1、 药理学药理学第四十七章第四十七章作用于免疫系统作用于免疫系统的的药物药物哈尔滨医科大学哈尔滨医科大学 免疫调节药免疫调节药 （immunomodulator） 免疫抑制剂免疫抑制剂（immunosuppressive agents） 可抑制免疫系统作用的药物可抑制免疫系统作用的药物肾上腺糖皮质激素类肾上腺糖皮质激素类钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂抗增殖抗增殖/抗代谢药和生物制剂抗代谢药和生物制剂2免疫增强剂免疫增强剂（immunopotentiating agents） 具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物免疫佐剂（免疫佐剂（immunoadjuvants）
2、免疫恢复剂（免疫恢复剂（immunonormalizing agents）免疫替代剂（免疫替代剂（immunosubstituting agents）3第一节第一节 免疫与免疫反应免疫与免疫反应4 天然免疫应答天然免疫应答（innate immune response） 是机体遇到病原体之后，迅速产生的初级的、是机体遇到病原体之后，迅速产生的初级的、不需接触抗原的、特异性低而广泛的免疫反应。不需接触抗原的、特异性低而广泛的免疫反应。 效应器：效应器： 补体、粒细胞、单核补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞；肥大细胞和嗜碱性粒细胞；一、免疫应
3、答一、免疫应答（immune response）5 获得性免疫应答获得性免疫应答（adaptive immune response） 是抗原特异性的、依赖于抗原暴露或接触的、是抗原特异性的、依赖于抗原暴露或接触的、高度特异性的反应。高度特异性的反应。 效应细胞：效应细胞： B淋巴细胞、淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原递呈细胞。淋巴细胞和抗原递呈细胞。6二、免疫病理反应二、免疫病理反应 1.超敏反应超敏反应（hypersensitivity） 由抗原性质及机体免疫反应异常引起，免疫由抗原性质及机体免疫反应异常引起，免疫应答反应异常的结果是引起异常增高的免疫应答反应异常的结果是引起异常增高的免疫反应，导
4、致机体生理功能障碍或组织损伤。反应，导致机体生理功能障碍或组织损伤。7 2.自身免疫疾病自身免疫疾病（autoimmune disease） 是指机体对自身组织成分产生抗体或致敏淋巴是指机体对自身组织成分产生抗体或致敏淋巴细胞，而引起的自身组织损伤。如系统性红斑细胞，而引起的自身组织损伤。如系统性红斑狼疮，狼疮，1型糖尿病等。型糖尿病等。8 3.免疫增殖性疾病免疫增殖性疾病（immunoproliferative disease） 是指因淋巴细胞增殖失控而引起的疾病。如何是指因淋巴细胞增殖失控而引起的疾病。如何杰金病、多发性骨髓瘤等。杰金病、多发性骨髓瘤等。9 4.免疫缺陷病免疫缺陷病（imm
5、unodeficiency disease） 是指机体先天性和获得性免疫系统结构或功能是指机体先天性和获得性免疫系统结构或功能障碍所致的疾病，包括先天性和获得性免疫缺障碍所致的疾病，包括先天性和获得性免疫缺陷病，主要表现为免疫功能低下。如免疫系统陷病，主要表现为免疫功能低下。如免疫系统遗传基因异常，人类免疫缺陷病毒（遗传基因异常，人类免疫缺陷病毒（HIV）感）感染引起的获得性免疫缺陷综合征。染引起的获得性免疫缺陷综合征。10 5.器官移植排异反应器官移植排异反应（graft rejection） 由免疫系统所介导的排斥反应，是目前开展由免疫系统所介导的排斥反应，是目前开展器官移植的重要障碍。器
6、官移植的重要障碍。 6.肿瘤肿瘤（tumor） 免疫监视功能低下是其重要机制之一。免疫监视功能低下是其重要机制之一。11第二节第二节 免疫抑制药免疫抑制药12 常用的免疫抑制药：常用的免疫抑制药： （1）肾上腺皮质激素，如泼尼松）肾上腺皮质激素，如泼尼松 （2）钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素）钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素 （3）抗增殖）抗增殖/抗代谢药，如环磷酰胺抗代谢药，如环磷酰胺 （4）生物制剂（抗体），如）生物制剂（抗体），如TNF-抗体抗体 （5）中药有效组分，如雷公藤苷）中药有效组分，如雷公藤苷13一、免疫抑制药一、免疫抑制药-特点特点 1.选择性差选择性差，对病理免疫反应、正常免疫反应、
7、，对病理免疫反应、正常免疫反应、细胞免疫及体液免疫的抑制作用选择性差。细胞免疫及体液免疫的抑制作用选择性差。 2.对对初次免疫应答反应的抑制作用较强初次免疫应答反应的抑制作用较强，而对，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。再次免疫应答反应的抑制作用较弱。 3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏敏感性感性不同。不同。14 4.不同类型的免疫抑制剂对不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应病理免疫反应的阶的阶段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可获得最佳免疫抑制作用。获得最佳免疫抑制作用。 5.非特异性非特异性抗炎作用抗炎
8、作用。15二、免疫抑制药二、免疫抑制药-临床应用临床应用 主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应。植排异反应。 治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜自身免疫性疾病，首选糖皮质激素少性紫癜自身免疫性疾病，首选糖皮质激素类，若出现此类药物耐受，可联合使用其他类，若出现此类药物耐受，可联合使用其他免疫抑制剂。免疫抑制剂。16 器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。 长期应用免疫抑制药可诱发
9、感染、恶性肿瘤长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。或产生致畸作用。17（一）肾上腺糖皮质激素类（一）肾上腺糖皮质激素类【药理作用与机制药理作用与机制】 以细胞免疫抑制为主。以细胞免疫抑制为主。 常规治疗剂量的糖皮质激素在免疫应答感应期、常规治疗剂量的糖皮质激素在免疫应答感应期、增殖期和效应期对淋巴细胞均有抑制作用。增殖期和效应期对淋巴细胞均有抑制作用。 大剂量的糖皮质激素冲击治疗时，直接引起淋大剂量的糖皮质激素冲击治疗时，直接引起淋巴细胞溶解和凋亡，从而迅速有效地抑制免疫巴细胞溶解和凋亡，从而迅速有效地抑制免疫反应。反应。18 机制：机制： 糖皮质激素与细胞内受体结合，形成的
10、糖皮质糖皮质激素与细胞内受体结合，形成的糖皮质激素激素-受体复合物迅速进入细胞核内。后者与糖受体复合物迅速进入细胞核内。后者与糖皮质激素反应成分（皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素）或负性糖皮质激素反应成分（反应成分（nGRE）结合，影响靶基因的表达，）结合，影响靶基因的表达，改变靶组织蛋白合成。改变靶组织蛋白合成。19【临床应用临床应用】 可用于治疗器官移植排异反应、自身免疫可用于治疗器官移植排异反应、自身免疫疾病和过敏性疾病。疾病和过敏性疾病。 用于防治自身免疫性疾病，如类风湿性关用于防治自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，常采用中剂量、节炎、系统性红斑狼疮，常采用中
11、剂量、长疗程长疗程 用于过敏性疾病，如血清病、过敏性鼻炎、用于过敏性疾病，如血清病、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎顽固性重型支气管哮喘。剥脱性皮炎顽固性重型支气管哮喘。20（二）钙调磷酸酶抑制剂（二）钙调磷酸酶抑制剂环孢素环孢素受体受体他克莫他克莫司结合司结合蛋白蛋白钙蛋白钙蛋白磷酸酶磷酸酶T细胞细胞核因子核因子21环孢素环孢素（cyclosporin，CsA） 对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。较高的选择性抑制作用。 抑制抗原刺激所引起的抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转导过程，细胞信号转导过程，抑制抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表
12、达；和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化生长因子促进转化生长因子-（TGF-）表达。）表达。 【药理作用与机制药理作用与机制】22 环孢素受体（环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对）对T细胞核因子细胞核因子（NFAT）去磷酸化的催化作用，抑制）去磷酸化的催化作用，抑制NFAT进进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。23【临床应用临床应用】 环孢素与小剂量糖皮质激素联合应用，用于肾、环孢素与小剂量糖皮质激素联合应用，用于肾、肝、心、肺、角膜和骨髓等组织器官的移植手肝、心、
13、肺、角膜和骨髓等组织器官的移植手术后排异反应。术后排异反应。 环孢素可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性环孢素可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（红斑狼疮（SLE），狼疮性肾炎（），狼疮性肾炎（LN）等。）等。24 用于治疗大疱性天疱疮及类天疱疮，能改善用于治疗大疱性天疱疮及类天疱疮，能改善皮肤损害，使自身抗体水平下降。皮肤损害，使自身抗体水平下降。 环孢素也可局部用药，治疗接触性过敏性皮环孢素也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎，对牛皮癣亦有效。炎，对牛皮癣亦有效。25【不良反应不良反应】 肾毒性肾毒性 最常见不良反应最常见不良反应 肝损害：肝损害： 高胆红素血症，转氨酶升高高胆红素血症
14、，转氨酶升高 神经系统毒性：神经系统毒性： 长期用药时，表现为震颤、惊厥长期用药时，表现为震颤、惊厥26 诱发肿瘤诱发肿瘤 引起继发感染：引起继发感染： 诱发病毒感染、真菌感染诱发病毒感染、真菌感染 嗜睡、齿龈增生、厌食、恶心嗜睡、齿龈增生、厌食、恶心27【药物相互作用药物相互作用】 与肾毒性药物合用可加重肾脏毒性，如氨基与肾毒性药物合用可加重肾脏毒性，如氨基糖苷类抗生素、利尿药呋塞米、抗真菌药两糖苷类抗生素、利尿药呋塞米、抗真菌药两性霉素性霉素B等。等。 与酮康唑或苯巴比妥类药物合用，可因药酶与酮康唑或苯巴比妥类药物合用，可因药酶抑制作用，而使该药血药浓度升高。抑制作用，而使该药血药浓度升高
15、。28他克莫司他克莫司（tacrolimus，FK506） 与细胞内与细胞内FK506结合蛋白（结合蛋白（FKBP）相互作用，）相互作用，通过抑制钙调磷酸酶而抑制通过抑制钙调磷酸酶而抑制NFAT的脱磷酸作用的脱磷酸作用及向细胞核易位，从而抑制了及向细胞核易位，从而抑制了T细胞的激活。细胞的激活。 作用于细胞作用于细胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴期，能抑制不同刺激所致的淋巴细胞增殖细胞增殖 【药理作用及机制药理作用及机制】29 但对但对IL-2刺激引起的淋巴细胞增殖无抑制作用。刺激引起的淋巴细胞增殖无抑制作用。 可抑制可抑制Ca2+依赖性依赖性T和和B淋巴细胞的活化，也可淋巴细胞的活化，也可
16、抑制抑制T细胞依赖的细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力。细胞产生免疫球蛋白的能力。30【临床应用临床应用】 主要用于器官移植排异反应。与环孢素相比，在主要用于器官移植排异反应。与环孢素相比，在减少急性排异反应的发生率、增加移植物存活率减少急性排异反应的发生率、增加移植物存活率和延长患者生存期等方面具有更大的优越性。和延长患者生存期等方面具有更大的优越性。31【不良反应不良反应】 主要不良反包括：主要不良反包括： 神经毒性：神经毒性： 头痛、失眠、畏光头痛、失眠、畏光 肾毒性：肾毒性： 诱发急性或慢性肾毒性诱发急性或慢性肾毒性 致高血糖，对胰岛致高血糖，对胰岛-细胞具有毒性作用细胞具有毒性作用
17、 大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用32 与抗真菌药合用如酮康唑、咪康唑合用可增与抗真菌药合用如酮康唑、咪康唑合用可增加加FK506的血药浓度，具有肝药酶抑制作用；的血药浓度，具有肝药酶抑制作用； 与药酶诱导剂如利福平、苯妥英等合用可降与药酶诱导剂如利福平、苯妥英等合用可降低低FK506的血药浓度。的血药浓度。【药物相互作用药物相互作用】33 麦考酚吗乙酯麦考酚吗乙酯（mycophenolatemofetil，MMF） 【药理作用与机制药理作用与机制】 MMF口服后在体内迅速水解为活性代谢产口服后在体内迅速水解为活性代谢产物物MPA，而发挥免疫抑制作用。，而发
18、挥免疫抑制作用。 MPA能选择性抑制淋巴细胞的增殖和功能，能选择性抑制淋巴细胞的增殖和功能，包括抗体形成、细胞黏附和迁移。包括抗体形成、细胞黏附和迁移。（三）抗增殖与抗代谢类（三）抗增殖与抗代谢类34【临床应用临床应用】 MMF主要应用于肾脏和心脏移植，能显著主要应用于肾脏和心脏移植，能显著减少急性排异反应的发生。减少急性排异反应的发生。 用于自身免疫性疾病的治疗，对银屑病和类用于自身免疫性疾病的治疗，对银屑病和类风湿性关节炎具有较好疗效。风湿性关节炎具有较好疗效。 用于治疗系统性红斑狼疮血管炎、重症用于治疗系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也取得了一定效果。肾病也取得了一定效果。35【不良
19、反应与注意事项不良反应与注意事项】 常见副作用有胃肠道症状、血液系统损伤、机常见副作用有胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和诱发肿瘤。会感染和诱发肿瘤。36【药物相互作用药物相互作用】 大剂量的呋塞米、阿司匹林可增加游离大剂量的呋塞米、阿司匹林可增加游离MPA的水平。的水平。 丙磺舒及其他自肾小管分泌的药物如阿昔洛丙磺舒及其他自肾小管分泌的药物如阿昔洛韦均可能改变韦均可能改变MPAG的血清浓度。的血清浓度。 抗痛风药磺吡酮合用可增加抗痛风药磺吡酮合用可增加MPA的毒性。的毒性。37（四）生物制剂（四）生物制剂 抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin,
20、ATG, thymoglobulin）系从人胸腺细胞免疫的）系从人胸腺细胞免疫的动物获得。动物获得。38【药理作用与机制药理作用与机制】 ATG含有细胞毒性抗体，能与人含有细胞毒性抗体，能与人T淋巴细胞表淋巴细胞表面面CD2、CD44、CD45等分子结合，使外周血等分子结合，使外周血淋巴细胞裂解。淋巴细胞裂解。 对对T、B细胞均有破坏作用，但对细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用细胞的作用较强。较强。39 可非特异性抑制细胞免疫反应（如迟发性超敏可非特异性抑制细胞免疫反应（如迟发性超敏反应、移植排异反应等反应、移植排异反应等 能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答，对能有效抑制各种抗原引起的初次免
21、疫应答，对再次免疫应答作用较弱。再次免疫应答作用较弱。40【临床应用临床应用】 防治器官移植的排异反应，在抗原刺激前给药防治器官移植的排异反应，在抗原刺激前给药作用较强。作用较强。 与其他免疫抑制剂如与其他免疫抑制剂如Aza及糖皮质激素等联合及糖皮质激素等联合使用，可明显减少糖皮质激素的用量。用该药使用，可明显减少糖皮质激素的用量。用该药的效果更好。使用该药时，应监测的效果更好。使用该药时，应监测T细胞计数，细胞计数，以便调节剂量。以便调节剂量。41 ATG还可用于治疗白血病、多发性硬化症、重还可用于治疗白血病、多发性硬化症、重症肌无力、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、症肌无力、溃疡性结肠炎、类
22、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等疾病。全身性红斑狼疮等疾病。42莫罗单抗莫罗单抗-CD3 （Muromonab-CD3） 【药理作用与机制药理作用与机制】 莫罗单抗莫罗单抗-CD3通过与通过与T细胞表面的细胞表面的CD3糖蛋白糖蛋白结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或抑制抑制T细胞活化及细胞因子释放，从而抑制细胞活化及细胞因子释放，从而抑制T细细胞参与的免疫反应。胞参与的免疫反应。43【临床应用临床应用】 主要用于防止肾、肝、心脏移植时的排异反应，主要用于防止肾、肝、心脏移植时的排异反应，特别是急性排异反应。亦可用于骨髓移植前从特别是急性排异反应。亦可
23、用于骨髓移植前从供体骨髓中清除供体骨髓中清除T细胞。可与环孢素、糖皮质细胞。可与环孢素、糖皮质激素类合用。激素类合用。44【不良反应不良反应】 细胞因子释放综合征、类变态反应、中枢神经细胞因子释放综合征、类变态反应、中枢神经毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。45（五）中药有效成分（五）中药有效成分 雷公藤苷（雷公藤苷（tripterygium glycosides）具有较具有较强的免疫抑制作用。该药还抑制细胞免疫及强的免疫抑制作用。该药还抑制细胞免疫及体液免疫，减少淋巴细胞数量，抑制体液免疫，减少淋巴细胞数量，抑制IL-2生生成，并有较强的抗炎作用。成，并有较
24、强的抗炎作用。 主要用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性主要用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、原发和继发性肾病综合征等有一定关节炎、原发和继发性肾病综合征等有一定疗效。疗效。46第三节第三节 免疫增强药免疫增强药47 免疫增强药免疫增强药（immunopotentiating agents） 主要用于增强机体的抗肿瘤、抗感染能力，纠主要用于增强机体的抗肿瘤、抗感染能力，纠正免疫缺陷。正免疫缺陷。 临床主要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及临床主要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及难治性细菌或病毒感染。难治性细菌或病毒感染。48一、免疫增强药一、免疫增强药-分类分类 1.1.微生物来源的药物：
25、微生物来源的药物： 卡介苗、短小棒状杆菌苗等。卡介苗、短小棒状杆菌苗等。 2.2.人或动物免疫产物：人或动物免疫产物： 胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、白介素等。白介素等。49 3.3.化学合成药物：化学合成药物： 左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤（左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤（NPT-15392）等。）等。 4.4.生物多糖类生物多糖类 香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。 5.5.中药及其他中药及其他 人参、黄芪等的有效成分，植物血凝素人参、黄芪等的有效成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素）、刀豆素A（ConA）等。
26、）等。50二、免疫增强药二、免疫增强药-临床应用临床应用 1.1.治疗治疗免疫缺陷性疾病免疫缺陷性疾病 可增强机体的抗感染免疫力。胸腺素、白介可增强机体的抗感染免疫力。胸腺素、白介素素-2、转移因子、干扰素、异丙肌苷等用于治、转移因子、干扰素、异丙肌苷等用于治疗获得性免疫缺陷综合征（疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、先天性）、先天性无胸腺症、重症联合免疫缺陷病、毛细血管无胸腺症、重症联合免疫缺陷病、毛细血管扩张性共济失调综合征（扩张性共济失调综合征（ataxia-telangiectasia syndrome）等。）等。51 2.2.治疗慢性难治性感染治疗慢性难治性感染 抗微生物药联合应用胸
27、腺素、转移因子、异丙抗微生物药联合应用胸腺素、转移因子、异丙肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。52 3.3.肿瘤肿瘤 应用免疫增强药提高肿瘤患者的免疫功能，可应用免疫增强药提高肿瘤患者的免疫功能，可减轻放射治疗或化学治疗引起的免疫系统损伤，减轻放射治疗或化学治疗引起的免疫系统损伤，而且可以降低肿瘤复发率，延长生存期。而且可以降低肿瘤复发率，延长生存期。53 卡介苗卡介苗 （bacillus calmette-guerin vaccine ,BCG） 卡介苗具有免疫佐剂作用，能增强各种合用抗原卡介苗具有免疫佐剂作用，能增强各种合用抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答；能
28、刺激多种免的免疫原性，加速诱导免疫应答；能刺激多种免疫细胞活性，增强机体的非特异性免疫功能。疫细胞活性，增强机体的非特异性免疫功能。54【临床应用临床应用】 常用于治疗恶性黑色素瘤、白血病及肺癌常用于治疗恶性黑色素瘤、白血病及肺癌 用于治疗乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者用于治疗乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者的生存期。的生存期。55 注射局部可见红斑、硬结和溃疡注射局部可见红斑、硬结和溃疡 出现寒战、高热、全身不适等出现寒战、高热、全身不适等 反复瘤内注射可发生过敏性休克或肉芽肿性反复瘤内注射可发生过敏性休克或肉芽肿性肝炎。肝炎。 剂量过大，可降低免疫功能，甚至促进肿瘤剂量过大，可降低免疫功能，
29、甚至促进肿瘤生长。生长。【不良反应不良反应】 56左旋咪唑左旋咪唑（levamisole，LMS） 【药理作用药理作用】 LMS使低活性的使低活性的T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞、巨噬细胞和多形核白细胞的免疫功能恢复正常；细胞的免疫功能恢复正常； 能增强或恢复低能增强或恢复低/无反应性病例对各种抗原的无反应性病例对各种抗原的迟发型超敏反应，提高迟发型超敏反应，提高T细胞的细胞的E玫瑰花结形玫瑰花结形成率，增强成率，增强PHA诱导的淋巴细胞增殖。诱导的淋巴细胞增殖。57【作用机制作用机制】 激活磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨激活磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内噬细胞内cAMP含量；含量
30、； 胸腺素样作用，在体外模拟胸腺素促使前胸腺素样作用，在体外模拟胸腺素促使前T细胞分化，诱导细胞分化，诱导IL-2的产生；的产生； 自由基清除作用。其免疫调节的机制尚待自由基清除作用。其免疫调节的机制尚待进一步阐明。进一步阐明。58【临床应用临床应用】 LMS可降低免疫缺陷患者的感染发生率，可降低免疫缺陷患者的感染发生率，减少患者对抗微生物药的依赖性减少患者对抗微生物药的依赖性 对慢性反复发作的细菌感染如麻风及布氏杆对慢性反复发作的细菌感染如麻风及布氏杆菌感染亦有效。菌感染亦有效。59 LMS作为化学治疗辅助药，用于治疗多种肿瘤，作为化学治疗辅助药，用于治疗多种肿瘤，延长缓解期，减低复发率、延
31、长寿命。对鳞状延长缓解期，减低复发率、延长寿命。对鳞状上皮癌的疗效较好。亦可减轻抗癌药所致的骨上皮癌的疗效较好。亦可减轻抗癌药所致的骨髓抑制、出血与并发感染。髓抑制、出血与并发感染。60白细胞介素白细胞介素-2 （aldesleukin） 在体外具有促进淋巴细胞增殖和在体外具有促进淋巴细胞增殖和IL-2依赖细胞依赖细胞生长生长 加强淋巴细胞介导的细胞毒性作用和杀伤细胞加强淋巴细胞介导的细胞毒性作用和杀伤细胞的活性，诱导的活性，诱导Th细胞和细胞和Tc细胞增殖、活化巨噬细胞增殖、活化巨噬细胞、增强细胞、增强NK细胞的杀伤活性、激活细胞的杀伤活性、激活B细胞产细胞产生抗体，诱导生抗体，诱导干扰素活
32、性。干扰素活性。61 体内给药，通过体内给药，通过IL-2受体，剂量依赖性地激受体，剂量依赖性地激活多种免疫细胞，使淋巴细胞、嗜酸性粒细活多种免疫细胞，使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞增多，使血小板减少和多种细胞因子释放。胞增多，使血小板减少和多种细胞因子释放。 可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤。素瘤。62干扰素干扰素（interferon，IFN-、） 干扰素与细胞表面的特异性受体结合，可抑制干扰素与细胞表面的特异性受体结合，可抑制细胞增殖、增强免疫活性，增加单核巨噬细胞细胞增殖、增强免疫活性，增加单核巨噬细胞的功能、特异性细胞毒作用和的功能、特异性细
33、胞毒作用和NK细胞的杀伤细胞的杀伤能力能力 干扰素可调节抗体生成。小剂量增强免疫（包干扰素可调节抗体生成。小剂量增强免疫（包括细胞与体液免疫），大剂量则有抑制作用。括细胞与体液免疫），大剂量则有抑制作用。63 干扰素可用于肿瘤的治疗，包括毛状细胞白血干扰素可用于肿瘤的治疗，包括毛状细胞白血病、恶性黑色素瘤、艾滋病相关的病、恶性黑色素瘤、艾滋病相关的Kaposi肉瘤，肉瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，对肺对肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，对肺癌、胃肠道肿瘤及某些淋巴瘤无效。癌、胃肠道肿瘤及某些淋巴瘤无效。 干扰素也可用于某些传染性疾病、慢性乙型肝干扰素也可用于某些传染性疾病、慢性乙型肝
34、炎和尖锐湿疣的治疗。炎和尖锐湿疣的治疗。64转移因子转移因子（transfer factor，TF） 转移因子可将供体的细胞免疫信息转移给受转移因子可将供体的细胞免疫信息转移给受体，获得供体的特异性和非特异性的细胞免体，获得供体的特异性和非特异性的细胞免疫功能。疫功能。 转移因子主要用于原发或继发性细胞免疫缺转移因子主要用于原发或继发性细胞免疫缺陷病，难治性病毒或真菌感染，以及肿瘤的陷病，难治性病毒或真菌感染，以及肿瘤的辅助治疗；辅助治疗；65 对原发性淋巴细胞障碍、胸腺发育不全或对原发性淋巴细胞障碍、胸腺发育不全或T细细胞活性完全缺如的患者，单用无效。胞活性完全缺如的患者，单用无效。 先天性
35、低丙种球蛋白血症患者经先天性低丙种球蛋白血症患者经TF治疗后，治疗后，IgG的生成能得到改善。的生成能得到改善。66胸腺肽胸腺肽1 1 （thymosin 1 1 ，T1 1 ） T1促进促进T细胞分化成熟，纠正免疫缺陷；与其细胞分化成熟，纠正免疫缺陷；与其他生物反应调节剂，如他生物反应调节剂，如IL-2、IFN-、胸腺因子、胸腺因子等有协同作用。等有协同作用。 临床主要作为肿瘤患者和慢性活动性肝炎患者临床主要作为肿瘤患者和慢性活动性肝炎患者的免疫调节剂。如辅助放疗防止肺癌复发，增的免疫调节剂。如辅助放疗防止肺癌复发，增强老年人使用的流感疫苗的滴度，增强对慢性强老年人使用的流感疫苗的滴度，增强
36、对慢性乙肝病毒的抵抗力等。乙肝病毒的抵抗力等。67思考题：思考题： 1.免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？ 2.简述免疫抑制药特点。简述免疫抑制药特点。 3.简述免疫抑制剂的临床应用。简述免疫抑制剂的临床应用。 4.简述环孢素的药理作用机制。简述环孢素的药理作用机制。 5.莫罗单抗莫罗单抗-CD3 的药理作用机制。的药理作用机制。68 免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖抗增殖/抗代谢药和抗体制剂抗代谢药和抗体制剂1.1.免疫抑制药和
37、免疫增强药各包括哪些类免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？药物？69免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物恢复作用的药物 免疫佐剂（免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂（免疫恢复剂（immunonormalizing agents） 免疫替代剂（免疫替代剂（immunosubstituting agents）70 1.1.选择性差：选择性差： 既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；反应； 既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。2.2.简述免疫抑制药
38、特点简述免疫抑制药特点71 2.由于免疫抑制剂对处于增殖、分化期的免疫由于免疫抑制剂对处于增殖、分化期的免疫细胞作用强，对已分化成熟的免疫细胞作用弱。细胞作用强，对已分化成熟的免疫细胞作用弱。对初次免疫应答反应的抑制作用较强，而对再对初次免疫应答反应的抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。次免疫应答反应的抑制作用较弱。 3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。感性不同。72 4.不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应的阶不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应的阶段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可
39、获得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原获得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后刺激后2448h给药，抑制作用最强，因为该药给药，抑制作用最强，因为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。主要影响处于增殖期的淋巴细胞。 5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。733.3.简述免疫抑制剂的临床应用简述免疫抑制剂的临床应用 主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应。植排异反应。 治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜自身免疫性疾病，首选糖皮质激素少性紫癜自身免疫性疾病，首
40、选糖皮质激素类，若出现此类药物耐受，可联合使用其他类，若出现此类药物耐受，可联合使用其他免疫抑制剂。免疫抑制剂。74 器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。 长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。产生致畸作用。754.4.简述环孢素的药理作用机制简述环孢素的药理作用机制 环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用，应用于移植排异反应有较高的选择性抑制作用，应用
41、于移植排异反应以及某些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所以及某些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引起的引起的T细胞信号转导过程，抑制细胞信号转导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化生长因子白等细胞因子的表达；促进转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）表达。）表达。76 环孢素与环孢素受体（环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（合物，抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对活化）对活化T细胞核因子（细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）去磷酸化的催化作用，并抑制）去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT进进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。775.5.莫罗单抗莫罗单抗-CD3 -CD3 的药理作用机制的药理作用机制 莫罗单抗莫罗单抗-CD3通过与通过与T细胞表面的细胞表面的CD3糖蛋白糖蛋白结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或抑制抑制T细胞活化及细胞因子释放，从而抑制细胞活化及细胞因子释放，从而抑制T细细胞参与的免疫反应。胞参与的免疫反应。78
