 化学反应和分离纯化步骤 起始原料和关键中间体及副产物的化学结构 各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂 各步骤的操作参数（温度、各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）、压力等） 中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位） 各步骤的产
13、率生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备（关键设备的构造和材质） 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准） 各步反应或操作的产率 批量规模及用途过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验原料药杂质限度原料药杂质研究 三个限度的含义 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报 告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析， 确定其化学结构。
14、 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据 原料药杂质研究思路 以BP标准中的检查方法及限度为参考依据 - 试制样品杂质检查结果符合BP标准要求，无超过鉴定限度的其他杂质达到了研究目标 - 若杂质谱与BP标准一致，但杂质量超过限度要求完善工艺（精制；优化工艺参数；控制起始原料质量） - 出现超过鉴定限度（0.1）的新杂质鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1以下。 - 若新杂质量不超过质控限度（0.15），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制原料药晶型研究 仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要多晶型现象,评估晶型
15、问题的重要性,并采取相应对策。 -对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; -通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。 若因规避若因规避专利专利等原因开发与原研产品不同的晶型等原因开发与原研产品不同的晶型, ,应当满足以下条件应当满足以下条件: : 1) 1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致批样品晶型一致; ; 2) 2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求质量符合要求; ; 3) 3)该药物的制剂若为非
16、溶液型制剂该药物的制剂若为非溶液型制剂, ,新晶型原料新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效药的制剂应当与原研产品生物等效; ; 4) 4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。 对于各晶型都易溶于水的药物- 关注重点: 新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控; 原料药及制剂的稳定性是否符合要求; 对于难溶性的药物,若制剂为固体或半固体制剂 关注重点: 晶型不同是否会对生物利用度产生影响; 是否会对临床安全有效性产生影响;注意: 国内早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂,在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况,也未与原研产品进行人体生
17、物等效性试验,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。 仿制该类产品一定要选择原研产品作为对照药品进行仿制！若原研产品与国内早期上市的仿制药晶型不同,一定要以原研产品的晶型作为仿制目标！结构确证的研究内容 API的结构确证 中间体的结构确证 杂质的结构确证（二）结构确证研究结构确证的研究内容 分子组成分子式 结合方式连接顺序 分子结构 空间结构构型构象 物理形态 晶型 粒度 固态特征 溶剂化物 固体API的晶型、粒度关系到药物的有效性和安全性 常用研究方法 元素分析 红外吸收光谱（IR） 可见-紫外吸收光谱（UV-VIS） 核磁共振谱（NMR） 质谱（MS） 热分析 X-射线衍射仿制原
18、料药结构确证 可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。 对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。有对照品化合物结构确证对照品的来源： 上市的原料药 上市制剂中提取得到的原料药 质量检验用对照品，如中检所的对照品 商品化的试剂等对照品的使用： 提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，若两者图谱和数据一致，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出两者结构一致的结论有文献数据化合物的结构确证 文献数据可以对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进
19、行较为详尽的图谱解析和综合解析。参考文献的使用 能提供化合物结构的部分或全部信息 注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。解析 应在文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性 并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。无对照品和文献数据的化合物 缺乏化合物结构特征的支持性资料，因此需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其它研究工作（例如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。常见问题 未针对产品结构特点进行全面确证 对照品选择不合理 测试条件选择不合理 测定条件与文献数据不一致 无综合解析小结 基本原则质量不
20、降低 好的质量是生产出来的 差的质量也是生产出来的 结构确证不能脱离生产工艺（一）概述1、质量研究的重要意义 质量一致性的含义： 物质基础一致药学研究 治疗作用一致临床试验 质量一致性的判断 对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价2、质量研究与各项研究间的关系质量研究处方工艺化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据。质量标准为提出科学、可行的质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结果为质控方法和限度的确定提供科学依据。3、国内目前存在的主要问题质量研究：根据自身产
21、品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。 按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。 选取上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。质量标准：为根据自身产品的特点，制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好控制产品质量。（二）质量研究的基本思路总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺开展研究。 仿品种而不是仿标准 对比性质量研究 探索性质量研究仿品种而不是仿标准： 质量标准应该是个性化的 国家标准体现体现质量控制的共性要求 国家标准是重要的参考依据 国家标准具有历史局限
22、性对比性质量研究仿制药质量研究的重要方法核心：“对比研究”而非“对比检验”被仿制药的选择：首选原发厂产品其次选择在上市前已做过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品应选择具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。对比项目的确立： 参考标准要素，设置常规研究项目 根据品种具体特点，确定针对性研究项目分析方法的选择： 通常采用现行版药典收载的方法。 由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。对比结果的分析： 结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。 例如：
23、熔点差异-晶型问题-纯度问题 分析：工艺&结晶水/溶剂&杂质如能够获得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或已上市产品的信息进行研究；如不能够获得国家标准和上市产品，或以上是产品的上市基础比较薄弱： 探索性质量研究仿制药与新药是一致的，应按照新药的技术要求进行规范的研究。（三）质量研究的基本内容1、原料药质量研究总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行。研究项目（1）在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。（2）对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏。（3）密切联系制备工艺，确定针对性研究项
24、目。（4）关注检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性等。分析方法的选择与验证： 在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用。 基本理化性质： 国家标准中已有明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因（质量原因&工艺原因） 理化检查尽量采用国家标准中的方法。 鉴别：重点考察方法的专属性关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。一般情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根鉴别。理
25、想的鉴别试验应能很好的区分可能存在的结构相似的化合物。用途表象色谱法结构相似化合物、同系物等的区分TLC法（色谱行为、斑点颜色）HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定结构化合物的特性反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR法用于组分单一、结构明确的有机原料药反映较多的结构信息UV法含有能吸收紫外光的基团而显示特征吸收光谱反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据 检查： 通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性。粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药。多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型。有关
26、物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。杂质种类和含量的对比 种类不一致：按照ICH指导原则，对新杂 质进行研究 种类一致、含量不一致：优化工艺、降低 杂质含量有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质。残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成的有机溶剂有机残留溶剂与制备工艺密切相关需结合其制剂的临床应用来考察如何对可能残留的溶剂进行研究。关注：制备过程中形成的溶剂化物 制备过程中生成的有机溶剂。 如，甲醇钠 甲醇 所用溶剂中含有的其它溶剂。 如，甲苯 痕量苯异构体：单一光学活性手性药物中的对映
27、异构体两个对映体组合药物中的两对映体比例几何异构中的顺反异构体芳香体系中的位置异构体 含量测定： 在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。 验证项目：鉴别杂质检查限度试验、定量试验定量测定含量测定其他特定项目 验证内容： 方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。1、基本原则不低于已有的国家药品标准执行国家标准：国家标准适用于在研产品，且国家标准可以有效控制产品质量。执行注册标准：国家标准不适用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品质量。 关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建
28、立的先进性，限度确定的合理性。（四）质量标准的建立 项目设置的全面性 在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特定确定，以达到控制产品质量的目的。 需要以能否有效的控制产品质量作为标准，而不能以国家标准是否设立作为标准。 针对产品自身特点的需要 方法建立的先进性 通过方法学研究考察国家标准中的方法是否适用于在研产品，自行建立的检测方法是否合理可行。 限度确定的合理性 通过研究考察国家标准中的限度是否适用于在研产品，自行建立的限度是否合理可行。 质量标准起草说明内容：各项目设置及限度确定的依据（列出有关研究数据、实测数据和文献数据）部分研究项目未订入质量标准的理由方法研究中出现的问题及操作注意事项（五）结语 参考国家标准、被仿制药的可获得信息，结合仿制药的特点进行质量研究。 充分运用对比研究这一重要研究方法 结合质量控制研究的其他工作、临床研究工作判断仿制药与被仿制药的一致性 药品质量需通过过程控制和终点控制相结合，质量标准终点控制 科学合理的药品质量标准应能反应产品特征和质量的变化情况，有效的控制产品批间质量一致，保证体内用药的安全有效。
