1、 化学毒物的免疫毒性1ppt课件f免疫毒理学（immunotoxicology）：f 是在免疫学和毒理学基础上发展起来的一个毒理学分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制 。f研究内容：f1、免疫毒性及作用机制f2、免疫毒性的方法学研究f3、免疫毒性的危险度评价2ppt课件 第 一 节机体的免疫系统及免疫功能3ppt课件免疫（免疫（immunity）一词源于拉丁文）一词源于拉丁文immunitas，其原意是免除赋税或徭役，其原意是免除赋税或徭役，为免疫学所借用引申为免除瘟疫、抵御传为免疫学所借用引申为免除瘟疫、抵御传染病的能力。执行免疫功能的组织、器官、染病的能力
2、。执行免疫功能的组织、器官、细胞和分子构成了免疫系统（细胞和分子构成了免疫系统（immune system）。免疫细胞和分子针对外源生物）。免疫细胞和分子针对外源生物性物质所产生的反应称之为免疫应答性物质所产生的反应称之为免疫应答（immune response）。）。4ppt课件免疫应答immune response, IR 固有免疫应答固有免疫应答 Innate immune response 又称天然免疫或非特异性免疫，是机体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御系统。 适应性免疫应答适应性免疫应答 Adaptive immune response 又称获得性免疫或特异性免
3、疫，是机体在长又称获得性免疫或特异性免疫，是机体在长期与抗原接触过程中对特定抗原产生识别与后续期与抗原接触过程中对特定抗原产生识别与后续效应，最终将其清除体外的防御功能。效应，最终将其清除体外的防御功能。5ppt课件免疫系统在机体中的作用免疫防御（免疫防御（immune defense）宿主抵御、清除入侵病原微生物的免疫防宿主抵御、清除入侵病原微生物的免疫防护作用。护作用。免疫稳定免疫稳定宿主可及时清除体内衰老、损伤或变性的宿主可及时清除体内衰老、损伤或变性的体细胞，对自身成分处于耐受状态，以维系体细胞，对自身成分处于耐受状态，以维系机体内环境相对稳定的生理功能。机体内环境相对稳定的生理功能。
4、免疫监视（免疫监视（immune surveillance）宿主可及时识别和清除体内突变细胞的功宿主可及时识别和清除体内突变细胞的功能。能。6ppt课件免免疫疫系系统统 免疫组织与器官免疫组织与器官 免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子中枢免疫器官中枢免疫器官 周围免疫器官周围免疫器官 胸腺胸腺法氏囊法氏囊 法氏囊类似器官法氏囊类似器官 淋巴结淋巴结脾脏脾脏扁桃体扁桃体阑尾阑尾 淋巴细胞淋巴细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞肥大细胞 免疫球蛋白免疫球蛋白补体补体淋巴因子淋巴因子 骨髓骨髓一、免疫系统组成7ppt课件8ppt课件免疫组织与器官f骨髓 Bone m
5、arrowf是所有免疫细胞的发源地和B细胞发育、分化和成熟的场所。士兵工厂：骨髓 红血球和白血球就像免疫系统里的士兵，而骨髓就负责制造这些细胞。每秒钟就有800万个血球细胞死亡并有相同数量的细胞在这里生成，因此骨髓就像制造士兵的工厂一样。骨髓骨髓骨髓基质细胞骨髓基质细胞造血干细胞造血干细胞毛细血管网络毛细血管网络9ppt课件骨髓基质细胞骨髓基质细胞网状细胞网状细胞成纤维细胞成纤维细胞血窦内皮细胞血窦内皮细胞巨噬细胞巨噬细胞脂肪细胞脂肪细胞基质细胞及其所分基质细胞及其所分泌的细胞因子构成泌的细胞因子构成了造血细胞赖以分了造血细胞赖以分化的、发育成熟的化的、发育成熟的环境，称为造血诱环境，称为造血
6、诱导为环境。导为环境。10ppt课件造血干细胞造血干细胞定向分化定向分化定向髓样干定向髓样干细胞细胞定向淋巴样定向淋巴样干细胞干细胞终分化终分化中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞红细胞红细胞血小板血小板分化分化祖祖T细胞细胞成熟成熟B细胞细胞NK细胞细胞11ppt课件胸腺是T细胞分化发育和成熟的场所f训练场地：胸腺 就像为赢得战争而训练海军、陆军和空军一样，胸腺是训练各军兵种的训练厂。胸腺指派T细胞负责战斗工作。此外，胸腺还分泌具有免疫调节功能的荷尔蒙。12ppt课件淋巴结(lymph node)是免疫应答的主要场所和T细胞的主要定居
7、地 f战场：淋巴结 淋巴结是一个拥有数十亿个白血球的小型战场。当因感染而须开始作战时，外来的入侵者和免疫细胞都聚集在这里，淋巴结就会肿大，甚至我们都能摸到它。肿胀的淋巴结是一个很好的信号，它正告诉你身体受到感染，而你的免疫系统正在努力地工作着。作为整个军队的排水系统，淋巴结肩负着过滤淋巴液的工作，把病毒、细菌等废物运走。人体内的淋巴液大约比血液多出4倍。13ppt课件脾脏(spleen)是对血源抗原产生免疫应答的主要产所和B细胞定居地 f血液过滤器：脾脏 脾脏是血液的仓库。它承担着过滤血液的职能，除去死亡的血球细胞，并吞噬病毒和细菌。它还能激活B细胞使其产生大量的抗体。14ppt课件黏膜相关淋
8、巴组织 f(一)黏膜相关淋巴组织的结构 f1.有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴结、扁挑体、阑尾、微皱褶细胞等。 f2.弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固有层淋巴细胞。 f(二)黏膜相关淋巴组织的功能 f屏障、下调应答、定向淋巴运输作用。15ppt课件咽喉守卫者：扁桃体f扁桃体对经由口鼻进入人体的入侵者保持着高度的警戒。那些割除扁桃体的人患上链球菌咽喉炎和霍奇金病的机率明显升高。这证明扁桃体在保护上呼吸道方面具有非常重要的作用。 16ppt课件免疫助手：盲肠f盲肠能够帮助B细胞成熟发展以及抗体（IgA）的生产。它也扮演着交通指挥员的角色，生产分子来指挥白血球到身体的各个部位。盲肠还能“通知”白
9、血球在消化道内存在有入侵者。在帮助局部免疫的同时，盲肠还能帮助控制抗体的过度免疫反应。 17ppt课件f肠道守护者：病原微生物最易入侵的部位是口，而肠道与口相通，所以肠道的免疫功能非常重要。集合淋巴结是肠道黏膜固有层中的一种无被膜淋巴组织，富含B淋巴细胞、巨噬细胞和少量T淋巴细胞等。对入侵肠道的病原微生物形成一道有力防线。18ppt课件免疫细胞f 免疫细胞是免疫系统的功能单元。根据功能，免疫细胞可分为固有免疫细胞和特异性免疫细胞。固有免疫细胞固有免疫细胞中性粒细胞中性粒细胞 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞NK细胞细胞树突状细胞树突状细胞肥大细胞肥大细胞
10、19ppt课件特异性免疫细胞特异性免疫细胞B细胞细胞T细胞细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞Tc 调节性调节性T细胞细胞辅助性辅助性T细胞细胞Th 抑制性抑制性T细胞细胞Ts分分化化效应细胞效应细胞浆细胞浆细胞IgAIgGIgMIgDIgE20ppt课件免疫分子 免疫细胞表面的分子：细胞因子免疫细胞表面的分子：细胞因子(cytokines,CK) 白细胞分化抗原白细胞分化抗原 （CDCD） 粘附分子粘附分子AM AM 分泌到细胞外的可溶性蛋白分子：分泌到细胞外的可溶性蛋白分子： 免疫球蛋白免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig） 补体补体complement 淋巴因子淋巴因子lymphok
11、ine21ppt课件免疫系统的工作过程：f当病菌、病毒等致病微生物进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子“里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。fT细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门
12、的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。f杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便向杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。f在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生的抗体，与细胞内的致病微生物结合发挥治病作用。f当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程用具体记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应，将入侵者消灭掉。22ppt课件f抗原（Antigen）指能刺激机体产生特异性免疫应答，并与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞结合，发生免疫效应
13、的物质。抗原具有两种性质：一是免疫原性，即能与B细胞和T细胞抗原受体结合，刺激细胞活化、增值分化，产生抗体和致敏性淋巴细胞的性能；二是抗原性，即能与相应的免疫应答抗体和致敏淋巴细胞特异性结合的性能。23ppt课件 第 二 节化学毒物对机体免疫功能的影响及机制24ppt课件一、免疫抑制 1. 1.具有免疫抑制作用的外源化学物具有免疫抑制作用的外源化学物 药物药物 化疗药、组织器官移植用药物、化疗药、组织器官移植用药物、 麻醉药、抗艾滋病药麻醉药、抗艾滋病药 工业化学物工业化学物 有机溶剂、多卤代芳烃、有机溶剂、多卤代芳烃、 多氯联苯等多氯联苯等 环境污染物环境污染物 重金属及其化合物、空气污染物
14、、重金属及其化合物、空气污染物、紫外线、粉尘、农药、真菌毒素紫外线、粉尘、农药、真菌毒素 嗜好品嗜好品 乙醇、烟草、大麻、鸦片、可卡因乙醇、烟草、大麻、鸦片、可卡因25ppt课件 2. 2.外源化学物对免疫功能的抑制作用外源化学物对免疫功能的抑制作用 直接作用：直接作用： 直接作用于不同的免疫器官、细胞或分子，影响正常的免疫应答。直接作用于不同的免疫器官、细胞或分子，影响正常的免疫应答。 间接作用：间接作用： 通过影响神经内分泌系统的调节功能，造成免疫调节功能紊乱，通过影响神经内分泌系统的调节功能，造成免疫调节功能紊乱，或者继发于其他靶器官毒性引起免疫损伤。或者继发于其他靶器官毒性引起免疫损伤
15、。26ppt课件二、超敏反应 超敏反应超敏反应(hypersensitivity reaction)(hypersensitivity reaction)又称又称变态反应变态反应(allergy)(allergy)，是指机体受同一抗原再次刺，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。激后产生的一种异常或病理性免疫反应。 1. 1. 超敏反应的分类超敏反应的分类 2. 2. 由于职业接触而引起的超敏反应由于职业接触而引起的超敏反应 3. 3. 机制机制27ppt课件28ppt课件三、自身免疫 自身免疫自身免疫(autoimmunity)(autoimmunity)是机体对自身组
16、织成分或细胞抗原性是机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身免疫。自身免疫反应达到一定强度，以致破坏正常组织结构并引起相免疫。自身免疫反应达到一定强度，以致破坏正常组织结构并引起相应临床症状时，就成为自身免疫病应临床症状时，就成为自身免疫病。 29ppt课件30ppt课件第 三 节 化学致癌物引起的肿瘤免疫31ppt课件（一）肿瘤细胞的抗原及其特点肿瘤抗原肿瘤抗原: :指细胞癌变过程中出现指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。质的总称。32p
17、pt课件目前认为肿瘤抗原产生的分子机制：目前认为肿瘤抗原产生的分子机制：1、在细胞转化和癌变过程中产生新的蛋白质分子；、在细胞转化和癌变过程中产生新的蛋白质分子；2、糖基化等原因所导致的异常细胞蛋白质独特降解产物；、糖基化等原因所导致的异常细胞蛋白质独特降解产物；3、突变导致的蛋白质正常分子结构改变；、突变导致的蛋白质正常分子结构改变；4、隐蔽的自身抗原分子的报露；、隐蔽的自身抗原分子的报露；5、膜蛋白分子的异常聚集；、膜蛋白分子的异常聚集；6、胚胎抗原或分化抗原的异常表达；、胚胎抗原或分化抗原的异常表达；7、某些蛋白的翻译后修饰障碍、某些蛋白的翻译后修饰障碍33ppt课件肿瘤特异性抗原肿瘤特
18、异性抗原(tumor specific antigen,TSA） 指仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常指仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞上的新抗原，故又称独特肿瘤抗原。肿瘤特异细胞上的新抗原，故又称独特肿瘤抗原。肿瘤特异性移植抗原或肿瘤排斥抗原。性移植抗原或肿瘤排斥抗原。肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA） 指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是其在正常细胞的表达量超过正常细胞的抗原物质，只是其在正常细胞的表达量超过正常细胞。细胞。 34ppt课件（二）化学致癌
19、物诱发肿瘤的特点1.1.抗原强弱差异性大：抗原强弱差异性大： 化学致癌物致癌性不同，所致肿瘤抗原性强弱不同化学致癌物致癌性不同，所致肿瘤抗原性强弱不同 2.2.特异性高：特异性高： 化学致癌剂或物理因素诱发的肿瘤抗原特异性高，每个肿瘤的抗原化学致癌剂或物理因素诱发的肿瘤抗原特异性高，每个肿瘤的抗原间很少出现交叉反应，这种特点给肿瘤的免疫学诊断和治疗带来极大间很少出现交叉反应，这种特点给肿瘤的免疫学诊断和治疗带来极大困难。困难。35ppt课件（三）机体的抗肿瘤免疫机制1.1.细胞免疫占主导地位细胞免疫占主导地位 T T淋巴细胞、淋巴细胞、 NKNK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的细胞、巨噬细胞、淋
20、巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞2.2.体液免疫非重要因素体液免疫非重要因素 B B淋巴细胞淋巴细胞36ppt课件fT淋巴细胞的细胞毒作用机制：f 1、CTL与靶细胞接触产生脱颗粒作用，排出穿孔素插入靶细胞膜上，并使其形成通道，各种效应分子进入靶细胞，导致其死亡。f2、CTL激活后表达Fas配体，它可释放到胞外与靶细胞表面的Fas 分子结合，传导死亡信号进入胞内，活化细胞内的降解酶，引起靶细胞凋亡。f3、分泌细胞 因子间接杀死癌细胞。37ppt课件f巨噬细胞的抗瘤作用机制：f1、活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶直接杀伤肿瘤细胞。f2、抗原提呈作用f3
21、、可通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞 f4、通过分泌细胞因子间接杀伤38ppt课件39ppt课件第 四 节 免疫毒理学试验方法 40ppt课件一、免疫毒性检测方案1. 1. 美国国家毒理学计划美国国家毒理学计划(NTP)(NTP)推荐的小鼠免疫毒性检测方案推荐的小鼠免疫毒性检测方案 41ppt课件 2.国内推荐的实验动物免疫毒性检测方案 42ppt课件3.人群免疫毒性检测方案 43ppt课件二、免疫抑制的检测方法 1. 1. 免疫病理学检查免疫病理学检查 包括淋巴器官重量、病理检包括淋巴器官重量、病理检查及流式细胞术检测细胞表面标记。查及流式细胞术检测细胞表面标记。 2. 2. 淋巴细胞增殖反应淋
22、巴细胞增殖反应 3. 3. 体液免疫功能体液免疫功能 4. 4. 细胞免疫功能检测细胞免疫功能检测 5. NK5. NK细胞活性检测细胞活性检测 6. 6. 宿主抵抗力检测宿主抵抗力检测 三、超敏反应的检测方法1. . 皮肤超敏反应的检测皮肤超敏反应的检测 2. 2. 呼吸道超敏反应的检测呼吸道超敏反应的检测 44ppt课件四、免疫毒理学研究中应考虑的问题 （一）体内试验（一）体内试验 1. 1. 实验动物选择实验动物选择 2. 2. 接触受试物的时间接触受试物的时间 3. 3. 接触受试物的剂量接触受试物的剂量 4. 4. 实验中用的抗原实验中用的抗原 5. 5. 注意免疫毒性的器官特异性注
23、意免疫毒性的器官特异性 6. 6. 重视局部免疫功能的检测重视局部免疫功能的检测 45ppt课件（二）体外试验1. 1. 免疫系统是一个复杂的和由许多细胞、分子组成免疫系统是一个复杂的和由许多细胞、分子组成的精细的生理调节系统，任何一种体外系统都很的精细的生理调节系统，任何一种体外系统都很难模拟。在体外细胞培养系统中可加人难模拟。在体外细胞培养系统中可加人S9S9混合物，混合物，但但S9S9也不能代表所有的代谢酶。也不能代表所有的代谢酶。2. 2. 细胞在体外生存环境发生很大变化，随着细胞在细胞在体外生存环境发生很大变化，随着细胞在体外培养时间延长，传代次数增多，细胞的生理、体外培养时间延长，
24、传代次数增多，细胞的生理、生化、代谢方面都发生很大变化，这将影响实验生化、代谢方面都发生很大变化，这将影响实验结果。结果。3. “3. “神经神经内分泌内分泌免疫免疫”三大系统在体内相互作三大系统在体内相互作用，相互制约，构成一个复杂的网络，任何环节用，相互制约，构成一个复杂的网络，任何环节的紊乱或失调都能直接或间接影响其他系统的功的紊乱或失调都能直接或间接影响其他系统的功能，这三大系统也只有在体内才能发挥作用。能，这三大系统也只有在体内才能发挥作用。46ppt课件检测食品中化学物免疫毒性的常用方法 （一）细胞学和免疫病理学检查（一）细胞学和免疫病理学检查白细胞总数的测定和白细胞的分类计数白细
25、胞总数的测定和白细胞的分类计数 胸腺及脾等免疫器官及动物肝脏和肾脏进行大体观察，并称胸腺及脾等免疫器官及动物肝脏和肾脏进行大体观察，并称其重量，计算其脏器系数，必要时进行组织学检查其重量，计算其脏器系数，必要时进行组织学检查 （二）细胞免疫功能的测定（二）细胞免疫功能的测定淋巴细胞转化实验淋巴细胞转化实验 （三）体液免疫功能测定（三）体液免疫功能测定溶血空斑实验 （四）单核一巨噬细胞功能测定（四）单核一巨噬细胞功能测定观察巨噬细胞吞噬功能的滴片法 47ppt课件 ）48ppt课件小 结 第一节第一节 机体的免疫系统及免疫功能机体的免疫系统及免疫功能* *第二节第二节 化学毒物对机体免疫功能的影响及机制化学毒物对机体免疫功能的影响及机制一、免疫抑制二、超敏反应一、免疫抑制二、超敏反应 三、自身免疫三、自身免疫 第三节第三节 化学致癌物引起的肿瘤免疫化学致癌物引起的肿瘤免疫 第四节第四节 免疫毒理学试验方法免疫毒理学试验方法49ppt课件50ppt课件51ppt课件52ppt课件
