1、药事管理与法规药事管理与法规 主讲老师：梁毅主讲老师：梁毅第五章第五章 药品生产管理药品生产管理 第一节药品生产质量管理规范的渊源第一节药品生产质量管理规范的渊源第二节第二节 GMP GMP管理的内容管理的内容第一节第一节药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的渊源的渊源一、美国一、美国FDA因为发生了一系列药害事件，总结认因为发生了一系列药害事件，总结认为药品生产企业必须实施为药品生产企业必须实施GMP管理。特别是管理。特别是“反反应停应停”事件后，美国要求制药企业：事件后，美国要求制药企业：l第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是有效的，还要证明药品是安全的。l
2、第二，要求制药企业实行广告申请制度和向FDA报告药品的不良反应的制度；l第三，要求实行IND制度与NDA制度；l第三，要求制药企业实施药品生产和质量管理规范（GMP）。l 二、GMP的类别l具有国际性质的GMP，WHO的GMP，欧盟的GMP等。l国家权力机构颁布的GMP，如我国国家药品监管部门、美国FDA、英国卫生和社会保障部、日本厚生省等政府机关制定的GMP等。l制药行业组织制定的GMP，如美国制药工业联合会制定的、瑞典工业协会等制定的GMP。l一般来说，国家权力机构颁布的是具有法律效应的GMP，其他组织颁布的GMP只作为建议性的规定，不具有法律效应。l 三、三、GMP的特点的特点l各个种类
3、的各个种类的GMP内容或形式不尽相同，但都具备以下特点：内容或形式不尽相同，但都具备以下特点：l原则性：原则性：GMP条款仅指明了要求的目标，没有列出如何达到这些目标的解决办法。企业可自主选择适合自身的方式来达到GMP要求。l时效性：时效性：GMP条款只能根据该国、该地区现有的药品生产水平来制订，随着国家医药产业的发展，GMP条款需要定期或不定期的补充、修订。l基础性：基础性：GMP是保证药品生产质量的最低标准，达到GMP标准是企业生产药品的最低要求。企业可以结合自身技术与市场竞争要求采取多样化的手段制订企业内部产品标准，但以不会影响和降低GMP本身要求为限。l多样性：多样性：尽管各国GMP在
4、规定的内容上基本相同，但由于各国的国情与制药工业的发展水平各不相同，因此在内容要求的精度和严格程度各不相同。第二节第二节 GMP管理的内容管理的内容一、 机构与人员二、厂房、设施与设备三、物料管理四、卫生管理五、文件管理 一、一、 机构与人员机构与人员l（一）机构（一）机构l（二）人员（二）人员l（三）人员卫生（三）人员卫生（一）机构（一）机构l1.药品生产与质量管理的机构设置一般为：质量管理部门、生产管理部门、工程维护部门、物流控制部门等。应将生产和质量保证部门分开设置，以保证质量部门的权威性。l2药品生产和质量管理活动中应明确各机构的职能，尤其是生产管理部门和质量管理部门的职能。l（1）质
5、量管理部门:负责建立和不断改进企业内质量管理体系及其运作,按GMP要求从原辅料进厂到成品出厂整个生产过程实行全面质量管理。l（2）生产管理部门: 严格按照规定好的生产计划、工艺规程、管理规程和操作规程组织产品生产，按GMP要求防止在生产过程中出现污染和混淆，使生产现场有序规范，生产记录等记录文件的填写要真实、及时和规范。l（3）工程部门: 负责做好设备的预防性维护工作，确保企业的厂房、环境、设施、设备和仪器装备能正常运转，负责按生产工艺要求做好供电、供汽、供冷、供水和供气工作，做好设备的维修、保养等管理工作，做好计量器具的保管、使用、维修和定期校验等管理工作，确保计量检测的准确性，为生产优质产
6、品创造条件。l（4）物流部门: 物料部门在质量管理部门统一安排下，做好对对上游企业或机构的质量体系的审计工作，组织对各种原辅料、包装材料的采购、运输、验收、入库、储存、养护、出库等工作，确保在库的各种原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量。l（二）人员（二）人员l1.1.人员资质人员资质l(1)企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对GMP的实施和产品质量负责；l(2)药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验；l(3)从事药品生产操作及质量检验人员应具有高中以上文化程度，具备专业基础知识和实际操作技能
7、。 l2.人员的培训 l（1）全员培训的要求：对药品生产企业所有员工进行培训，是全面质量管理的要求之一。与此同时，还要建立完善的培训体系，即：培训制度、培训计划、培训记录等，创造企业的培训氛围、重视培训结果，加强员工的质量意识及实际操作技能，培养GMP的质量意识；l（2）培训内容的要求：确定培训对象，并根据培训的对象确定培训内容、制定教育方案，培训的基本内容应包括：药事法规、GMP实施指南、全面质量管理及质量体系的概念、工作职责、工艺规程、岗位操作法、标准操作规程等内容；对于高污染风险区(如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)工作的人员应接受专门的培训。l（3）考核与培训档案：受培
8、训教育的员工，经培训后应进行考核，同时建立员工的培训档案。l（三）人员卫生（三）人员卫生l根据GMP，为满足企业的洁净生产的各种需要，应建立详细的人员卫生操作规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的操作规程。生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。企业应采取措施保持人员良好的健康状况，每年所有人员至少体检一次，有传染性等疾病的员工要调离直接接触药品和物料的岗位。 任何进入生产区的人员均应穿着工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。（一一）厂房与设施厂房与设施1.厂房设施的总体设计与要求厂房
9、设施的总体设计与要求l总体布局总体布局l工艺布局工艺布局l厂房内部厂房内部l特殊要求特殊要求 二、厂房、设施与设备二、厂房、设施与设备 2.2.洁净室的设施与要求洁净室的设施与要求洁净度级别尘粒最大允许数m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌m3沉降菌皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大
10、气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。l洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度应控制在4565。l洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。l洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。 某企业洁净车间某企业洁净车间3. 其他区域其他区域l仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止
11、污染和交叉污染的设施。l据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。l实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。（二二）设备设备1.设备选择设备选择2.设备的管理设备的管理l设备管理档案设备管理档案l设备保养、维修和清洗设备保养、维修和清洗l生产设备的状态标志生产设备的状态标志l计量管理计量管理3.水系统的管理水系统的管理l纯化水纯化水l注射用水注射用水 三、物料管理三、物料管理l（一）建立物料管理系统（一）建立物料管理系统l（二）制定物料管理制度（二）制定物料管理制度l（三）科学的仓储管理
12、（三）科学的仓储管理 四、卫生管理四、卫生管理l（一）清洁规程（一）清洁规程l药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。为满足企业的各种洁净要求，应建立详细的人员卫生操作规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的操作规程。生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。l（二）洁净室的卫生（二）洁净室的卫生l洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，
13、不得裸手直接接触药品。洁净室（区）应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。l生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。l（三）人员卫生（三）人员卫生l人既是污染的产生者，又是污染的传播者，因此必须加强对个人卫生的管理，防止和减少人对药品的污染。l（1）洁净服的卫生l（2）人员卫生管理l（3）洁净度100000级及300000级区l（4）洁净度100级及10000级区 五、文件管理五、文件管理l（一）管理标准（一）管理标准l（二）技术标准（二）技术标准l（三）管理文
14、件（三）管理文件l（四）文件管理（四）文件管理（一）管理标准（一）管理标准 指药品生产企业的规章制度及其实施中的记录。主要包括：l(1) 厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。l(2) 物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。l(3) 不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。l(4) 环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。l(5) GMP和专业技术培训等制度和记录。（二）技术标准（二）技术标准 指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品质量标准等。（
15、三）管理文件（三）管理文件 分为产品生产管理文件和产品质量管理文件。1、产品生产管理文件包括、产品生产管理文件包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程批生产记录批包装记录岗位操作记录批档案2 2、产品质量管理文件包括、产品质量管理文件包括药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察文件；批检验记录。（四）文件管理（四）文件管理在文件管理中，对于制定生产管理文件和质量管理文件的要求：（1）文件的标题应能清楚地说明文件的性质；（2）各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；（3）文件使用的语言应确切、易懂；（4）填写数据时应有足够的空格；（5）文
16、件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。 六、验证（六、验证（Validation）l 验证是用以证实在药品生产和质量控制中所涉及的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关的活动或系统，确实能达到预期目的的一系列活动，是一个涉及药品生产全过程及GMP各要素的系统工程。验证的过程是保证生产状态符合药品质量要求的重要保障。l（一）验证方式及其应用范围（一）验证方式及其应用范围l验证的方式包括前验证、回顾性验证、同步验证和再验证。l（1）前验证（prospective validation）在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前，必须针对其是否达到设定的要求
17、而进行的验证。l（2）回顾性验证(retrospective validation) 以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺的全过程，证实其控制条件的有效性。l（3）同步验证(concurrent validation)生产过程中，在某项工艺运行的同时进行的验证，以证明该工艺达到预期要求。该验证适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。l（4）再验证(revalidation) 系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。再验证应在下列情况下进行：l关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；l
18、影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；l批次量有数量级的变更；l趋势分析中发现有系统偏差；l政府法规要求。l（二）验证的基本内容（二）验证的基本内容 l验证的基本内容包括：厂房与设施的验证、设备验证、工艺验证、清洁验证等。l1 1、厂房设施的验证、厂房设施的验证l主要包括厂房验证、公用设施验证（空调净化系统、工艺用水系统、气体系统）等。l2 2、设备验证、设备验证l主要包括：设备的设计确认（Design Qualification，DQ），证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP要求；安装确认（Installation Qualifica
19、tion，IQ），证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；运行确认（Operational Qualification或OQ），证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ；性能确认（Performance Qualification，PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。l3 3、工艺验证、工艺验证l工艺验证（Process Validation，PV），用于证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。l4、清洁验证、清洁验证l用于证明，适用于和产品接触的设备的清洗系
20、统，用以确保按照规程进行清洗后，药品、清洗剂或微生物的残留不会对下一批或下一个产品造成影响。l（三）验证的基本程序（三）验证的基本程序l验证前根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准并发放验证证书。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。l验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。其中验证报告应包括验证目的、工艺过程和操作规程、使用的设备、质量标准，取样方法和检查操作规程等内容。 生产管理主要包括生产管理文件、生产过程管理、灭菌管理及工艺用水管理。（一）生产文件管理（一）生产文件管理 生产管理文件包括生产
21、工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录、批包装记录。生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。（二）生产过程管理（二）生产过程管理 （1）生产前的准备： 各工序应向仓库、中间库或上道工序领取原辅料、半成品、包材，进行验收并办理交接手续；操作人员应在生产操作开始前，对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。（2）生产过程中的管理： 包括工艺管理、批号管理、包装管理、生产记录的管理、不合格品的管理、物料平衡检查等内容。 七、生产管理七、生产管理 （3）生产结束后的清场管理 GMP对清场的要求是，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或
22、换批号前必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容应包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场应做到彻底清理和检查作业场所。清场完成后，申请生产部门质量员的复查，合格后领取清场合格证，以便进行下一步的生产。l（三）灭菌管理（三）灭菌管理l灭菌管理的要点主要有：l（1）使用生物指示剂验证时，应采取严格的措施，防止生物指示剂污染产品；l（2）待灭菌物的微生物污染程度直接影响灭菌效果，因此，灭菌前产品的微生物污染应予以控制。应根据产品工艺特点，制定灭菌前的微生物限定度并进行监测、记录；l（3）对于灭菌前后的产品应有可靠的区分方法，应有明确的状态标记；
23、l（4）应制定灭菌设备仪表的容许误差限度，并定期校验和记录；l（5）在除菌滤过前后，应检查装置及滤膜的完整性，为防止污染；l（6）湿热灭菌通常采用121，1520min。使用115以下灭菌时应作耐热菌检查，证明产品确未受耐热菌污染。其他灭菌温度和时间的组合，只要经过验证，也可采用；l（7）湿热灭菌必须先用流通蒸汽或真空排出柜内空气，预热至全部装载的灭菌物达到灭菌温度时，才能计时灭菌；灭菌柜应能正确表示灭菌物内部最低点温度，以确保灭菌完全。灭菌周期内的温度、压力、时间应详细记录，自动记录图纸应与原始记录一并保存；l（8）当灭菌柜中空气与蒸汽混合用于灭菌时，必须确认混合均匀一致并验证灭菌方法确实有
24、效；l（9）为使灭菌物质量不降低、结构不被破坏，灭菌的预热及冷却时间要尽量缩短，灭菌结束的冷却应采取措施，防止冷却过程中已灭菌物的再污染；l（10）在线清洗（Cleaning in Place，CIP）和在线灭菌（Sterilizing in Place，SIP）设施设备，；应定期清洗、灭菌。（四）工艺用水管理（四）工艺用水管理 工艺用水主要用于制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药生产中的精制、洗涤等，各工序应根据工艺要求制定各自的用水标准，按规定使用，定期对水质情况进行检查和监护。 八、质量管理八、质量管理l（一）质量管理（一）质量管理的具体内容的具体内容 药品生产企业质量管理部门具体工
25、作内容包括：质量管理规程的制订和批准、质量控制与检验、供应商质量体系评估和产品放行等工作。l（1）质量管理规程的制订与批准 按GMP的规定，质量管理规程由质量管理部门制定和批准，由企业负责人签章后下达执行。l（2）质量控制 包括原辅料、包装材料、半成品以及成品的取样、检验、留样、稳定性研究、偏差调查、风险分析、质量研究、变更控制等。l （3）供应商质量体系评估与产品放行 质量管理部门应定期组织供应、生产等部门对供应商的质量体系进行评估，从而确认合格供应商目录，供应部门不得从不合格的供应商采购药品的原辅料及包装材料。 无论是原辅材料、包装材料、半成品还是成品必须经质量管理部门审核放行后，才能进入
26、下道工序或出厂。l（二）自检（二）自检lGMP要求药品生产企业应定期组织自检，即对企业实施GMP及建立健全质量管理体系方面进行自我检查，并将自检结果如实记录，形成自检报告，进行整改和跟踪检查，以达到GMP的要求并持续改进。 九、产品售后管理九、产品售后管理 （一）产品的召回（一）产品的召回 lGMP要求每批成品均应有完整的销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录应保存至药品有效期后一年。lGMP还要求，药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处
27、理意见。其中，因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同时处理。l（二）（二）ADRADR的报告制度的报告制度 l根据药品管理法的规定，药品生产企业应建立ADR的监测与报告制度，指定专门机构或人员负责管理。对用户的药品质量投诉和ADR应详细记录和调查处理。对ADR应按有关规定及时向药品监督管理等部门报告，尤其是药品生产过程中出现重大质量问题时，应及时向药品监督管理部门报告。 第三节第三节 GMPGMP认证管理认证管理l一、一、GMPGMP认证的程序认证的程序l二、二、GMPGMP认证监督检查认证监督检查一、一、GMPGMP认证的程序认证的程序( (一一)
28、)申请、初审和审查阶段申请、初审和审查阶段 药品药品GMP认证基本程序分为：提出认证基本程序分为：提出申请、进行初审、形式审查、技术审查申请、进行初审、形式审查、技术审查、现场检查、审批与发证。具体流程见、现场检查、审批与发证。具体流程见下图：下图：企业向药监部门提出认证申请企业向药监部门提出认证申请省级省级FDA对资料进行形式审查对资料进行形式审查不符合要求，不不符合要求，不予受理并出具予受理并出具不予受理通知不予受理通知书书资料不全或错误的当场补正或资料不全或错误的当场补正或5日内出具日内出具补正申请通知补正申请通知书书，一次性告知申请人需要，一次性告知申请人需要补正内容补正内容是否符合是
29、否符合受理申请并出具受理申请并出具受理通知书受理通知书药监部门对申请资料进行技术审查（药监部门对申请资料进行技术审查（20个工作日）个工作日）是否符合是否符合需要补充材料的一次性告知需要补充材料的一次性告知制定现场检查方案（制定现场检查方案（20个工作日）个工作日）通知企业并实施现场检查（通知企业并实施现场检查（20个工作日）个工作日）否否是是是是否否2个月内一次性按要求完成补充材料个月内一次性按要求完成补充材料药监对现场检查报告审核，符合报药监对现场检查报告审核，符合报SFDASFDA对资料进行形式审查对资料进行形式审查一般药品一般药品注射剂、放射性药品和国家规定的生物制品注射剂、放射性药品
30、和国家规定的生物制品SFDA发布审查公告发布审查公告10日内无异议的，日内无异议的，SFDA发布认证公告并向企业发布认证公告并向企业发放发放药品药品GMP认证审批件认证审批件药品药品GMP证书证书1.1.认证的组织机构与职责认证的组织机构与职责（1） 认证的组织机构 l我国药品GMP认证实行的二级认证管理体制，即：省级以上药品监督管理部门应当按照GMP和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作，其中生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。 （2）主要职能 l国务院药品监督管理部门主要
31、职责：负责药品GMP认证检查评定标准的制定、修订工作。负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作。负责生产注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作。负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证互认工作。l省级药品监督管理部门主要职责：负责本辖区内除注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品以外药品生产企业的药品GMP认证工作；负责本辖区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。2.2.申请提交资料申请提交资料 在认证的申请阶段，要申请药品GMP认证的生产企业，应按规定填报药品GMP认证申请书并报送相关资料。 新开办药品生产企业、药
32、品生产企业新增生产范围申请药品GMP认证，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。向国务院药品监督管理部门提出认证申请的，应同时报送一份申报资料给所在地省级药品监督管理部门。省级药品监督管理部门可以就该申报资料和对申请企业的日常监管情况，向国务院药品监督管理部门提出意见。申请企业应当对其申报材料全部内容的真实性负责。( (二二) ) 现场检查现场检查1.1.认证检查员认证检查员(1)检查员库的建设(2)检查组人员的选派2.现场检查过程现场检查过程 药品GMP认证现场检查时间一般为3天，根据企业具体情况可适当缩短或延长。现场检查过程大致分为四个步骤：首次会议、现场取证、综合评议、末次会议。
33、现场检查过程现场检查过程由检查组长主持，确由检查组长主持，确认检查范围，落实检认检查范围，落实检查日程，宣布检查纪查日程，宣布检查纪律和注意事项，确定律和注意事项，确定企业的检查陪同人员企业的检查陪同人员检查组必须严格按照检查组必须严格按照现场检查方案对企业现场检查方案对企业实施药品实施药品GMP的情况的情况进行检查，必要时应进行检查，必要时应予取证予取证检查组长组织检查员检查组长组织检查员，针对检查过程中发，针对检查过程中发现的不合格项目进行现的不合格项目进行评定汇总，做出综合评定汇总，做出综合评定意见，并撰写现评定意见，并撰写现场检查报告场检查报告首次会议首次会议综合评议综合评议现场取证现
34、场取证检查组在末次会议上检查组在末次会议上向企业通报现场检查向企业通报现场检查情况，被检查企业可情况，被检查企业可安排有关人员参加安排有关人员参加末次会议末次会议( (三三) )审批与发证审批与发证1.1.审批与发证审批与发证2.GMP2.GMP证书证书药品GMP证书有效期为5年。药品生产企业应在药品GMP证书有效期届满前6个月，按药品GMP认证管理办法的规定重新申请药品GMP认证，药品监督管理部门应在药品GMP证书届满前作出审批决定。 二、认证监督检查二、认证监督检查 （一）常规检查（一）常规检查l新开办的药品生产企业申报GMP认证，新建、改建、扩建的药品生产企业（车间）申报GMP认证，新增
35、加生产线申报GMP认证，改变厂房、设备、生产工艺申报GMP认证，GMP证书到期后复查等现场检查均属于常规检查。（二）跟踪检查（二）跟踪检查 省级药品监督管理部门负责对本辖区内取得药品GMP证书的药品生产企业进行跟踪检查，检查企业是否保持GMP管理标准。l被检查企业不符合药品GMP认证检查评定标准的，按药品生产监督管理办法的规定，收回其相应剂型的药品GMP证书，并予以公告，同时，由企业所在地省级药品监督管理部门按照药品管理法及有关规定处理。（三）专题检查（三）专题检查l取得药品GMP证书的企业（车间），如有用户申诉或有质量问题时，特定产品（如生物制品）上市前或有特定需要时，药品认证管理中心或省级
36、药品监督管理局将进行专题检查。 第四节第四节 药品生产监督管理药品生产监督管理l一、药品生产许可申请和审批一、药品生产许可申请和审批l二、二、药品生产许可证药品生产许可证的管理的管理l三、药品委托生产的管理三、药品委托生产的管理 一、药品生产许可的申请和审批一、药品生产许可的申请和审批( (一一) )药品生产许可申请药品生产许可申请 1.1.药品生产许可必备条件药品生产许可必备条件 根据我国药品管理法第八条，开办药品生产企业，必须具备以下条件：（1）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（2）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（3）具有能对所生产药品进行
37、质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（4）具有保证药品质量的规章制度。 2.提交材料提交材料序号提交申请材料内容1申请人的基本情况及其相关证明文件；2拟办企业的基本情况，包括拟办企业名称、生产品种、剂型、设备、工艺及生产能力；拟办企业的场地、周边环境、基础设施等条件说明以及投资规模等情况说明；3工商行政管理部门出据的拟办企业名称预先核准通知书，生产地址及注册地址、企业类型、法定代表人或者企业负责人；4拟办企业的组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）；5拟办企业的法定代表人、企业负责人、部门负责人简历，学历和职称证书；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术
38、人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高级、中级、初级技术人员的比例情况表；6拟办企业的周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；7拟办企业生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图；8拟生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；9拟生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目；10空气净化系统、制水系统、主要设备验证概况；生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况；11主要生产设备及检验仪器目录；12拟办企业生产管理、质量管理文件目录。( (二二
39、) )药品生产许可审批药品生产许可审批 省级药品监督管理部门收到申请后，应在自收到申请之省级药品监督管理部门收到申请后，应在自收到申请之日起日起3030个工作日内，作出决定。具体流程见下图：个工作日内，作出决定。具体流程见下图：企业向省级FDA提出开办申请省级FDA对资料进行审查不符合申请资格，不予受理并出具不予受理通知书符合申请资格但资料不全或错误的当场补正或5日内出具补正申请通知书，一次性告知申请人需要补正内容是否符合受理申请并出具受理通知书省级FDA对申请资料和企业现场进行审查是否符合不予批准并出具不予批准通知书，说明理由并告知行政复议和起诉的权利及期限予以批准，10个工作日内颁发药品生
40、产许可证工商部门登记注册，获得药品生产营业执照否是是否 二、二、药品生产许可证药品生产许可证的管理的管理 药品管理法第七条规定了我国对药品生产企业实行药品生产许可证制度。许可证的有效期为5年，到期换证。( (一一) ) 药品生产许可证的变更管理药品生产许可证的变更管理药品生产许可证载明的项目有：许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。 其中由药品监督管理部门核准的许可事项许可事项为：企业负责人、生产范围和生产地址。 与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致的登记事项登记事项为：企业名称、法定代表人、注
41、册地址、企业类型等项目。药品生产许可证药品生产许可证的变更分为许可事项变更和登记事项变的变更分为许可事项变更和登记事项变更更许可事项变更许可事项变更是指企业负责人许可事项变更是指企业负责人、生产范围和生产地址的变更、生产范围和生产地址的变更药品生产企业变更药品生产企业变更药品生产药品生产许可证许可证许可事项的，应当在许可事项的，应当在原许可事项发生变更原许可事项发生变更30日前，日前，向原发证机关提出向原发证机关提出药品生产药品生产许可证许可证变更申请。未经批准变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。，不得擅自变更许可事项。登记事项变更登记事项变更是指企业登记事项变更是指企业名称、法定代表人
42、、注名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项册地址、企业类型等项目的变更。目的变更。( (二二) )药品生产许可证药品生产许可证的其他管理的其他管理 1.1.药品生产许可证药品生产许可证的换发的换发药品生产许可证分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期为5年。药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发药品生产许可证。2.2.药品生产许可证药品生产许可证的补发的补发3.3.药品生产许可证药品生产许可证的缴销的缴销 药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销药品生产许可证，并通知工商行政管理部门。 三、药品委托生产的管理
43、三、药品委托生产的管理 药品委托生产，是已经取得药品批准文号的企业委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。委托生产的药品，其批准文号不变，质量责任仍由委托方承担，受托方只负责按照委托方要求的标准生产药品。（一）药品委托生产的监管部门（一）药品委托生产的监管部门1.注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省的药品委托生产申请，由国务院药品监督管理部门负责受理和审批。疫苗制品、血液制品以及国务院药品监督管理部门规定的其他药品不得委托生产。2.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规规定办理。 3.其他药品委托生产申请，由委托生产双方所在地
44、省级药品监督管理部门负责受理和审批。（二）药品委托生产的审批管理（二）药品委托生产的审批管理 我国药品管理法第十三条规定：“经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。”因此，企业要进行委托生产必须经过相关部门的审批，对于未经批准擅自进行委托生产的企业则应进行相应的处罚。l（三）药品生产委托双方的职责（三）药品生产委托双方的职责l1.委托生产药品的双方应当签署合同，内容应当包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。l2.药
45、品委托生产的委托方负责委托生产药品的质量和销售，委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，并应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，对其生产全过程进行指导和监督。l3.药品委托生产的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的药品GMP证书的药品生产企业。受托方应当按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。（四）委托生产药品（四）委托生产药品的管理的管理1.委托生产药品的质量标准应当执行国家药品质量标准，其处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号等应当与原批准的内容相同。2.在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。W W W . W A T S O N W Y A T T . C O M
