1、肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗诊断与治疗1学习交流PPT一、肌萎缩侧索硬化（一、肌萎缩侧索硬化（ALSALS）二、进行性脊肌萎缩（二、进行性脊肌萎缩（SMASMA）三、原发性侧索硬化（三、原发性侧索硬化（PLSPLS）四、进行性球麻痹（四、进行性球麻痹（PBPPBP）2学习交流PPT肌萎缩侧索硬化-ALS（一）概况： 18691869年年CharcotCharcot首次报告，本病为全首次报告，本病为全球分布，患病率约球分布，患病率约4-6/104-6/10万人口，年发病率约万人口，年发病率约0.4-1.8/100.4-1.8/10万人口，死亡率则为万人口，死亡率则为2/102/10万
2、人口。万人口。 3学习交流PPT（二） 发病机制： 1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说： (1) 兴奋性氨基酸的代谢： GluGlu是中枢神经系统最主要的兴奋性是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。递质。 Glu是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。 a. 离子型：离子型： NMDA受体受体 非非NMDA受体受体: AMPA受体和受体和KA 受体受体 b. 代谢型代谢型: 属于属于G蛋白耦连的受体蛋白耦连的受体。4学习交流PPT 中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDANMDA受体和受体和AMPAAMPA受体介导，受体介导， NMDANMDA受体对受体
3、对CaCa2+2+有有高通透性，由高通透性，由NMDANMDA受体介导的突触反应十分缓受体介导的突触反应十分缓慢；慢；AMPAAMPA受体一般只通透受体一般只通透NaNa+ +和和K K+ +，但也有少数但也有少数对对CaCa2+2+有较高的通透性，有较高的通透性，AMPAAMPA受体介导的突触受体介导的突触反应非常迅速。反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中GluGlu浓度为浓度为1010mmol/Lmmol/L，而胞外而胞外GluGlu的浓度只有的浓度只有1 1umol/L umol/L 。胞胞外外GluGlu低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性N
4、aNa+ +/K/K+ +依赖的依赖的GluGlu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性GluGlu转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中GLAST1GLAST1和和GLT1GLT1分布在分布在胶质细胞，胶质细胞，EAAC1EAAC1主要分布于神经元主要分布于神经元 。 5学习交流PPT (2) 兴奋毒性机制： 1978年，年，Olney等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力
5、有关。产生兴奋性电位的能力有关。Onley将这种由于将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴奋毒性兴奋毒性”。 当胞外当胞外GluGlu浓度过高时，主要通过两方面浓度过高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，作用使神经元受损。首先，AMPAAMPA受体激活导致受体激活导致NaNa+ +大量内流，继发大量内流，继发ClCl- -和水份的内流，使神经和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，较快；其次，NMDANMDA受体激活使受体激活使CaCa2+2+大量内流，大量内流
6、，胞内胞内CaCa2+2+浓度持续增高而引起一系列毒性反应，浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢这一过程相对较慢 。6学习交流PPT 当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性体中钙依赖性ATP酶的超常活动，酶的超常活动，ATP消耗增消耗增多，两者均能使多，两者均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏和功能的破坏 。 胞内胞内CaCa2+2+超负荷还能激活
7、各种降解酶，包括超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶蛋白激酶C C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜、化作用破坏细胞膜、RNARNA和蛋白质，使细胞死和蛋白质，使细胞死亡亡 。7学习交流PPT (3) 兴奋毒性与ALS .国内鲁明等发现国内鲁明等发现ALS病人脑脊液中病人脑脊液中Glu水水平增高，这为平增高，这为ALS的兴奋毒性作用机制提供了的兴奋毒性作用机制提供了直接证据直接证据 。 .
8、. Rothstein等人发现等人发现ALS病人脑和脊髓病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖存在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺失，转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种的。这种Glu再再摄取功能的缺陷只特异性的出现于摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALS病人。病人。 8学习交流PPT. 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外量代谢障碍，使胞外Glu水平增高、水平增高、Glu受体敏受体敏感性增加，从而引致神经元损伤感性增加，从而引致神经元损伤 。 . . GluGlu受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基
9、的基因缺陷可导致GluGlu受体功受体功能的异常能的异常 。 9学习交流PPT .某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。作用。 BOAABOAA（ -N-N-乙二酰乙二酰- -氨基氨基- -L-L-丙氨酸）是丙氨酸）是一种非一种非NMDANMDA受体激动剂，它可引起锥体束、脊受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。 BMAABMAA（ -N-N-甲基甲基- -L-L-丙氨酸）是丙氨酸）是NMDA受体、非受体、非NMDA受体和代谢型受体共同的激动剂，它可受体和代谢型受体共同的激动剂，它可通过兴奋毒性
10、作用或直接干扰通过兴奋毒性作用或直接干扰mRNA代谢使神代谢使神经元死亡经元死亡 。10学习交流PPT .少数家族性少数家族性ALSALS病人可发现病人可发现SOD1SOD1基因的错基因的错义突变。突变义突变。突变SOD1转基因鼠转基因鼠MN对对Glu介导的介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高。增高。SOD1基因突变后，细胞内自由基产生增多、线基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是粒体功能丧失是可能是MN对对Glu毒性敏感性增毒性敏感性增加的原因。加的原因。 11学习交流PPT 一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，Glu受
11、体拮抗受体拮抗剂剂-riluzole可延长散发性可延长散发性ALS病人的生存期，这病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密的发病密切相关。切相关。 12学习交流PPT2. 2. 自由基氧化损伤学说：自由基氧化损伤学说： (1) (1) ALSALS与与SOD1SOD1基因突变：基因突变： ALS病人病人90%为散发性（为散发性（SALS），），10%为家族性（为家族性（FALS）。）。20%的的FALS病人和病人和3%4%的的SALS病人可检测到病人可检测到SOD1基因的基因的错义突变。错义突变。SOD1基因位于常染色体基因位于常染色体21q21.
12、2-21.3，迄今为止，共发现迄今为止，共发现83种错义突变。种错义突变。 SOD1基因突变的基因突变的ALS病人与其它病人与其它ALS病人无论在临床表现还是病理方面均十病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，研究这部分分相似，因此，研究这部分ALS的发病机制的发病机制有助于全面了解有助于全面了解ALS的发病机理的发病机理 。 13学习交流PPT (2)(2) SOD1SOD1基因突变与基因突变与CuCu暴露：暴露： 早先认为，早先认为，SOD1基因突变后，基因突变后，SOD1的活性的活性降低，其清除降低，其清除O2 的能力下降，的能力下降，O2 增多，通增多，通过氧化途径损伤运动神经
13、元。但其具体的作用机过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动神经制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动神经元。元。 现在的观点认为，现在的观点认为，SOD1基因突变后，相应基因突变后，相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的SOD1由两由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的含一个原子的Cu和一个原子的和一个原子的Zn。SOD1有许有许多多 折叠，肽链折叠成袋形，折叠，肽链折叠成袋形，Cu位于袋底，位于袋底，Zn位于袋口，位于袋口， Zn对于维持袋形并维持对于维持袋形
14、并维持Cu的稳定具的稳定具有重要作用。有重要作用。 14学习交流PPT SOD1SOD1基因突变后，相应酶的三维结构基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与改变，其与ZnZn的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，CuCu暴露。突变的暴露。突变的SOD1SOD1如果敲除了如果敲除了CuCu，则其毒性则其毒性作用消失，进一步说明作用消失，进一步说明“CuCu的暴露的暴露”在突变在突变SOD1的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用 。15学习交流PPT (3)(3)细胞内细胞内ONOOONOO的生成及其进一步的作用：的生成及其进一步的作用： O2 在被在被SOD1SOD1清除的同时，可
15、与清除的同时，可与NONO反反应生成应生成过硝酸根（过硝酸根（ONOO ） ，这一反应速度这一反应速度是是SOD1清除清除O2 速度的速度的3倍倍 。 ONOO具有很强的硝化能力，它可将蛋具有很强的硝化能力，它可将蛋白中的酪氨酸（白中的酪氨酸（Tyr）硝化为硝化为3-硝基酪氨酸硝基酪氨酸（NTYR）。）。这一过程需要这一过程需要Cu的参与，正常的参与，正常SOD1的的Cu 位于袋底，不会与位于袋底，不会与ONOO反应，而反应，而突变突变SOD1由于与由于与Zn的亲和力低下，使的亲和力低下，使Cu暴露，暴露，故可诱导故可诱导ONOO对对Tyr的硝化反应生成的硝化反应生成NTYR。16学习交流PP
16、T(4)(4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡： 运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达1米，轴索可占米，轴索可占细胞总体积的细胞总体积的99%以上。轴索最重要的结构蛋以上。轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（白是神经微丝（NF），），NF由由3个亚单位组成，个亚单位组成，分别为：轻链（分别为：轻链（NF-L）、）、中链（中链（NF-M）和重和重链（链（NF-H）。）。 NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是键作用的是Tyr，每条每条NF-L含含20个个Tyr，其中头其中头段段96个氨基酸中有个氨基酸中
17、有9个是个是Tyr，它通过疏水键连它通过疏水键连接不同的接不同的NF-L。 17学习交流PPT 一旦一旦TyrTyr被硝化，则疏水键被破坏，被硝化，则疏水键被破坏，NF-LNF-L失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的NF-LNF-L彼此解聚，彼此解聚，NFNF的结的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。此外，失，运动神经元死亡。此外，TyrTyr还对信号转导还对信号转导有一定作用，由于有一定作用，由于NTYRNTYR不能被酪氨酸激酶磷酸不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡。化，使得信号转导阻滞，加速了神
18、经元的死亡。 因为运动神经元是含因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，最丰富的神经元，NF-L又与又与Zn有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变SOD1与与Zn的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重ONOO对对Tyr的的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。 18学习交流PPT BealBeal等人和等人和FerranteFerrante等人分别发现等人分别发现FALSFALS病人和突变病人和突变SOD1SOD1转基因鼠脊髓前角细胞转基因鼠脊髓前角细胞NTYRNTYR含含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤量和免疫源性都明
19、显增高，从而证实了氧化损伤在在FALSFALS发病机制中的作用。发病机制中的作用。 BealBeal等人发现，等人发现，SALSSALS病人前角细胞病人前角细胞NTYRNTYR含含量明显增高。北医三院鲁明等发现，量明显增高。北医三院鲁明等发现，SALS病人病人脑脊液中脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证实了含量较正常人增高。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系与自由基氧化损伤同样有密切关系 。 19学习交流PPT 对于无对于无SOD1SOD1基因突变的基因突变的ALSALS，其具体的作其具体的作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒素用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒素可能
20、会直接损伤可能会直接损伤SOD1SOD1，使其结构改变，产生与使其结构改变，产生与SOD1SOD1基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。 20学习交流PPT3. 3. 自身免疫学说：自身免疫学说： (1) (1) 细胞免疫：细胞免疫： (2) (2) 体液免疫：体液免疫： 80 80年代末期，应用不同的实验技术年代末期，应用不同的实验技术发现发现10%-75%10%-75%的的ALSALS病人神经节苷酯（病人神经节苷酯（GM1）抗体滴度增高。但许多周围神经病如抗体滴度增高。但许多周围神经病如AIDPAIDP、CIDPCIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度
21、增高。现在的观点认为度增高。现在的观点认为GM1抗体与抗体与ALSALS的关的关系不大。系不大。 21学习交流PPT 4. 4. 神经营养因子与神经营养因子与ALSALS 神经营养因子（神经营养因子（NTF)NTF)是一类由靶细是一类由靶细胞胞 提供的特殊多肽或蛋白质。提供的特殊多肽或蛋白质。NTFNTF比较突出的比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。受损神经元的再生
22、。 主要的主要的NTFNTF包括神经生长因子包括神经生长因子（NGFNGF）、）、睫状神经细胞营养因子（睫状神经细胞营养因子（CNTFCNTF）、）、脑脑源性神经细胞营养因子（源性神经细胞营养因子（BDNFBDNF）、）、胰岛素样生胰岛素样生长因子（长因子（IGFIGF）、）、及成纤维细胞生长因子（及成纤维细胞生长因子（FGFsFGFs）等。 22学习交流PPT 这些这些NTFNTF通过结合于细胞表面的受体而通过结合于细胞表面的受体而发挥各自的作用。发挥各自的作用。BDNFBDNF能有效保护因切断轴索能有效保护因切断轴索所引起的下运动神经元的减少。所引起的下运动神经元的减少。IGFIGF能促进
23、脊髓能促进脊髓前角细胞的生长，在前角细胞的生长，在ALSALS脊髓脊髓IGFIGF结合密度减低，结合密度减低，ALSALS的的NGFNGF受体异常。受体异常。19931993年，美国、加拿大和年，美国、加拿大和欧洲进行了欧洲进行了IGF-IIGF-I治疗治疗ALSALS的大规模多中心的大规模多中心IIIIII期期临床双盲实验，经过临床双盲实验，经过9 9个月的治疗，受试组的个月的治疗，受试组的AppelAppel量表评分明显好于对照组，提示量表评分明显好于对照组，提示IGF-IIGF-I可可减缓病人运动功能的丧失。减缓病人运动功能的丧失。 23学习交流PPT 近年来对近年来对CNTFCNTF的
24、研究较多，它主要的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示动物试验显示CNTFCNTF基因的破坏可产生肌萎缩及基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在运动神经元的消失，在ALSALS脊髓侧角其免疫活性脊髓侧角其免疫活性显著下降。显著下降。 1993 1993年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行CNTFCNTF治疗治疗ALSALS的多中心的多中心II/IIIII/III期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因CNTFCNTF产生明显的副作用且受试病人肌力反而比产生明显的副作用且受试病人肌力反而比未受试病人差，
25、此实验被迫终止。有人分析未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析CNTFCNTF疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，外，CNTFCNTF本身就可以作为致热源使病人产生恶本身就可以作为致热源使病人产生恶病质。如何延长病质。如何延长CNTFCNTF作用的有效时间并减少其作用的有效时间并减少其副作用是副作用是CNTFCNTF治疗治疗ALSALS的关键。的关键。 24学习交流PPT 5. 5. 环境因素：环境因素： 6. 6. 病毒感染：病毒感染： 英国某些地区的英国某些地区的ALSALS患病人群中，既患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病往有较高
26、的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在ALSALS患患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在抗体。在ALSALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。25学习交流PPT（三）（三） 病理：病理： 大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与呈现
27、部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内或血管周围可有淋巴细胞内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮质延髓束浸润。皮质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发展。位，以后可向高位或脑干内发展。 脑干运动神经核的变性，以舌下神脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。 26学习交流PPT 脊髓
28、的病变以颈段为著，亦为经常和脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。 肌肉为神经源性萎缩，周围神经在肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。 27学习交流PPT（四）（四） 临床表现：临床表现： ALS可分为三型，即散发型（或称经
29、可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型）、西太平洋型（又称关岛型）。（又称关岛型）。 起病以中年或中年以后多见，起病以中年或中年以后多见，40岁以下起岁以下起病者亦不少见。国内报告最早发病为病者亦不少见。国内报告最早发病为18岁。发病岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。左右死亡。 28学习交流PPT 早期症状为肌肉无力
30、，肌肉萎缩及肌早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无力开始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上举无力。力开始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上举无力。少数病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、少数病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、走路无力，骨盆带肌肉受累后可有上台阶、楼走路无力，骨盆带肌肉受累后可有
31、上台阶、楼梯、蹲下起立的困难，下肢肌肉萎缩。梯、蹲下起立的困难，下肢肌肉萎缩。 29学习交流PPT 随着病情的发展，肌无力和萎缩可随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表延至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀嚼费力、发音障碍等。延髓麻痹通常出现于疾嚼费力、发音障碍等。延髓麻痹通常出现于疾病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现，少数病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现，少数情况下为首发症状。情况下为首发症状。 肌
32、束颤动为常见的症候，可在多个肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤肢体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维颤动。维颤动。 30学习交流PPT 本病为上下运动神经元同时受累的疾本病为上下运动神经元同时受累的疾病，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，病，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，手部可引出手部可引出HoffmanHoffman及及RosolimmoRosolimmo等病理征。在等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可出现肌肉痉挛，肌张以上肢起病的患者，下肢可出现肌肉痉挛，肌张力增高，反射亢进，力增高，反射亢进，BabinskiBabinski征及征及Ch
33、addockChaddock征征阳性。在皮质延髓束受累的情况下，可出现下颌阳性。在皮质延髓束受累的情况下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。反射亢进及强哭强笑。 本病很少有感觉障碍，客观感觉异本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患常少见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患者无括约肌障碍。者无括约肌障碍。 31学习交流PPT 本病生存期随着临床类型而有不同，短本病生存期随着临床类型而有不同，短者数月，长者可者数月，长者可1010余年，最长可至余年，最长可至3535年，平均年，平均生存生存3 3年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而
34、死亡。而死亡。 32学习交流PPT（五）（五） 实验室检查：实验室检查： 1. 1. 脑脊液检查：脑脊液检查： 多正常，少数可有蛋白轻度增高。多正常，少数可有蛋白轻度增高。 2. 2. 血液生化：血液生化： 血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。 3. 3. 免疫学检查：免疫学检查： 血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死有关。及细胞坏死有关。 33学习交流P
35、PT Shy Shy 等在等在206206例例ALSALS中发现中发现4.8%4.8%有副蛋有副蛋白血症，而白血症，而45%45%以上为以上为IgMIgM。 Pestronk Pestronk等在散发型等在散发型ALSALS病人病人42/7442/74中中可检出抗神节苷脂可检出抗神节苷脂 GM1 GM1 及及GD1bGD1b抗体。抗神经节抗体。抗神经节苷脂抗体滴定度升高，也可见于其他周围神经病，苷脂抗体滴定度升高，也可见于其他周围神经病，非神经源性的自身免疫性疾病，因此并非为本病非神经源性的自身免疫性疾病，因此并非为本病所特有。所特有。 GurneyGurney报告在报告在ALSALS血清中可
36、检测出一血清中可检测出一种能抑制神经末梢发芽的抗体，国内袁氏亦有过种能抑制神经末梢发芽的抗体，国内袁氏亦有过类 似 的 报 告 。 目 前 认 为 和 神 经 白 细 胞 素类 似 的 报 告 。 目 前 认 为 和 神 经 白 细 胞 素（ NeuroleukinNeuroleukin）有关。有关。34学习交流PPT 4. 4. 电生理检查电生理检查 (1) (1) 常规肌电图：常规肌电图： .安静状态：插入电位延长，出现纤颤电安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。位，正锐波，束颤电位。 . .轻收缩状态：运动单位电位（轻收缩状态：运动单位电位（MUAPMUAP）时时限延长
37、，波幅增高，多相电位增多。限延长，波幅增高，多相电位增多。 . .重收缩状态：由于运动单位数量减少，重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有。细胞病变所特有。 35学习交流PPT . .重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见。缩和有束颤的肌肉中多见。 . .单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（JitterJitter）值
38、上升。值上升。 值得提出的是，在肌电图检查时选择值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响。阳性率会受到影响。 (2) (2) 神经电图：神经电图： 感觉传导速度（感觉传导速度（SCVSCV）正常，运动传正常，运动传导速度（导速度（MCVMCV）可有波幅的减慢可有波幅的减慢 ，F F波异常。波异常。36学习交流PPT(3) (3) 胸锁乳突肌肌电图胸锁乳突肌肌电图 ： 胸锁乳突肌的神经支配为胸锁乳突肌的神经支配为C2及及C3的运动神的运动神经核及延髓的副神经核，其中以经核及延髓的副神经核，其中以C2为
39、主，为主，ALS的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。国内康、樊二氏于及下肢等肌肉。国内康、樊二氏于1990年对胸年对胸锁乳突肌锁乳突肌EMG进行研究，发现在进行研究，发现在ALS的阳性率的阳性率为为97%。其异常率。其异常率三肢肌三肢肌舌肌，该肌神经性舌肌，该肌神经性损害能明显提高损害能明显提高ALS亚临床的检出率。且对亚临床的检出率。且对ALS与其他疾病的鉴别诊断有显著的意
40、义。该与其他疾病的鉴别诊断有显著的意义。该肌位于颈部浅层，易于操作，较之舌肌因痛苦肌位于颈部浅层，易于操作，较之舌肌因痛苦而应用受限等，提示胸锁乳头肌肌电图为一有而应用受限等，提示胸锁乳头肌肌电图为一有价值的测定手段。价值的测定手段。37学习交流PPT(4) (4) 诱发电位：诱发电位： . . VEPVEP、BAEPBAEP：正常。正常。 . . SEPSEP： 无论正中神经还是胫神经，均程两种无论正中神经还是胫神经，均程两种截然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分截然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分别为别为54%54%和和60%60%，另一种为阴性结果。，另一种为阴性结果。 . .
41、 DSSEPDSSEP： C C4 4-T-T1 1分别皮节进行刺激，同侧分别皮节进行刺激，同侧erberb点、点、对侧对侧 C C3 3、C C4 4记录，能明确各段皮节的感觉传入，记录，能明确各段皮节的感觉传入，较较 SEPSEP对此段感觉的检查有更高的诊断意义。对此段感觉的检查有更高的诊断意义。 38学习交流PPT . . MEPMEP： MEP MEP对锥体束功能状态可提出客观的指对锥体束功能状态可提出客观的指标，异常时表现为经颅磁或电刺激波形不清、中标，异常时表现为经颅磁或电刺激波形不清、中枢传导时间延长。应用多点刺激、多导记录的节枢传导时间延长。应用多点刺激、多导记录的节段性脊髓运
42、动诱发电位，将帮助进一步明确诊断段性脊髓运动诱发电位，将帮助进一步明确诊断及及MNDMND的分型。的分型。 39学习交流PPT( (六六) )诊断诊断 一必须有下列神经症状和体征一必须有下列神经症状和体征: : 1. 1. 下运动神经元病损特征下运动神经元病损特征( (包括目前临床表现正常包括目前临床表现正常, , 肌电图异常肌电图异常) ) 2. 2. 上运动神经元病损特征上运动神经元病损特征 3. 3. 病情逐步进展病情逐步进展 二二 ALSALS诊断标准诊断标准: : 1 . 1 . 肯定肯定ALS :ALS :全身四区域全身四区域( (脑脑, ,颈颈, ,胸胸, ,腰骶神经支配区腰骶神
43、经支配区) )的肌群中的肌群中, ,三个区域有上三个区域有上, ,下运动神经元病损的症状和体征下运动神经元病损的症状和体征 . . 2 . 2 . 拟诊拟诊ALS: ALS: 在两个区域有上在两个区域有上, ,下运动神经元病损的症下运动神经元病损的症状和体征状和体征 , ,伴有上运动神经元损害并向上端发展伴有上运动神经元损害并向上端发展. . 3. 3. 可能可能ALS :ALS :在一个区域有上在一个区域有上, ,下运动神经元病损的症下运动神经元病损的症状和体征状和体征 , ,或在二或在二-三个区域有上运动神经元病损的体征三个区域有上运动神经元病损的体征. .40学习交流PPT三三. . 下
44、列依据支持下列依据支持ALSALS诊断诊断: : 一处或多处肌束震颤，一处或多处肌束震颤，EMGEMG提示广泛的神经元损提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，经元损害，20002000年国外已将胸锁乳突年国外已将胸锁乳突EMGEMG作为脑区作为脑区下运动神经元损害的证据。下运动神经元损害的证据。 MCVMCV及及SCVSCV正常正常, ,但但MCVMCV远端潜伏期可以延长远端潜伏期可以延长, ,波幅波幅低低; ; F F波异常，波异常， 无无CB.CB.四四. .ALSALS不应有的症状和体征不应有的症状和体征: :
45、 感觉感觉 括括 约肌约肌 视觉和眼肌视觉和眼肌 自主自主神经神经 锥体外系锥体外系 AlzheimerAlzheimer病病 可由其可由其它疾病解释的类它疾病解释的类ALSALS综合征的症状和体征综合征的症状和体征五五 下列检查有助于诊断下列检查有助于诊断 EMG ENG SCMEMG EMG ENG SCMEMG 脑和脊髓的脑和脊髓的MRI MRI 肌肉活肌肉活检检 41学习交流PPT1H-MRS（磁共振波譜分析），通过检测NAA Cho Cr等来反映脑组织中新陈代谢情况， NAA存在于神经元及其突起， Cr均匀分布在大脑组织中。 NAA信号降低提示神经员受损。国内王大力等发现ALS病人大
46、脑皮质运动区NAA/ Cr较对照组显著下降， Cho/Cr显著上升，提示ALS病人两侧大脑皮质运动可能存在神经元及髓鞘的受损。无创性检查。42学习交流PPT六六 ALSALS需与下列疾病鉴别：需与下列疾病鉴别： 1 1 颈椎病颈椎病 2 2 多灶性运动神经病多灶性运动神经病 3 3 Kenedy Kenedy 病病 4 4 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 5 5 进行性脊肌萎缩症进行性脊肌萎缩症 6 6 运动轴索性周围神经病运动轴索性周围神经病 7 7 副肿瘤性运动神经病副肿瘤性运动神经病 8 8 脊髓空洞症脊髓空洞症 9 9 脊髓灰质炎后遗症脊髓灰质炎后遗症 10 10 其它其它 43学习交流PP
47、T（七）（七） 鉴别诊断：鉴别诊断： 1 1颈椎病性脊髓病（颈椎病性脊髓病（CSMCSM）：）： CSM CSM系因颈椎骨质和系因颈椎骨质和/ /或间盘的退行或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变。髓的血液供应而引起的一种脊髓病变。 CSMCSM与与ALSALS均好发于中年或以后人群，均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现。但在可呈现类似的临床表现。但在CSMCSM，肌萎缩局限肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。碍，而肌束
48、颤动少见。 44学习交流PPT CSMCSM的影象学（不论的影象学（不论MRIMRI或或CTMCTM）应有与应有与临床相一致的病变。然而由于临床相一致的病变。然而由于ALSALS与与CSMCSM发病年龄发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变，因近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。而此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。而两病在预后和处理方面又截然不同，两病在预后和处理方面又截然不同，CSMCSM如经手如经手术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓功能恢术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓功能恢复，病人得以康复或痊愈，而复，病人得以康复或痊愈，
49、而ALSALS做为一种至今做为一种至今仍未明确病因的变性病，如误施手术由于手术的仍未明确病因的变性病，如误施手术由于手术的机械刺激或牵拉可加速病情，甚而引起死亡。机械刺激或牵拉可加速病情，甚而引起死亡。 45学习交流PPT 通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发电位两项电生理检查，证实其在电位两项电生理检查，证实其在ALSALS与与CSMCSM两病两病中的鉴别诊断价值。而中的鉴别诊断价值。而DSSEPDSSEP包括了包括了C C4 4-T-T1 1皮节，皮节，可以反映可以反映CSMCSM的全部病损范围，且此段皮节体感的全部病损范围，且此段皮节体感诱发电位与
50、影象学存在极好的定位相关性。在诱发电位与影象学存在极好的定位相关性。在CSMCSM患者中，其阳性率达患者中，其阳性率达94%94%。值得提出的是。值得提出的是ALSALS与与CSMCSM两病可以共存。国外为两病可以共存。国外为1-10%1-10%，作者组为，作者组为3%3%，因此胸锁乳突肌肌电图与上肢，因此胸锁乳突肌肌电图与上肢DSSEPDSSEP亦可为亦可为两病共存提出诊断的依据。两病共存提出诊断的依据。 46学习交流PPT 2 . 2 . 根性颈椎病：根性颈椎病： 本病多有主观的感觉异常，沿着受本病多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的累的神经呈现放射性疼痛和异
