1、抗乙肝病毒核苷（酸）抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较类药物的比较.2022-7-51.2022-7-52背景介绍背景介绍HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的一线用药。通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择提供参考。.2022-7-53一、结构分类一、结构分类 嘧啶类嘧啶类拉米夫定拉米夫定嘌呤类（无环磷酸盐类）嘌呤类（无环磷酸盐类）
2、嘌呤类嘌呤类（L L型核苷类）型核苷类）.2022-7-54二、药代动力学比较二、药代动力学比较LAMLdTADVETVTDFTAF体内活体内活性成分性成分拉米夫定拉米夫定三磷酸盐三磷酸盐替比夫定替比夫定三磷酸盐三磷酸盐阿德福韦阿德福韦二磷酸二磷酸恩替卡韦恩替卡韦三磷酸盐三磷酸盐替诺福韦替诺福韦双磷酸盐双磷酸盐二磷酸替二磷酸替诺福韦诺福韦达峰时间达峰时间（h h）1 11-41-40.58-40.58-40.5-1.50.5-1.51-21-20.480.48生物利生物利用度（用度（% %）80-8580-8559592525半衰期半衰期（h h）5-75-714141212151510103
3、232代谢清除代谢清除均不是均不是CYP450CYP450酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过肾脏清除。过肾脏清除。CYP3A4CYP3A4.2022-7-55LAMLdTADVETVTDFTAF用法用量用法用量100mg100mg1/1/日日600mg600mg1/1/日日10mg10mg1/1/日日0.5-1mg0.5-1mg1/1/日日300mg300mg1/1/日日25mg25mg1/1/日日食物对口食物对口服吸收服吸收的影响的影响餐前餐后餐前餐后均可均可餐前餐后餐前餐后均可均可餐前餐后餐前餐后均可均可空腹服用空腹服用（餐前或（餐前或餐后至少餐后至
4、少2h）与食物同与食物同服服与食物同与食物同服服进食导致进食导致吸收延缓吸收延缓 CmaxAUC生物利用生物利用度可增大度可增大约约40%40%随高脂肪随高脂肪餐给与，餐给与，暴露量增暴露量增加加65%65%.2022-7-56三、疗效比较三、疗效比较短期治疗（48-52周）HBeAgHBeAg阳性阳性HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率ALT复常率复常率HBsAg转阴率转阴率LAMLAM36-4436-4441-7241-720-10-1LdTLdT606077770.50.5ETVETV676768682 2ADVADV13-2113-2148-5448-540 0TDFTDF7676
5、68683 3长期治疗（长期治疗（2 2到到8 8年）年）LAMLAM5858LdTLdT565670701.31.3ETVETV949480805 5ADVADV55557777TDFTDF98981313LdT LdT 抗病毒活抗病毒活性优于性优于 LAM LAMADVADV抗病毒效抗病毒效力相对较低，力相对较低，且起效慢且起效慢ETVETV、TDFTDF属于属于强效的抗病毒药物强效的抗病毒药物1 中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（20152015年更新版）年更新版）.2022-7-57核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同，因此
6、肾脏对两类药物的清除率也不一样四、不良反应比较四、不良反应比较.2022-7-58核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制肾小管分泌肾近曲小管细胞肾小球滤过基底外层膜顶膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率(CrCl)肾小球滤过率(GFR)MRP-4MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3OAT-1,3基底膜转运蛋白顶膜转运蛋白近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以肾小管损伤为主，后期发生肾小球损伤，可出
7、现eGFR下降21. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.2. 宁玲, 等. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(5):981-985.2022-7-59摄入Vit D3PTH甲状旁腺激素(PTH)骨钙素活性维生素(Vit D3)成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)(-)尿骨当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制1. Wong GL,et al.Aliment P
8、harmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.药物上市时间指南推荐不良反应ADV2005长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生TDF2014一线长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生.2022-7-510 NAs相关相关范可尼综合征范可尼综合征主要见于主要见于ADV治疗患者，治疗患者，在在TDF治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，范可尼综合征多发生于范可尼综合征多发生于ADV或或TDF治疗治疗4年以上的患年以上的患者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由者。大部分患者在将抗病毒治疗
9、药物由ADV或或TDF换用换用ETV等后病情可缓解。等后病情可缓解。1 朱菡, 等. 阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析J. 中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303.2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. epatology,2015,62(4):1318-1320.3Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Te
10、nofovirinduced fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.2022-7-511TAFTAFTAF是依赖是依赖RNARNA的的DNADNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)(TFV)的前药。的前药。1 Murakami E，et a1Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：35633569TA
11、FTAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶羧酸酯酶1 1 (CESl)(CESl)水解，转换成水解，转换成TFvTFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESlCESl在肝脏中是高表达的，所以在肝脏中是高表达的，所以TAFTAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的对抑制乙肝病毒的复制具有一定的靶向作用靶向作用1 1。.2022-7-512TAFTAF的半衰期比的半衰期比TDFTDF明显延长，只需不到明显延长，只需不到1/101/10的剂量即可抗的剂量即可抗病毒。血浆中病毒。血浆中TAFTAF代谢释放的代谢
12、释放的TFVTFV浓度更低，浓度更低，肾小管的肾小管的TFVTFV暴露也更低，暴露也更低，大大提高了大大提高了TAFTAF的肾脏安全性，降低了基于肾的肾脏安全性，降低了基于肾小管损害而发生的低磷骨病的风险。小管损害而发生的低磷骨病的风险。.2022-7-513Agarwal KAgarwal K等人进行的等人进行的期临床试验中，将期临床试验中，将873873名名HBeAg-eHBeAg-e阳性的阳性的患者随机分为两组患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL64%64%67%67%48周ALT正常72%72%67%67%96周HBV DNA29IU
13、/mL73%73%75%75%1Agarwal K, et al. Journal of Hepatology. 2017;66 (suppl 1):S478另一项试验中，另一项试验中，425425名名HBeAg-eHBeAg-e阴性的患者随机分为两组阴性的患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL83%83%75%75%96周HBV DNA29IU/mL90%90%91%91%由于由于TAFTAF在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低于于TDFTDF，因此，同属于核苷酸类的，因此，同属
14、于核苷酸类的TAFTAF安全性较高，对肾和骨骼的毒安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小性较小。.2022-7-5142022-7-515药物推荐药物推荐2015 CHINA2015 CHINA对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗2017 EASL需接受治疗的HBsAg阳性透析患者推荐使用ETV或TAF治疗2018 AASLD肾功能不全或具有骨病风险的患者推荐使用ETV或TAF治疗指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见1.European Association for the Stud
15、y of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2)370-398.2.Terrault NA,et al.Hepatology. 2018 Apr;67(4)1560-1599.3.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中国肝脏病杂志.2015;7(3):1-18.2022-7-516既往核苷类似物暴露的患者，推荐既往核苷类似物暴露的患者，推荐TAF患者eGFR50 ml/min时，ETV应调整剂量；肌酐清除率（CrCl）15ml/min的成人或青少年（年龄12岁以上或体重至少35kg）, 或CrCl15ml/min接
16、受透析的患者，使用TAF无需调整剂量。肌酐清除率肌酐清除率15mL/min或肾脏透析患者不建议服用或肾脏透析患者不建议服用TAF2017EASL指南不推荐TDF治疗骨病、肾功能不全患者1.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2)370-398.2017年EASL1更新：针对某些特殊人群，优选ETV或TAF，而不是TDF*年龄60岁骨病u长期使用激素或其他降低骨密度的药物u有脆性骨折史u骨质疏松肾功能改变*ueGFR60 ml/min/1.73m2u尿白蛋白30mg或中度蛋白尿u低磷血症(2
17、.5mg/dl)u透析1 12 23 3.2022-7-517乳酸酸中毒乳酸酸中毒 NAs相关乳酸酸中毒的根本原因是相关乳酸酸中毒的根本原因是NAs相关线粒体损伤相关线粒体损伤，截，截止目前抗止目前抗HBV的的NAs相关乳酸酸中毒报道仅见相关乳酸酸中毒报道仅见ETV或或LdT单药治单药治疗的个案报道或疗的个案报道或NAs联合治疗个案报道，联合治疗个案报道，总体发生率极低总体发生率极低。，但。，但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。.2022-7-518周围神经病及肌损伤周围神经病及肌损伤 2009年起，不断有关于年起，不断有关于LdT
18、相关周围神经病病例报道，相关相关周围神经病病例报道，相关研究提示在研究提示在LdT单药治疗患者中单药治疗患者中1%患者出现周围神经病表现，患者出现周围神经病表现，而在而在LdT + pegIFN联合治疗患者中有联合治疗患者中有15.7%患者出现相关表现患者出现相关表现1 1。因此应该因此应该避免使用避免使用LdTLdT与与IFNIFN制剂的联合治疗方案进行抗制剂的联合治疗方案进行抗HBVHBV治疗。治疗。 据据Matthew等报道，约等报道，约0.5%的的LdT治疗患者出现肌病治疗患者出现肌病2 2。肌病。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用患者可表现为肌无力与肌痛等，
19、肌肉活检可有肌炎等表现，换用ETV等其他等其他NAs，病情可缓解。，病情可缓解。国内偶有国内偶有LdT治疗出现横纹肌溶治疗出现横纹肌溶解病例报道解病例报道3 3。1 Goncalves J, Laeufle R, Avila C. Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the Novartis global da
20、tabaseJ. J Hepatol,2009,50:S329-S330.2 WANG M, DA Y, CAI H, et al. Telbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ. Inter J Clin Pharm,2012,34(3):422-425.3 曾俊涛, 陈静, 郭峰. 替比夫定致横纹肌溶解症一例J. 海南医学,2010,21(23):133.2022-7-519药物上市时间指南推荐不良反应LAM1999肌损伤LdT2007有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与IFN-类合用时可致周围神经病，
21、应列为禁忌ETV2005一线严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告ADV2005长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生TDF2014一线长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生TAF2018一线海外受试者中发现头痛，恶心，疲劳核苷和核苷酸类药物不良反应总结核苷和核苷酸类药物不良反应总结.2022-7-520核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题，一旦患者核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题，一旦患者发生耐药，会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，增发生耐药，会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，增加长期治疗的医疗成本加长期治疗的医疗成本临床试验数
22、据显示临床试验数据显示：LAM：1年耐药率24% 5年耐药率70%LdT : 2年 HBeAg 阳性 25% HBeAg 阴性 11%ADV ：5年 HBeAg 阳性 42% HBeAg 阴性 29%ETV： 3年 日本 1.7% 香港 1.2%TDF: 2次期临床试验结果，单药治疗3年，未检测到相关耐药位点突变TAF: 期临床试验，用药3年无耐药发生五、核苷（酸）类药物耐药率比较五、核苷（酸）类药物耐药率比较.2022-7-521LAMLAMLdTLdTADVADVTDFTDFETVETV一个耐药位点突变一个耐药位点突变高耐药屏障药物高耐药屏障药物交叉耐药交叉耐药三个耐药三个耐药位点突变位点
23、突变交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，如交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，如LAMLAM耐药患者，仅需耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对再出现一个位点突变即可对ETVETV耐药。耐药。.2022-7-522.2022-7-523六、特殊人群的应用LAMLAMLdTLdTADVADVETVETVTDFTDF妊娠分级妊娠分级C CB BC CC CB B2015CHINA 2017 EASL 2018AASLD 备注备注TAFTAF在孕妇中的使用因未进行研究缺乏数据支持在孕妇中的使用因未进行研究缺乏数据支持妊娠患者.2022-7-524儿童患者药物推荐备 注2015 CHINA2 21111岁
24、也可选用岁也可选用ETVETV治疗治疗12121717岁可选用岁可选用ETVETV或或TDFTDF治疗治疗2017 EASL2岁以上可选用岁以上可选用ETVETV，LAMTDF获批用于获批用于12岁以上儿童岁以上儿童2018 AASLD2 2岁以上可选用岁以上可选用ETVETV，LAMTDF获批用于获批用于12岁以上儿童岁以上儿童TAFTAF安全性缺安全性缺乏数据乏数据.2022-7-525小小 结结LAMLdTADVTDFETVTAF指南推荐指南推荐 不良反应不良反应乳酸乳酸酸中毒酸中毒周围周围神经病神经病肾损伤肾损伤骨病骨病范可尼范可尼综合症综合症肾损伤肾损伤骨病骨病乳酸乳酸酸中毒酸中毒肾
25、损伤肾损伤患者患者 妊娠分级妊娠分级C CB BC CB BC C儿童用药儿童用药 用法用法餐前餐餐前餐后均可后均可餐前餐餐前餐后均可后均可餐前餐餐前餐后均可后均可与食物同服与食物同服提高生物利提高生物利用度用度40%40%空腹空腹（前后前后2h2h） 进食导致吸收延进食导致吸收延缓缓 Cmax Cmax、AUCAUC需随食需随食物服用物服用.2022-7-5261.Hwang HS, Park CW, Song MJ. Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic
26、hepatitis B monoinfectionJ. Hepatology, 2015, 62 (4) :1318-1320.2. Murakami E，Wang T，Park Y，et a1Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJAntimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：35633569.3. Buti M, Gane E, Seto WK, et al.Tenofovir alafe
27、namide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg- negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1: 196-206.4.Agarwal K, Fung S, Seto WK, Lim Y, Gane E, Janssen H, Sharma
28、 M, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96.Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478.5. Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH
29、, Janssen HS, et al.A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacyand Safety Results at Week 96. Journal of Hepatology 2017;152 (suppl 1):S1086.2022-7-527thank you!请批评指正.2022-7-528.2022-7-5292022-7-530
