1、GMP卫生管理和微生物卫生管理和微生物卫生学知识卫生学知识 微生物概况微生物概况v在自然界中，用肉眼无法直接看到的，必须在自然界中，用肉眼无法直接看到的，必须用光学显微镜或电子显微镜放大几百倍、几用光学显微镜或电子显微镜放大几百倍、几千倍甚至几万倍才能观察到的微小生物的总千倍甚至几万倍才能观察到的微小生物的总称。称。v微生物的种类繁多，至少在十万种以上。包微生物的种类繁多，至少在十万种以上。包括病毒、细菌、霉菌及酵母菌等。括病毒、细菌、霉菌及酵母菌等。v微生物具有形体微小、结构简单；繁殖迅速、微生物具有形体微小、结构简单；繁殖迅速、容易变异；种类繁多、分布广泛等特点。容易变异；种类繁多、分布广
2、泛等特点。 显微镜下的微生物显微镜下的微生物显微镜下的微生物显微镜下的微生物微生物与人类的关系微生物与人类的关系 好处好处v微生物与环境微生物与环境 微生物是有机废水污物和合成有毒化合物的强有力的分解者和转化者，微生物是有机废水污物和合成有毒化合物的强有力的分解者和转化者，起着环境起着环境 “ 清道夫清道夫 ” 的作用。的作用。 v微生物与农业微生物与农业 农业是人类的根本。微生物不仅与农业生产密切相关，而且与食品安全农业是人类的根本。微生物不仅与农业生产密切相关，而且与食品安全和品质改善密切相关。和品质改善密切相关。 v微生物与工业微生物与工业 随着社会的发展，微生物在食品、制革、纺织、石油
3、、化工等领域的应随着社会的发展，微生物在食品、制革、纺织、石油、化工等领域的应用越来越广泛。用越来越广泛。 坏处坏处v微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原微生物。如人类的许多传染病（微生物，称为病原微生物。如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等），均是由病原微生物引起的。），均是由病原微生物引起的。 v从药品生产的卫生学而言，微生物对药品的原料、生产环境和成品的污从药品生产的卫生学而言，微生物对药品的原料、生产环境
4、和成品的污染是造成生产失败、成品不合格的重要因素。染是造成生产失败、成品不合格的重要因素。 所以，对大部份药品生产来说，微生物会污染药品，使药所以，对大部份药品生产来说，微生物会污染药品，使药品变质，对人体产生危害。为此，我们要尽量控制生产环境品变质，对人体产生危害。为此，我们要尽量控制生产环境的微生物数量，避免药品受到污染。的微生物数量，避免药品受到污染。GMP与微生物v药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布 空气中的微生物空气中的微生物 制药用水中的微生物制药用水中的微生物 厂房建筑与设备表面的微生物厂房建筑与设备表面的微生物 人体的微生物人体的微生物 物料的微生物物料的
5、微生物药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-空气中的微生物空气中的微生物v空气本身并不产生污染，但是一般的大气环境仍含有不少的细菌、霉菌空气本身并不产生污染，但是一般的大气环境仍含有不少的细菌、霉菌和酵母菌。和酵母菌。空气中的微生物来自空气中的微生物来自灰尘微粒灰尘微粒（自然因素如风，人为因素如（自然因素如风，人为因素如车），来自车），来自人的皮肤与衣服人的皮肤与衣服，以及，以及 谈话谈话、咳嗽咳嗽、打喷嚏等造成的飞沫打喷嚏等造成的飞沫。例如：今年夏天格列吡嗪片例如：今年夏天格列吡嗪片71130601微生物测定不合格，经送相关部门进行微生物测定不合格，经送相关部门进行DNA
6、测定后发现该微生物为克雷伯氏菌。测定后发现该微生物为克雷伯氏菌。该菌对营养要求不高，在普通琼脂培养基上形成较大的灰白色粘液菌落。在肠该菌对营养要求不高，在普通琼脂培养基上形成较大的灰白色粘液菌落。在肠道杆菌选择培养基上能发酵乳糖，呈现有色菌落。在道杆菌选择培养基上能发酵乳糖，呈现有色菌落。在37易于生长。易于生长。本菌存在于人体肠道、呼吸道。在健康人的呼吸道和肠道正常菌丛中、自然界本菌存在于人体肠道、呼吸道。在健康人的呼吸道和肠道正常菌丛中、自然界水和谷物中均能分离到克雷伯氏菌。水和谷物中均能分离到克雷伯氏菌。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-空气中的微生物空气中的微生
7、物 空气中微生物数量取决于灰尘量和活动状况，例如，有空气中微生物数量取决于灰尘量和活动状况，例如，有活跃人群的地方微生物多，不清洁的房间比清洁的房间活跃人群的地方微生物多，不清洁的房间比清洁的房间多，潮湿的地方比干燥的地方多。多，潮湿的地方比干燥的地方多。 因此，空气是侵袭我们产品的污染物的因此，空气是侵袭我们产品的污染物的主要媒介主要媒介，保持，保持空气洁净是极为重要的。空气洁净是极为重要的。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-空气中的微生物空气中的微生物v在药品生产中，减少空气中微生物数量的方法有多种，常用在药品生产中，减少空气中微生物数量的方法有多种，常用的有以下的
8、有以下3种方法：种方法： -空气洁净技术采用的过滤方法空气洁净技术采用的过滤方法 -化学消毒方法化学消毒方法 -紫外线照射方法紫外线照射方法药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-制药用水中的微生物制药用水中的微生物v在生产过程中，水是应用最广泛的原料之一。在生产过程中，水是应用最广泛的原料之一。v工艺用水在制药企业防止污染及作为制药用水方面至关重要工艺用水在制药企业防止污染及作为制药用水方面至关重要。因为它不仅直接用于产品的生产，而且也用于清洗设备和。因为它不仅直接用于产品的生产，而且也用于清洗设备和用于冷却。用于冷却。药品微生物污染的药品微生物污染的关键环节关键环节在于工
9、艺用水。在于工艺用水。（水水系统的微生物污染来源系统的微生物污染来源 、 、生物膜的形成生物膜的形成）v常用的对水消毒的方法常用的对水消毒的方法，与空气消毒的方法一样，也是，与空气消毒的方法一样，也是化学化学消毒剂、过滤与紫外线照射消毒剂、过滤与紫外线照射3种种。生物膜的形成生物膜的形成药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-厂房建筑与设备表面的微生物厂房建筑与设备表面的微生物v厂房建筑物的内表面厂房建筑物的内表面，以及，以及设备表面设备表面、容器内外表面容器内外表面等，都可以是微生等，都可以是微生物物寄生存寄生存的地方。的地方。v请记住：请记住：一个表面看起来很干净，而实际
10、上已经被千百万个微生物所污一个表面看起来很干净，而实际上已经被千百万个微生物所污染，除非已经做了正确的消毒灭菌。染，除非已经做了正确的消毒灭菌。v制药企业生产车间的厂房，库房及实验室都必须清洁整齐。建筑物表面制药企业生产车间的厂房，库房及实验室都必须清洁整齐。建筑物表面不透水，光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗不透水，光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。设备、管道应易于拆卸、结构简单，便于清洁消毒。特别是药和消毒。设备、管道应易于拆卸、结构简单，便于清洁消毒。特别是药品生产过程中使用的容器，包括内包装容器，都应进行清洗和消毒。品生产过程中使用的容器
11、，包括内包装容器，都应进行清洗和消毒。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-人体的微生物人体的微生物 微生物广泛分布于自然界，人体与自然环境接触，当然也不能例外。微生物广泛分布于自然界，人体与自然环境接触，当然也不能例外。v以下举出一些以下举出一些人员污染的途径和方式人员污染的途径和方式： -人的头发和皮肤人的头发和皮肤；水滴水滴；衣着衣着。 -化妆品和珠宝化妆品和珠宝首饰首饰 -生产过程中人们所引起的混杂和误差生产过程中人们所引起的混杂和误差药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-人体的微生物人体的微生物 人体不同部位所带细菌数量人体不同部位所带细菌数量
12、 -手部 1001000/ cm2 -前额 约1000100000/ cm2 -头皮 约100万/ cm2 -腋窝 约1000万/ g -鼻腔分泌物1000万/ g -唾液 约10亿/ g -粪便 710亿/ g药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-人体的微生物人体的微生物水滴水滴 -呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既含有尘粒污染也含有微生物污染。含有尘粒污染也含有微生物污染。 -口腔是对污染最为敏感的地方。一次咳嗽或口腔是对污染最为敏感的地方。一次咳嗽或喷嚏将把千百万个微生物引入工作环境内。喷嚏将把千百万个微生物引入工作环境内。衣
13、着衣着 -纺织物中散发出棉绒和淀粉粒。纺织物中散发出棉绒和淀粉粒。 -羊毛、松软织物中散落出纤维和磨损下的微羊毛、松软织物中散落出纤维和磨损下的微粒。粒。 -污染也可能通过我们的鞋子进入工作场所。污染也可能通过我们的鞋子进入工作场所。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-人体的微生物人体的微生物化妆品和珠宝首饰化妆品和珠宝首饰 -发胶、香水、睫毛膏、香粉等，为微生物污发胶、香水、睫毛膏、香粉等，为微生物污染提供了极好的源泉。染提供了极好的源泉。 -耳环、戒指、项链、手链能传播微生物污染。耳环、戒指、项链、手链能传播微生物污染。生产过程中人们所引起的混杂和误差生产过程中人们所
14、引起的混杂和误差 -例如，当员工没有按照例如，当员工没有按照SOP进行工作时，车进行工作时，车间的污染程度增加。让装产品的容器不加盖存间的污染程度增加。让装产品的容器不加盖存放，将导致产品污染。放，将导致产品污染。 -例如，用未经清洁消毒的手直接接触药品使其例如，用未经清洁消毒的手直接接触药品使其污染，通过谈话、咳嗽等方式引起药品的污染。污染，通过谈话、咳嗽等方式引起药品的污染。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-物料物料的微生物的微生物v物料系指物料系指原料、辅料原料、辅料和和包装材料包装材料等。等。v原辅料可能将大量的微生物带入到药物制剂中。因此，选用符合标准的原辅料
15、可能将大量的微生物带入到药物制剂中。因此，选用符合标准的原辅料，将有利于控制药品和环境的污染水平。原辅料，将有利于控制药品和环境的污染水平。v来源于动物的原料药或辅料（如来源于动物的原料药或辅料（如明胶明胶），有可能被动物病原体所污染；），有可能被动物病原体所污染；来源于植物的原料药或辅料（如淀粉）则可能被多种细菌、霉菌、酵母来源于植物的原料药或辅料（如淀粉）则可能被多种细菌、霉菌、酵母菌所污染。菌所污染。v原辅料的处理方法因药物类型而异，许多原辅料需进行消毒或灭菌处理。原辅料的处理方法因药物类型而异，许多原辅料需进行消毒或灭菌处理。植物药材可用晾晒、烘烤方法使之充分干燥，以减少微生物繁殖。植
16、物药材可用晾晒、烘烤方法使之充分干燥，以减少微生物繁殖。v原辅料在储藏过程中必须注意环境条件。原辅料在储藏过程中必须注意环境条件。药品生产中微生物的生态学分布药品生产中微生物的生态学分布-物料物料的微生物的微生物v包装材料，特别是包装材料，特别是内包装材料内包装材料，一方面包装药品，另一方面防止外界微，一方面包装药品，另一方面防止外界微生物进入药中。若处理不当，在药品储藏和运输过程中，极易引起污染，生物进入药中。若处理不当，在药品储藏和运输过程中，极易引起污染，造成严重后果。总之，包装材料应考虑不同需要加以清洁或消毒处理进造成严重后果。总之，包装材料应考虑不同需要加以清洁或消毒处理进行合理封装
17、。行合理封装。v原则是尽量减少微生物数量，预防发生污染。原则是尽量减少微生物数量，预防发生污染。GMP与微生物v微生物污染导致药物变质的因素微生物污染导致药物变质的因素 微生物污染数量微生物污染数量 微生物生长的营养因素微生物生长的营养因素 pH值值 温度温度GMP与微生物v防止微生物污染的原则防止微生物污染的原则 了解污染源了解污染源 进行微生物监测进行微生物监测 GMP与微生物v药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项 新进人员的健康检查新进人员的健康检查 建立生产人员健康档案建立生产人员健康档案 培养药品生产人员良好的个人卫生习惯培养药品生产人员良好的个人卫生习惯 洁净区生产人员
18、要求洁净区生产人员要求 药品生产防污染控制措施药品生产防污染控制措施 日常工作日常工作 药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-新进人员的健康检查新进人员的健康检查 药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具。另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查的项目。体检查的项目。 药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-建立生产人员健康档案建立生产人员健康
19、档案 药品生产企业应建立职药品生产企业应建立职工个人健康档案，以便工个人健康档案，以便于检查、了解、追踪个于检查、了解、追踪个人健康状况。人健康状况。 药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-培养药品生产人员良好的个人卫生习惯培养药品生产人员良好的个人卫生习惯v勤洗手、勤剪指甲；定期洗澡、勤理发；勤换衣服、勤洗工勤洗手、勤剪指甲；定期洗澡、勤理发；勤换衣服、勤洗工作服；作服；v在生产区内做到三个禁止：在生产区内做到三个禁止：禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗。声喧哗。药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-洁净区生产人员要求洁净区生产人员要求 洁
20、净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入；洁净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入；操作人员在洁净区动作要操作人员在洁净区动作要避免剧烈运动避免剧烈运动，以减少人的，以减少人的发尘量发尘量；洁净区的洁净区的门门应应关紧关紧，避免，避免不必要不必要的的移动移动，以保持洁净区的风，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压；如果是无菌区的话，操作人员的自速、风量、风型和风压；如果是无菌区的话，操作人员的自我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-药品生产防污染控制措施药品生产防污染控制措施v划分
21、洁净级别：划分洁净级别：A级、级、C级、级、D级级v严格更衣程序：严格更衣程序：一更、二更一更、二更v消毒和灭菌消毒和灭菌 消毒和灭菌消毒和灭菌 药品生产洁净室（区）药品生产洁净室（区）空气洁净度级别空气洁净度级别洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/个个m-3微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m5m沉降菌沉降菌/cfu皿皿-1A级级350001C级级35000020003D级级35000002000010v人员着装的规定人员着装的规定 （注：（注： SOP-MD-004-03“人员进出洁净区和洁净区工艺卫生管理人员进出洁净区和洁净区工艺卫生管理”） 消毒和灭菌消毒和灭菌 消
22、毒：杀灭有害微生物消毒：杀灭有害微生物 常用消毒剂：新洁尔灭、常用消毒剂：新洁尔灭、乙醇（乙醇（7075%）、碘伏）、碘伏 灭菌：杀灭所有微生物灭菌：杀灭所有微生物 常用灭菌方法：物理法（干热、湿热、紫外）、化学法（甲常用灭菌方法：物理法（干热、湿热、紫外）、化学法（甲醛熏蒸等）醛熏蒸等）药品生产人员卫生注意事项药品生产人员卫生注意事项-日常工作日常工作v生产结束后岗位人员的工作：彻底清洁生产现场和设备表面；生产结束后岗位人员的工作：彻底清洁生产现场和设备表面；v生产结束后灭菌人员的工作：用消毒剂擦拭房顶（包括高效生产结束后灭菌人员的工作：用消毒剂擦拭房顶（包括高效送风口）、墙壁、地面等，并开启紫外灯；送风口）、墙壁、地面等，并开启紫外灯；v每月定期进行一次大消毒。每月定期进行一次大消毒。
