1、. .治疗走进新时代NP-HER-2015.04-026 Valid Until 2017.04. .声 明本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。. .胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2 胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展. .胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2 胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展. .19231965-20102
2、0112013胃癌的分型2014大体形态分型 (Borrmann分型)组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型基于环境、遗传和流行病学分型两种基因分型三种基因分型四种基因分型胃癌表观遗传学甲基化与miRNA1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag.2.Matti V, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 20
3、06; 20(4): 651-674. 3.Shah MA , et al, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8:437-447. 4.Tan IB, et al. Gastroenterology. 2011;141:476-485. 5.GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565 6.Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9. .EB 病毒感染型 PIK3CA基因突变， PD-L1/2 过表达化 DNA末端甲基化， CDKN2A缺失 免疫细胞信号微卫星不稳定型 变异 MLH1缺失 有丝分裂染色体不稳定型疏松组织C
4、DH1,RHoA 突变CLDN18-ARHGAP 融合细胞粘附基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.胃癌的四种基因分型. .组织学分型基因分型1965 LaurenWHO2011Tan2013Lei组织学分型缺乏对治疗的预测; 基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义2014TCGA1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verl
5、ag.2.Matti V, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2006; 20(4): 651-674. 3.Shah MA , et al, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8:437-447. 4.Tan IB, et al. Gastroenterology. 2011;141:476-485. 5.GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565 6.Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型
6、+染色体不稳定型增殖型+代谢型+间充质型基因组肠型+基因组弥漫型肠型+弥漫型基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型. .胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2 胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展预后及治疗转归不同胃体癌贲门癌胃窦癌幽门部正常粘膜胃食管结合部贲门部正常粘膜高分化乳头状腺癌粘液腺癌印戒细胞癌肠型弥漫型低分化腺癌胃癌部位、病理类型不同，. .胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同胃癌中Her2表达乳腺癌中Her2表达. .胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化Malignant
7、 Fibrous Histiocytoma扩增140120100806040200Myeloproliferative DisorderMyxoid LiposarcomaAcute Lymphoblastic LeukemiaSynovial SarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkins LymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAll CancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌
8、Esophageal SquamousEsophageal AdenocarcinomaPleomorphic LiposarcomaDedifferentiated Liposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhim R, et al., Nature, 2010; 463, 899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析缺失突变. .胃癌的潜在驱动基因？Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.Discov Med. 2013 Jun;15(85):333-41.RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位
9、比率EBVMSIGSCINPIK3CA80%42%11%3%ARID1A55%BCOR23%TP5371%CDH137%RHOA15四种分型主要基因突变率. .EXPAND10 西妥昔单抗REAL39帕尼单抗LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奥沙利铂厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆GRANITE-112依维莫司1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457.2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.3. Okine AFC, et al. Ann Onco
10、l 2009; 20:1529-1534.4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553.6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321.8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.9. Waddel T, et al. 2012 ESM
11、O Abstract 667PD.10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.12. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00879333.13. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA400114. www. 15. Shinichi S, et. al, N Engl J Med 2007; 357:1810-182016. Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO G
12、I Oral abstract session .LBA 717. Li J, et. al. 2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015RILOMET-1 14 Rilotumumab化疗与小分子TKI靶向治疗ToGA6曲妥珠单抗RAINBOW/REGARD8 ,16RamucirumabNCT0151274517 ApatinibV325多西他赛4FLAGSS-15IF vs. CF伊立替康1ML17032/REAL2卡培他滨3AC
13、TS-GC 15 S-1ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门临床研究多遭遇失败胃癌异质性导致传统方法. .胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2 胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展. .胃癌靶向治疗及靶点Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 643655 . .Bang YJ et al. Lancet 2010; 376:687-697.1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间 (月)11.816.0FC + TFC事
14、件120136HR0.6595% CI0.51, 0.83中位OS16.011.80.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数生存概率死亡风险35%曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达*晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月(探索性分析)FC,氟尿嘧啶+顺铂 T, 曲妥珠单抗 *HER2过表达：IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+. .HER2阳性胃癌是一类疾病Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr
15、7. Epub ahead of print 在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。. .晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识 NCCN指南 曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性*晚期胃癌一线治疗I类推荐方案ESMO指南曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性*晚期胃癌一线治疗标准方案中国卫生部胃癌诊疗规范对HER-2阳性*晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗NCCN guideline gastric cancer, version1, 2015T. Waddell, M.
16、Verheij, et al. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi57vi63, 2013胃癌诊疗规范（2011年版）* IHC 3+/FISH+*IHC3+/ IHC2+ and FISH+. .帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究HER2阳性进展期胃癌患者N = 4123.6 mg/kg T-DM1 q3w2.4 mg/kg T-DM1 qw 化疗 (研究者选择)紫杉醇 80 mg/m2/wk 或多西他赛 75 mg/m2 q3 wkR 2:2:12.4 mg/kg T-DM1 qw 阶段 1阶段2中期方案选择分析100患者药代动力学分析选择方案主要
17、研究终点: OS次要研究终点: PFS, ORR, DOR, 安全性, 至胃癌症状进展时间生活质量, PK 参数http:/clinicaltrials.gov/HER+转移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠单抗840mg+曲妥珠单抗+化疗 (n=390)安慰剂+曲妥珠单抗+化疗(n=390)PD或无法耐受的毒性主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性 、帕妥珠单抗药代动力学和PROR1:1A组组N=15B组组N=15一线治疗一线治疗HER2阳性胃癌阳性胃癌/胃食管结合部癌胃食管结合部癌帕妥珠单抗帕妥珠单抗840mg帕妥珠单抗帕妥珠单抗420mg卡培他滨卡培他滨*+
18、顺铂顺铂曲妥珠单抗曲妥珠单抗*帕妥珠单抗帕妥珠单抗840mg卡培他滨卡培他滨*+顺铂顺铂曲妥珠单抗曲妥珠单抗*周期1周期2-6PD根据根据PK与安全性与安全性选择选择III期研究剂量期研究剂量PD1:1. .通路药物研究线数n结果终点 Anti-angiogenesisRamucirumabREGARD二线355PFS 2.1个月vs. 1.3个月, P60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性
19、小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mg qd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性2014 ASCO abstract 4147. .JAGUAR: AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部腺癌患者：一项随机II期临床研究随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS (所有患者/PTEN 低表达患者)次要研究终点：OS, ORR,反应持续时间奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗Ipatasertibor
20、PlacebomFOLFOX6Day1Day7Day15Day28Cycle 1Cycle 2不可手术局部晚期或转移性G/GEJ癌HER2-N=120Arm 1Arm 2mFOLFOX6*+ ipatasertibmFOLFOX6*+ Placebon=60n=60疾病进展或毒性不耐受生存随访Bang YJ, 2014 ASCO abstract 4147.R1:1. .抗EGFR通路启示与探索. .EGFR靶向药物III期试验汇总Study name Treatment lineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1st line卡培他滨+顺铂 西妥昔单抗87030
21、vs.294.4 vs.5.6 p=0.329.4 vs.10.7 p=0.95REAL31st lineEOC vs. mEOC+帕尼单抗55346 vs.42 p=0.4676 vs.7.4 p=0.0688.8 vs.11.3 p=0.013RTOG04361st line EC放疗+紫杉醇+顺铂西妥昔单抗344NANAHR 0.92p=0.7.Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3 Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Suntharalingam M, et al.
22、 2014 ASCO-GI Abstract LBA6. .胃癌EGFR高表达/扩增与预后胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）； EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌 的独立负性预后因子Kim MA et.al, Histopathology 52(6):738-746, 2008. EGFR IHC- (n=368)- EGFR IHC+ (n=139). .EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH 主要终点：OS次要终点： PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4N=400, 所有患者 EGFR IHC2+/3+随机，开放，日韩，三期对照试验http
23、:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01813253含5-FU/铂类一线进展后的胃癌/胃食管结合部癌伊立替康:150mg/m2,every 2wk+Nimotuzumab:400mg,iv,every wk治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访伊立替康：150mg/m2, iv, every 2wkR抗血管生成靶向药物VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGFantibodiesAnti-VEGFR2antibodies(ramucirumab)Small-molecule
24、 inhibitors of VEGFR (PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, others)Agents in red = FDA approvedSolubleVEGFreceptors(aflibercept). .RAM一线和二线对比RAM+FOLFOXRAINBOW试验设计一线二线化疗对照FOLFOX紫杉醇地区分布 亚洲NA223（33.5%） 非亚洲442（66.5%）OS未达到7.369.63HR 0.81 (0.68-0.96)PFS 亚洲6.746.44HR 0.98（0
25、.69-1.37）2.8 5.5(HR 0.63) 欧洲2.9 4.2(HR 0.64) 泛美洲2014 ASCO-GI LBA #7 oral presentation discussionKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA40072014 ASCO, Oral , Abstract 4004.思考：1. 一线治疗无获益, 后线治疗获益?2. 抗VEGF与抗VEGFR？3. 亚洲/非亚洲人群是否存在群体性差异？. .PD-L1 概述PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD-L1广泛表达于人类癌
26、症中，在正常组织中不表达体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法Hanahan D, et al. Cell 2011;144:646-674.Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27. .胃癌中PD-L1 表达及其预后意义有研究显示，采用IHC方法，可在42.9%的胃癌组织中观察到PD-L1免疫活性，而正常组织中则无表达；而PD-L1 mRNA在正常组织与胃癌组织中无显著差异1PD-L1过表达可能是胃癌的预后不良因子21. Wang W, et al. Hum
27、 Mutat 2012;33:480-4. 2. Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27.P =0.0155010203040020406080100PD-L1阴性PD-L1阳性生存率, %术后时间 (月)KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期胃癌的临床研究a PD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物
28、24周和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗 复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌 ECOG 0-1 PD-L1+肿瘤a 未经过系统类固醇治疗 无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史） 无活动性脑转移 治疗线数: 二线及后线(三线 66.7%) N=39Pembro10mg/kg Q2WCRPR 或SD确认PD b允许停止治疗c治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受停止治疗Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI, oral, Ab 3中心评估(n=36)备注ORR %22.2%研究者评估 ORR 33.3%mPFS1.9个月6个月PFS 率24%mOS未达到6个月OS率 69%II期试验(KEYNOTE-059)正在进行中队列1: Pembro (三线) 队列2: Pembro +FP(一线) 队列3:Pembro (一线, 等队列2完成后开始)HER2-N=270. .小 结胃癌的基因分型将指导胃癌研究方向胃癌靶向治疗很有前景必须关注胃癌异质性特点关注胃癌患者自身特点关注东西方患者差异、临床实践差异等. .分子分型：未来肿瘤研究及治疗的方向-精准医学. .
