1、精神分裂症急性期药物选择翁深宏教授/副主任2015年3月5日讨论内容精神分裂症急性期症状的精神药理学精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点精神分裂症急性期激越和敌对症状常与阳性症状相伴3San L, Arranz B, Escobar R. Pharmacological management of acutely agitated schizophrenic patients. Curr Pharm Des. 2005;11(19):2471-7临床表现异常兴奋异常兴奋敌意敌意攻击冲动攻击冲动攻击行为攻击行为暴力或破坏性行为暴力或破坏性行为恐吓性言行恐吓性言
2、行污言秽语污言秽语言语异常和过多言语异常和过多严重的幻觉妄想严重的幻觉妄想急性期的治疗目标：防止伤害、控制紊乱行为、缓解精神防止伤害、控制紊乱行为、缓解精神病性症状（兴奋、激越、阴性症状和情感症状病性症状（兴奋、激越、阴性症状和情感症状），了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复正常的社会功能，制制定长期的维持治疗计划定长期的维持治疗计划APA指南对急性期的治疗目标急性期抗精神病药物选择两难境地急性期维持巩固期兴奋激越睡眠障碍冲动敌意阳性症状泌乳停经肥胖超重镇静嗜睡才下眉头却上心头如何做到鱼和熊掌兼顾？Back To Ground精神药理学研究进展回顾短期：快速缓解阳性症状，减少伤害长期：提高依
3、从性，恢复社会功能精神分裂症不同症状维度受特定脑区调节Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p224阳性症状与中脑边缘环路的功能失调有关Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p225精神分裂症阳性症状中脑边缘多巴胺假说Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p236谷氨酸NMDA受体功能低下假说与阳性症状Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p250中脑边缘多巴胺通路的NMDA受体调节：紧张
4、性抑制皮质脑干投射的NMDA受体功能低下：中脑边缘多巴胺通路活动过度中脑边缘多巴胺活动过度减少丘脑过滤和抑制作用：增加皮质活动，引起阳性症状Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p255皮质纹状体和皮质伏隔核投射的NMDA受体功能低下：感觉超负荷小结：控制阳性症状的途径阳性阳性症状症状提高GABA神经元功能阻滞中脑边缘DA受体提高谷氨酸NMDA功能启示一：首选非镇静性抗精神病药物以改善患者长期预后Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社启示二：急性期合并增强GABA神经元功能的药物，以快速控制急
5、性期症状 增强GABA神经元功能的药物丙戊酸盐(丙戊酸钠、丙戊酸镁等）；苯二氮卓类药物于欣,司天梅. 精神药理学精要：处方指南,2009: 450“非典型抗精神病药+BZD和（或）丙戊酸盐”治疗方案是急性期症状控制的发展趋势，已成为主流治疗选择16Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p374苯二氮卓类药物用于非镇静性抗精神病药物的“导入”或“增效”讨论内容精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点18控制危险性减少自杀促进个人卫生状况1950年前没有专门的药物降低阳性症状；去机构化五十年代以来
6、传统抗精神病药问世使阳性症状降到最小减少复发19601990优化经典药物治疗方案，开发长效剂型1990年开始非经典药物时代降低不良反应，控制阴性症状延长稳定期改善偏见和疾病耻感90年代末以来优化非经典药物，新剂型，新分子治疗目标的演变改善认知；促进社会功能回归社会生活1. Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11): 68-71.2. Birchwood M, et al. Br J Psychiatry. 1998; 172(suppl 33): 53-59.3. Robinson et al. Am J Psychia
7、try 1999;156:544549 精神分裂症首次发作即带来社会功能的严重影响 之后每次复发进一步损害社会功能 “一般来说复发超过3次，病人的症状就可能终身不愈。”-许明智预防复发是帮助患者改善功能回归社会的根本途径！反复发作导致社会功能下降依从性差是导致复发的重要因素之一N J B Kazadi, et al. Volume 14 No. 2 June 2008 - SAJP三分之二（138）的患者不依从，其中80.4%（107）经历复发。评价治疗总效应的指标全因停药率（all-cause discontinuation)l 综合了耐受性和疗效两方面因素l 也反映了患者和医师对治疗效果的
8、评估l 荟萃分析证实，该指标与现有的疗效指标具有高度相关性和一致性品秋青，张明园，中华精神科杂志， 2007; 40(1）：1-415种抗精神病药物的疗效和耐受性比较：一项多重治疗结果荟萃分析Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.研究目的及主要评估指标连续性结果连续性结果SMDSMD即治疗效应值标准均差，根据Cohen建立的标准： -0.2：低效应值 -0.5：中效应值 -0.8：高效应值非连续性结果非连续性结果OROR值（odds ratio）：即危险比，其含义是暴露组的疾病危险度是非暴露组的疾病危险度的多少倍。当OR1时，提示暴露使疾病的危险度增高，是疾
9、病的危险因素，为正关联。当OR1时，说明暴露使疾病的危险度降低，即为负关联，暴露因素对疾病有保护作用。当OR=1时，表示暴露因素与疾病无关联。 OR值 关联强度 0.9-1.0 1.0-1.1 无 0.7-0.8 1.2-1.4 弱 0.4-0.6 1.5-2.9 中等 0.1-0.3 3.0-9.0 强 0.1 10.0以上 很强l目的是整合现有的证据，以建立疗效、全因停药风险以及抗精神病药物的主要不良反应的分类等级。氨磺必利全因停药风险最低Stefan Leucht，et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychot
10、ic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.氨磺必利全因停药风险比值0.43，也就是说，氨磺必利的停药风险显著低于安慰剂，而且，氨磺必利在所有抗精神病药物中最低。氨磺必利总体疗效高,仅次于氯氮平 Stefan Leucht，et al. Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatmen
11、ts meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62. 氨磺必利治疗效应值的标准均差（SMD）达到0.66，介于0.5和0.8之间，属于中高效应值，说明疗效显著高于安慰剂。同时，其效应值仅仅氯氮平， 奥氮平。Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社由于不耐受而停药的常见原因（CATIE研究）氨磺必利对体重影响轻微与阿立哌唑相当Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a
12、 multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.氨磺必利对体重影响的效应值0.2，属于低效应值，说明氨磺必利对体重影响轻微。Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.氨磺
13、必利EPS发生风险低于利培酮 与齐拉西酮相当氨磺必利EPS发生风险的OR值为1.6，属于低至中度区间值，说明氨磺必利的EPS发生风险低。而且其OR值明显低于利培酮。氨磺必利引发过度镇静的风险最低Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.氨磺必利过度镇静发生风险的OR值为1.42，属于低关联区间值，
14、说明氨磺必利的过度镇静发生风险低。而且其OR值明显低于其他抗精分药物。 氨磺必利（帕可）强效与良好耐受性的特点，减少患者停药及复发的风险，增加回归社会的可能最低的全因停药率耐受性小结：强效安全，依从最佳讨论内容精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点氨磺必利急性期用法要点急性期剂量范围：630910mg/d纹状体D2受体占有率（%）Philippe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Cli
15、nical Risk Management 2007:3(1) 311D2受体占有率与氨磺必利剂量的关系治疗阳性症状时，400mg/d起始低剂量时：以阻断D2/D3突触前受体为主高剂量时：主要阻断D2/D3突触后受体，使DA结合位点减少Lee SJ , Lee JH ,A 6-Week, Randomized, Multicentre, Open-Label Study Comparing Efficacy and Tolerability of Amisulpride at a Starting Dose of 400 mg/day versus 800 mg/day in Patients
16、 with Acute Exacerbations of Schizophrenia. Clin Drug Investig 2012 Sep800mg/d起始，疗效更佳40%43%68.40%71.10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%第4周第6周400mg/d起始剂量组，n=30800mg/d起始剂量组，n=38有效率（PANSS减分率30%）P=0.02P=0.02400mg组：400mg起始，第二周600mg/d，第三、四周800mg/d ，第5-6周据患者情况调整剂量800mg起始剂量组：800mg起始，前4周保持800mg/d剂量不变，第5-6周根据患者情况调整
17、剂量氨磺必利800mg/d剂量对EPS影响轻微Philippe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 311治疗期间观察到的SAS最大评分治疗结束时SAS评分注：P0.05 ,NS：与100mg/d对照组比较不同剂量组治疗前后SAS变化高剂量氨磺必利高度选择性作用于边缘系统，有效控制阳性症状，减少EPS发生风险1、Liggins J. The roles
18、of dopamine D1 and D2 receptors in working memory function. MSURJ, 2009, 4:39 45.2、李凌江、郝伟，中枢多巴胺受体功能研究与临床意义， 中国行为医学科学 1998年第4期第7卷 3、Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical character2ristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic
19、selectivity. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280 (1) : 83D3受体特异性分布于中脑边缘系统（伏隔阂），而在D2受体较多的纹状体中几乎不存在D3受体D3受体与D2受体功能相似，同属于D2受体家族17.343.6051015202530354045边缘系统纹状体ED50（mg/kg)比值=1：2.61.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;2
20、80(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.“纯”D2/D3受体拮抗剂，可快速加量奥氮平 1D25HT2M1H1Alpha1D25HT2Alpha1利培酮 1D2/D3氨磺必利 2 5HT2安全安全对a1、H1、M受体无亲和力，预示其体位性低血压、过度镇静和胆碱能副反应较少
21、。高效高效只作用于D2/D3受体氨磺必利急性期使用方法复发&剧烈治疗过的病人初始剂量=足量800mg/d(对住院病人可加至1200mg/d)中度病情门诊病人初始剂量：400mg/d200mg/d滴定，至足量800/d首发病人未经治疗病人初始剂量：600mg/d足量800/d急性期Lecrubier Y, Azorin M，Bottai T, etcs, Neuropsychobiology,2001;44(1):41-6氨磺必利长期治疗费用可承受口服抗精神分裂症药物长期治疗推荐剂量（WFSBP） Hasan A, et al. World J Biol Psychiatry.2012 ;13(
22、5):318-378.SGAS首发患者(mg/d)反复发作患者(mg/d)最大剂量(mg/d)氨磺必利氨磺必利180元元/盒盒100-3004.5-13.5元元/天天400-800540-1080元元/天天1200阿立哌唑15-(30)15-3030奥氮平5-155-2020*利培酮1-43-1016帕利哌酮3-93-1212喹硫平300-600400-750750*总结：疗效卓越，急性首选 精神分裂症急性期症状与中脑边缘DA功能亢进、GABA神经元功能下降等密切相关 氨磺必利全因停药风险最低，总体疗效仅次于氯氮平，耐受性高，有利于提高患者的依从性，减少复发风险 800mg/d起始能获得最大疗效和较少的副反应 氨磺必利长期服用的费用在可承受范围内41
