1、淀粉样变性1淀粉样变性的定义和发病机制2淀粉样变性的流行病学3淀粉样变性的诊断4淀粉样变性的治疗5AL型淀粉样变性的治疗目录CONTENTS6肾脏AL型淀粉样变性的治疗淀粉样变性的定义和发病机制1定义 淀粉样变性是由于各种淀粉样前体蛋白发生聚集，形成高度有序的交叉片层状结构的淀粉样纤维，沉积在组织器官引起的一组异质性疾病群。分类 根据淀粉样前体蛋白产生和沉积部位，分为系统性和局灶性淀粉样变性。淀粉样变性的定义如轻链（AL）型淀粉样变性和遗传性淀粉样变性 异常蛋白沉积所致如AA型淀粉样变性和透析相关性淀粉样变性 正常蛋白沉积所致如老年性系统性淀粉样变性与机体老化相关分类淀粉样变性的分类 目前已发
2、现30余种淀粉样变性的前体蛋白，依据前体蛋白的类型，可以将淀粉样变性分为以下几种类型：淀粉样变性的主要类型中华医学杂志2016年第96卷第44期淀粉样变性的发病机制Nat. Rev. Rheumatol. 6, 417429 (2010) 淀粉样变性的流行病学29淀粉样变性的发病率有关淀粉样变性的流行病学调查较少，现有研究表明其年发病率约为38例/百万人。淀粉样变性的发病率 随着社会环境因素的改变及人口老龄化的发展，该病的发病率正呈逐渐升高的趋势！British Journal of Haematology, 2013. 161(4): p. 525. 常见的淀粉样变性的比例Lancet. 2
3、016, 387 (10038): 2641-54.淀粉样变性的诊断31324淀粉样变性的诊断步骤 通过对临床表现的观察，发现可疑淀粉样变性患者。 通过组织活检证实存在淀粉样变性。 确定前体蛋白，明确分型。 评估器官和组织受累范围。系统性淀粉样变性的诊断Clin Chem Lab Med 2014; 52(11): 15171531 非糖尿病肾病综合征；不明原因心衰、心电图低电压或正常电压伴左心室肥厚；MGUS和血轻链比例异常的患者出现NT-proBNP升高和蛋白尿；慢性风湿性疾病出现蛋白尿；肝肿大伴碱性磷酸酶升高；脾肿大，外周血涂片见豪焦小体；非糖尿病患者出现多发性周围神经病和/或自主神经病
4、（体位性低血压，原有高血压恢复正常或出现低血压，勃起、膀胱、肠道功能障碍）；巨舌、皮肤淤斑、肩垫征、腕管综合征、关节受累；运动感觉性周围神经病、心肌病和玻璃体混浊的家族史；其中巨舌和眶周紫癜是AL型的特征性表现，但仅见于1/3患者。疑诊淀粉样变性的临床症状淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）光镜下HE染色呈无定型弱嗜伊红玻璃状（A. HE染色400倍，示淀粉样物质沉积于系膜区；B. HE染色200倍，示淀粉样物质沉积于肾间质）BMC Nephrology (2015) 16:64淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）a.光镜下刚果红染色显示淀粉样沉积物呈砖红色沉积于系膜区; c.偏振光显微镜
5、下呈现苹果绿色双折光(300倍) Progress in Histochemistry and Cytochemistry 47 (2012) 61132 淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）左：免疫荧光示系膜区单克隆轻链沉积（400倍）；右：免疫组化示系膜区单克隆轻链沉积（400倍）J Am Soc Nephrol 17: 34583471, 2006；BMC Nephrology (2015) 16:64BMC Nephrology (2015) 16:64 电镜下可以观察到具有特征性的无分支、排列紊乱的细纤维沉积，直径约7.5-10nm （20000倍）。淀粉样变性的组织学特点（以肾活
6、检为例） 肾脏、肝脏和心内膜心肌活检等受累器官活检的诊断敏感性和特异性高，但是，器官活检花费高、操作复杂，有发生出血、穿孔等并发症的风险，而且部分患者由于高龄、器官衰竭等原因，存在器官活检的禁忌症。 可替代器官活检的外周活检部位包括：腹壁脂肪、直肠粘膜、骨髓、舌、唇腺、淋巴结活检等。 目前国际上最常用的替代取材部位是腹壁脂肪活检，其诊断特异性达92-100%，敏感性在67%-93%之间。活检部位的选择活检部位的选择Leukemia & Lymphoma, December 2010; 51(12): 21812187 联合外周活检可提高诊断阳性率，梅奥临床中心数据表明，联合腹壁脂肪和骨髓活检，
7、53.4%两处均阳性，32%有一处阳性，14.6%两处均阴性。分型方法的比较免疫荧光免疫组化免疫胶体金质谱分析基因测序评估器官受累中华医学杂志2016年第96卷第44期淀粉样变性的治疗4淀粉样变性的治疗各种淀粉样变性的治疗方案不尽相同:局灶性AL淀粉样变性可采用手术治疗，部分患者采用放疗；系统性AL淀粉样变性常用的治疗方案包括大剂量马法兰联合自体干细胞移植(HDM/ASCT)和联合化疗；3. AA型淀粉样变性治疗的关键在于控制原发病，抑制炎症反应，减少淀粉样A蛋白的产生；4. 各种遗传性淀粉样变性，则以对症支持治疗和器官移植为主；5. 其中最常见的遗传性淀粉样变性甲状腺激素结合蛋白淀粉样变性(
8、ATTR)，由于95%以上的异常甲状腺激素转运蛋白在肝脏合成，肝移植治疗可切断致淀粉样变性前体蛋白的源头，为该病目前最有效的治疗方法。淀粉样变性的治疗方法Lancet. 2016, 387 (10038): 2641-54.AL型淀粉样变性的治疗501 AL型淀粉样变性是临床上最常见的淀粉样变性，约占所有淀粉样变性的70%。02 AL型淀粉样变性也是预后最差的淀粉样变性，未经治疗患者的中位生存期为1-2年，出现症状性心脏受累患者的中位生存期仅6个月。AL型淀粉样变性AL型淀粉样变性的发病机制Haematologica, 2014;99(2),209-221AL型淀粉样变性的治疗靶点Nephro
9、l Dial Transplant (2016) 0: 110AL型淀粉样变性的预后危险分层体系Blood. 2016, 128(2).基于预后危险分层的治疗Blood. 2016, 128(2).新诊断的AL型淀粉样变性的治疗流程Acta Haematol 2016;135:172-190 复发/难治性AL型淀粉样变性的治疗流程Acta Haematol 2016;135:172-190 AL型淀粉样变性治疗方案的变迁Blood, 2017, 129(15):2111. 左图展示在ASCT前，越来越多的患者接受硼替佐米诱导治疗；右图展示不适合ASCT患者常规化疗方案的变迁。AL型淀粉样变性治
10、疗效果的变迁Mayo Clin Proc. 2011;86(1):12-18. 从1977至2006的30年间，患者的远期生存率显著升高，但是，短期死亡率并未得到改善，1年死亡率维持在40%左右，严重心脏受累是影响短期死亡率的最主要原因 。AL型淀粉样变性治疗效果的变迁Blood, 2017, 129(15):2111. 梅奥研究发现，2005年以后，患者的短期死亡率也有显著下降，半年死亡率从37%下降至25%左右 疗效判断Springer International Publishing, 2016:273-318.HDM/ASCT入组标准 （梅奥标准）生理年龄70岁；体能状态评分2分；NY
11、HA心脏分级III级；心脏肌钙蛋白T0.06ng/ml；收缩压90mmHg；肌酐清除率30ml/min/1.73m2；小于3个重要器官受累。HDM/ASCT研究文献总结Springer International Publishing, 2016:273-318.蛋白酶体抑制剂的作用机制Haematologica. 2007;92(10):1302-1307.硼替佐米研究文献总结Springer International Publishing, 2016:273-318.免疫调节剂的作用机制Journal of Clinical Oncology. 2004, 22(16):3212-321
12、4.免疫调节剂研究文献总结Springer International Publishing, 2016:273-318.AL型淀粉样变性的支持治疗Blood. 2016, 128(2).肾脏AL型淀粉样变性的治疗6肾脏AL型淀粉样变性 肾脏是AL型淀粉样变性最常见的受累器官，约70%的患者在诊断时存在肾脏受累，主要表现为肾病综合征和肾功能损害，1530%的患者最终进入ESRD，需要接受透析治疗。 2009年，Mayo一项研究表明，合并肾脏受累的AL型淀粉样变性患者需要接受透析治疗的比例为42%，而无肾脏受累者该比例仅占5%，确诊时24小时尿蛋白定量和血肌酐水平是预测患者进展至ESRD并接受透
13、析治疗的影响因素。肾脏ESRD的危险因素Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 31323137.肾脏预后危险分级 2014年，意大利一项研究建立肾脏预后分级系统，以eGFR5g/24h为界值将患者分为3期：I期：eGFR高于阈值，同时尿蛋白低于阈值II期：eGFR低于阈值，或尿蛋白高于阈值III期：eGFR低于阈值，同时尿蛋白高于阈值3年内进展至透析的风险：I期：风险为0%-4% II期：风险为7%-30%III期：风险为60%-85%Blood, 2014, 124(15):2325.透析治疗 2009年Mayo研究中，共38例患者接受透析治疗，其中5例为腹膜
14、透析。对全部145例患者计算的从诊断到透析的中位时间为12年，对38例透析患者计算的从诊断到透析的中位时间为29.5个月。Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 31323137.透析治疗 2009年Mayo研究中，自诊断后的中位生存期为59个月，自透析开始的中位生存期为10.4个月，20%患者在透析开始的第一个月内死亡，生存超过5年的患者仅占12%。 死亡原因包括：心脏淀粉样变性（11），自愿停止透析（6），消化道淀粉样变性（5），脓毒症（3），低血压（2），消化道出血（2），继发肿瘤（2），腹膜炎（1），原因不明（4）。Nephrol Dial Transpl
15、ant (2009) 24: 31323137.透析治疗J Clin Oncol 29:674-681. 2011年英国国家淀粉样变性中心（NAC）数据表明，患者从诊断到透析的中位时间为26.8个月，自透析开始的中位生存期为39个月，2002年以后开始透析的患者中位生存期更长（43.6 vs. 29.8月）。肾移植 2005年，梅奥报道了活体肾移植串联自体干细胞移植治疗肾脏AL型淀粉样变性。 8例患者接受了治疗，其中1例于肾移植后3个月死于中枢神经系统脱髓鞘病变，1例于肾移植后10个月死于干细胞移植并发症，1例肾移植后拒绝干细胞移植，5例成功接受干细胞移植。American Journal o
16、f Transplantation 2005; 5: 16601670.肾移植American Journal of Transplantation 2005; 5: 16601670.6例存活患者的长期随访结果肾移植2011年英国国家淀粉样变性中心（NAC）研究报道： 21例患者接受肾移植，其中3例为活体肾移植，肾移植后中位随访时间为50个月，估计中位生存时间89个月，1年和5年患者生存率分别为95.2%和71.4%，9例患者带肾死亡，其中2例死于肾外淀粉样变性进展，4例死于感染，1例死于消化道出血，2例原因不明。肾移植后5年SAP闪烁扫描发现6例肾淀粉样变性复发，未出现因淀粉复发导致的移植物失功。 该研究纳入的患者在肾移植前接受化疗并获得血液学反应，无明显肾外淀粉样变性，排除了合并多发性骨髓瘤的患者。 提示对于无明显肾外淀粉样变性和治疗后血液学反应较好的患者，也可考虑行肾移植。
