1、糖尿病研究进展与临床糖尿病研究进展与临床苏大附二院苏大附二院 内分泌科内分泌科 董董 吉吉 祥祥.Welcome to.surprise 目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病 按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人.糖尿病患病率随年龄增加而增加（2002年全国营养调查结果）.糖尿病的全球流行糖尿病的全球流行 全球有2.46亿人患有糖尿病=约占成人人群的 6% 2007年，糖尿病患者人数最多的5个国家： 印度、中国、美国、印度、中国、美国、俄罗斯、德国俄罗斯、德
2、国 至2025年，低、中收入国家糖尿病流行的增加将最明显 全球，每年有700万新发的糖尿病病例* Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006人数人数5,0001,500,0001,500,000无资料无资料.刻不容缓刻不容缓.内内 容容 暴发性暴发性1型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制型糖尿病预防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病治疗的新药糖尿病治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观
3、点糖尿病病生与治疗的新观点.DM 的新亚型-暴发性1型DM 日本Imagawa等2000年首先提出T1DM的新亚型 发病情况： 日本：占以DK或DKA起病的1型DM的20 韩国：占18岁以上1型DM的30.4 欧美：少见 中国：湘雅二院4例，上海六院1例，台湾1例.诊断Hanafusa标准 （1）高血糖症状出现1周内发生DK或DKA （2）血清空腹C肽0.1nmol/L而餐后2小时（或胰高 糖素释放试验）C肽16mmol/L而HbA1c8.5 其他特点： 起病前大多有流感样或胃肠道症状； 胰岛自身抗体大多阳性； 98或者血清胰酶升高； 女性可在妊娠期间或产后迅速发病.发 病 机 制 遗传背景：
4、HLA基因 环境因素：病毒感染 胰腺组织学改变 自身免疫因素.遗传背景：HLA基因 HLA-A基因频率在暴发和经典1型DM患者中的分布无差异 HLA DR4-DQ4 基因型频率在暴发1型患者（41.8）中较经典1型（22.8）和正常对照（12.1）明显升高.病 毒 感 染 70%暴发1型患者发病前有流感症状 Shimada等报道用心肌炎病毒(EMC)诱发类似暴发1型糖尿病的动物模型 暴发1型糖尿病患者发病初期肠道病毒IgA抗体滴度明显升高24例新发的暴发1型患者24种病毒的血清中和抗体滴度较匹配新发经典1型患者无明显升高(Imagawa,待发表资料).自身免疫 患者胰岛自身抗体或其他自身抗体阳
5、性 患者同时合并其他自身免疫病 相同HLA基因型可有经典1型和暴发1型两种表现 体内有细胞免疫异常.暴发与经典1型DM的比较 暴发1型 经典1型病理 细胞 减少+ 减少+ 细胞 减少+ 无改变肠道病毒IgA + +流感样症状 72 27HLA DR-DQ DR4-DQ4 DR3-DQ3T细胞反应 + +.治疗 与 预后 一旦疑诊为暴发性1型，就应高度重视，积极抢救 患者可能合并多器官损伤（休克、昏迷、肾、肌） 应密切监测肝肾功能，血电解质，胰酶，肌酶 患者需终身使用胰岛素治疗 暴发性1型的微血管病变比经典1型更多见.内内 容容 暴发性暴发性1型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制型糖尿病预
6、防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病治疗的新药糖尿病治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观点糖尿病病生与治疗的新观点.T1DM大多是自身免疫性疾病，遗传和环境因大多是自身免疫性疾病，遗传和环境因素共同参与其发病素共同参与其发病 多基因遗传因素：多基因遗传因素： HLA-DR3、DR4-positive relation HLA-DQA-52位精氨酸和位精氨酸和HLA-DQB-57非门冬氨酸非门冬氨酸-positive 环境因素环境因素: 病毒感染病毒感染： 柯萨奇病毒柯萨奇病毒B4、
7、风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎、风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎 病毒及脑炎、心肌炎病毒等病毒及脑炎、心肌炎病毒等 化学毒物和饮食因素：化学毒物和饮食因素： 链脲佐菌素、四氧嘧啶、缺乏母乳儿童链脲佐菌素、四氧嘧啶、缺乏母乳儿童 自身免疫自身免疫： 细胞免疫异常：细胞免疫异常：IL-1、TNF等细胞因子等细胞因子 体液免疫异常：体液免疫异常：ICA、GAD-Ab、IAA、IA-2等等.T1DM发病机理发病机理 HLA-D基因决定了个体易感性-环境因素，尤其是病毒感染或化学毒物-自身免疫-胰岛B细胞破坏-胰岛素缺乏-1型DM.预防或延缓预防或延缓T1DM的的“阳性阳性”研究研究口服胰岛素口服胰岛素Sky
8、ler：TrialnetGAD疫苗疫苗Ludviggson：DIAMYD抗抗-CD3Herold；Chatenoud：JDRF 和和 ITN抗抗-CD20Peskovitz：TrialNet抗原特异性抗原特异性免疫调节免疫调节.DPT-1口服胰岛素研究口服胰岛素研究Diabetes Care 28:1068-76 20050 1 2 3 4 5 6 7Years Followed1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival Distribution FunctionP-Value=0.176(Log Rank Test)TreatedControlN=18
9、6N=186STRATA: Oral Insulin Oral Placebo.口服胰岛素对基线口服胰岛素对基线IAA300的患者有效的患者有效00 02 04 06 08 10 Proportion Free DiabetesLog-rank P=0.01Peto Pr. P=0.01Hazard Ratio: 0.41 (0.21, 0.80)N=63(Ins.) and 69(Plac.)0 1 2 3 4 5 6 Years Oral InsulinPlacebo.GAD “疫苗疫苗”安慰剂安慰剂GAD疫苗疫苗P=0.02P=0.01P=0.02P=0.04Injection Mont
10、hs0 5 10 15 20 25 300.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2刺激后刺激后C肽肽 (nmol/L/2h所有患者所有患者.抗抗-CD3抗体在新发抗体在新发T1DM患者中的患者中的/期研究期研究Herold et al. Diabetes 54:1763-9 20051501005000 6 12 18 24MonthAnti-CD3Control* * *C肽曲线下面积肽曲线下面积 (pmol/ml/240min)*P0.02.抗抗-CD20的临床前期研究的临床前期研究0 3 6 12Time in months*p0.0200.4 0.5 0.6 0.7 0.8
11、2小时小时C肽曲线下面积肽曲线下面积 (pmol/ml)*RituxControl.Where Are We Today？预测预测1型糖尿病型糖尿病胰岛素可能是主要抗原胰岛素可能是主要抗原免疫调节免疫调节/免疫抑制治疗能够有效的延缓免疫抑制治疗能够有效的延缓B细胞衰细胞衰竭，但是不能使其停止竭，但是不能使其停止抗原特异性治疗可以延缓抗原特异性治疗可以延缓B细胞衰竭细胞衰竭多个研究，包括临床多个研究，包括临床期研究正在进行中期研究正在进行中仍有许多未知仍有许多未知.内 容 暴发性1型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病
12、治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观点.糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍CI = confidence interval.任何心脏疾病, 包括缺血性心脏病, 作为死亡证明上的主要死亡原因.Gu K, et al. JAMA. 1999;281:1291-1297. 无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病心脏病死亡率心脏病死亡率Rate per 1000 Person-Years(95% CI).Haffner S, Lehto S, Rnnemaa T, Pyrl K, Laakso M. NEJM 339:229-34, 1998.糖尿病是冠心病的等危症冠心病的累积生存率冠心病的累积生存率%糖尿病糖尿病-
13、,-,心肌梗死心肌梗死- - 糖尿病糖尿病+,+,心肌梗死心肌梗死-糖尿病糖尿病-,-,心肌梗死心肌梗死+ +糖尿病糖尿病+,+,心肌梗死心肌梗死+ + 年年.内 容 暴发性1型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观点.REACH 优化血糖管理策略优化血糖管理策略 R: Risk Factors Management 危险因素管理 E: Early Intervention 早期血糖干预 A: Allsides Glucose Control 全面血糖控制 C: Combination
14、 Rationality 合理联合用药 H: Hypoglycemia Prevention 预防低血糖 .R: 危险因素管理危险因素管理 肥胖、血脂异常、高血压等是DM发病的危险因素 DM发生后又成为并发症发生的危险因素 多重危险因素干预：丹麦STENO-2研究 仅160例样本 全面强化干预血脂、血压、血糖可带来良好的心血管益处 强化治疗组心血管及微血管事件发生率下降约50% 随访平均13.3年各项终点均持续获益.E: 早期血糖干预早期血糖干预 大血管病变在DM发生之前就已开始 微血管病变也并非DM阶段的特有现象 随着高血糖状态的持续和时间延长，血管病变逐渐加重且难以逆转 早期识别和治疗糖代
15、谢异常具有重要意义.DCCT 研究研究/ UKPDS 研究研究 分别针对T1DM和新诊断T2DM患者进行干预： 研究结束时均未获得显著大血管益处 在后续随访阶段两项研究均有进一步获益 这种获益不依赖于HbA1c的持续降低 这一现象被称为“记忆效应”.A: 全面血糖管理全面血糖管理 波动性高血糖较稳定性高血糖更能损伤内皮 血糖波动可能有独立于HbA1c水平之外的内皮损伤作用 DECODE研究：心血管疾病死亡率与餐后2小时血糖的相关性大于空腹血糖.A: 全面血糖管理全面血糖管理 建立更全面的血糖概念 关注空腹血糖、餐后血糖、血糖波动、低血糖等所有血糖形式 达到安全有效的血糖目标，而不是仅仅强调Hb
16、A1c 兼顾降低餐后高血糖和减少低血糖的风险，将DM并发症风险降至最低。.C: 合理联合用药合理联合用药 ACCORD研究中，强化降糖组联用3种以上降糖药比例达70 结果：BMI为32的患者体重平均增加3.5 kg，近28的患者体重增加10 kg以上 肥胖本身也是心血管疾病危险因素 体重增加必然会进一步增加患者心血管危险.C: 合理联合用药合理联合用药 尊重经临床经验验证的联合用药原则 增强降糖效果的同时，尽量不增加或少增加药物副作用，如低血糖、体重增加、水钠潴留。 使用不同作用机制的降糖药相互联合，以保证血糖安全达标 .H: 预防低血糖预防低血糖 所有大型临床研究中，强化降糖均伴随低血糖发生
17、率的增加 DCCT研究中强化血糖控制组严重低血糖发生率是常规治疗组的3倍 UKPDS研究10年后，强化治疗组发生1次以上严重低血糖的患者比例是2.3，而常规治疗组为0.1，接受胰岛素治疗的患者任一低血糖事件的发生率是36.5。 ACCORD研究死亡率增加的可能原因中，低血糖最受关注 VADT研究也提示，低血糖是心血管事件危险因素之一 .H: 预防低血糖预防低血糖 ACCF/ACC/ADA联合声明：一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生将血糖维持在正常范围所带来的益处 不同患者需设定不同的降糖目标 老年、有严重低血糖病史、有严重合并症和并发症的患者，甚至可以将HbA1c目标值
18、设为高于7.0%. 糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病Diabetic Kidney Disease.糖尿病肾病的经典概念糖尿病肾病糖尿病肾病/ /肾小球硬化症肾小球硬化症 Diabetic nephropathy/Diabetic glomerulosclerosisDiabetic nephropathy/Diabetic glomerulosclerosis 长期高血糖所导致的肾脏微血管病变 典型病理改变：肾微血管基底膜增厚，系膜区细胞及基质增多致系膜区扩大，结节性肾小球硬化。 典型临床表现： 早期：微量白蛋白尿 临床期：蛋白尿、水肿、高血压，伴进行性肾小 球滤过率下降 晚期：终末期肾功不全.
19、糖尿病肾脏疾病概念的更新 为了与现有的慢性肾脏疾病(CKD) 概念相统一，2007年美国肾脏病基金会（NKF）建议：采用糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD) 替代糖尿病肾病 (Diabetic nephropathy) 的命名 DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的慢性肾脏病变 糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy)这一名称仍然保留，特指经肾脏穿刺病理检查证实的糖尿病特征性肾小球病变（结节性肾小球硬化）.糖尿病伴慢性肾脏疾病 糖尿病 + 糖尿病肾脏疾病 慢性肾脏损害(CKD) 非糖尿病肾脏疾病 对于糖尿病伴CKD患者，如不能肯定为DK
20、D， 应进一步检查以明确CKD的病因。. T2DM肾脏疾病的诊断依据 病程病程 ？（很难确定？（很难确定T2DMT2DM患者的病程）患者的病程）临床表现临床表现 ？（很难排除其它原因所致？（很难排除其它原因所致CKD CKD ） T2DM患者的肾脏暴露于多重危险因素高血糖高血糖高血压高血压肥胖肥胖/ /胰岛素抵抗胰岛素抵抗高尿酸血症高尿酸血症非糖尿病性肾小球疾病非糖尿病性肾小球疾病药物以及其它因素药物以及其它因素.糖尿病伴CKD 如果存在以下情况则其它病因可能性大 无糖尿病视网膜病变 GFR明显降低或短期内快速下降 尿蛋白排出量短期内快速增多或出现肾病综合征 伴难治性高血压 Presence
21、of active urinary sediment 有其他系统性疾病的临床表现使用ACEI或ARB后2-3月GFR降低30%.DKD的诊断 难.美国肾脏病基金会推荐美国肾脏病基金会推荐以以GFRGFR下降程度联合下降程度联合CKDCKD分级及分级及UAERUAER综合判断综合判断GFR(ml/min)CKD分期分期正常正常白蛋白尿白蛋白尿微量微量白蛋白尿白蛋白尿大量大量白蛋白尿白蛋白尿 601+2有可能DKD可能 DKDDKD30-603不可能DKD可能 DKDDKD 304+5不可能DKD不可能DKDDKD.肾穿刺DKD 分级标准 （美国肾脏病杂志 2010）1级 肾小球基底膜增厚：光学显
22、微镜下活检组 织显示轻度的非特异性改变。无系膜扩张、系膜基质结节的增多（Kimmelstiel-Wilson病变）或总 的肾小球硬化超过一半。2级 轻度（2a）或严重（2b）的系膜扩张：活检显示任何程度的系膜扩张，但未达到3级或4级。 3级 结节性硬化（KimmelstielWilson病变）：至少存在1个强KimmelstielWilson病 变，但总的肾小球硬化不到50。 4级 晚期糖尿病肾小球硬化：活检显示总的肾小球硬化超过50以上，已知损害来自于DKD。.肾穿刺糖尿病伴CKD为明确病因而行肾穿刺病理检查的指针 T1DM：有蛋白尿但病程较短且无视网膜病变 T2DM：尚无一致推荐的肾活检指
23、针 -尿蛋白1.0g/24h但无视网膜病变 -不能用其它原因解释的血尿非糖尿病性肾小球病变的治疗与预后有别于糖尿病肾脏病变.DKD的筛查 筛查起始时间： T1 DM：从病程的第1-5年开始 T2 DM：从确立糖尿病诊断开始（7%的T2DM在DM诊断之初已存在微量白蛋白尿） 筛查频率：每年一次 主要筛查项目： 尿白蛋白/肌酐比值（AER）（随机尿） 血肌酐，并计算肌酐清除率或测定GFR.DKD的筛查- GFR GFR可直接测定或通过公式估计 MDRD 公式（数据来源于肾病患者，较准确，NKF推荐） GFR (ml min-1 1.73 m-2) = 186 血肌酐 (mg/dl)-1.154 年
24、龄 (岁)-0.203 ( 0.742 if female) CG公式（数据来源于正常人群，准确性稍差） GFR (ml/min) = (140 - 年龄 (岁) 体重 (kg)/72 血肌酐 (mg/dl) ( 0.85 if female) EPI公式：2009年公布 国内：中国方程、瑞金方程等.DKD的随访定期（每3-6月）评估ACR与肾脏功能 GFR是目前评估肾脏总体功能的最好指标 未经干预治疗的DKD患者，其GFR呈进行性下降 T1DM： GFR下降速率平均为1.2ml /min /月 T2DM: GFR 下降速率平均为0.5 ml /min /月，但个体间差异较大 如GFR下降速率
25、过快，提示其代谢控制较差以及肾小球病变较重如果GFR 30 ml /min，建议转给肾脏科医生考虑行透析治疗. 同时筛查并防治其他微血管病变，特别是视网膜病变 积极干预合并存在的缺血性心血管疾病如冠心病、缺血性卒中、及闭塞性外周血管病变。 警惕可能合并存在的肾动脉狭窄所致缺血性肾病： -使用ACEI后血肌酐较用药前上升50% -肾功损害明显而无或仅有少量尿蛋白 -肾功能受损而无视网 膜病变 -存在明显的其它大血管病变临床证据 -肾区闻及血管杂音 -腹部B超示双侧肾脏体积不对等.DKD的治疗-多因素干预DKD治疗的主要目标治疗的主要目标 阻止或延缓进行性肾功能下降阻止或延缓缺血性心血管事件的发生
26、.干预措施干预措施目标目标MicroalbuminuricMacroalbuminuricACEI and/or ARB 低蛋白饮食低蛋白饮食 (0.60.8 g /kg wt /day延缓或逆转微量白蛋白尿 的发展尽可能减少尿蛋白排出量 或 0.5维持GFR不变GFR 下降速率 2 ml min1 year1控制血压控制血压血压血压130/80 or 125/75 mmHg控制血糖控制血糖A1c 7%他汀类药物他汀类药物LDL -C 2.6mmol/L阿司匹林阿司匹林抗高凝血状态戒烟戒烟延缓动脉硬化进展.DM患者伴其他非糖尿病性肾脏疾病（NDRD） 世界范围内迄今为止的报道中，接受了肾活检的
27、糖尿病伴CKD患者33-63%病理诊断为NDRD。 多数研究报道：糖尿病患者的NDRD最常见病因是IgA肾病，也有报道是膜型肾病。 糖尿病患者发生NDRD的危险性高于非糖尿病者.1、关于糖尿病肾病的诊断 ？ 当遇到中老年糖尿病患者同时伴高血压病及肾脏病变时，仅依据患者临床表现及常规的实验室检查，要明确肾病的性质是非常困难的，其诊断多数是凭习惯性思维或经验推断，而要达到真正科学合理的诊断，笔者认为必须依靠肾活检病理诊断。2、关于治疗问题：通常认为对糖尿病肾病的治疗以控制蛋白摄入量、降糖、降压、调脂、抗凝治疗为主，笔者认为联合黄葵胶囊加活血化瘀等中药治疗可能对某些患者疗效更佳。关于能否应用免疫抑制
28、剂治疗问题，需进一步探讨。.内 容 暴发性1型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观点. 胰岛素类似物 GLP-1类似物（胰高糖素样肽-1） DPP-4抑制剂（二肽酰肽酶-4） SGLT-2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂） 其他药物.UKPDS :糖尿病诊断时糖尿病诊断时 细胞功能已经下降细胞功能已经下降020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456糖尿病诊断的时间糖尿病诊断的时间 ( (年年) ) -细胞功能细胞功能 (% )6-4Holm
29、an RR. Diabetes Res Clin Pract 40 (Suppl l):S21-S25; 1998.0 20 40 60 80 100葡萄糖=7.9mmol第一时相第二时相4003002001000胰岛素胰岛素 ( pmmol/L)( pmmol/L)时间（分时间（分) ).时间（分时间（分) )对照（对照（n=18）2型糖尿病（型糖尿病（n=15）IRI (U/ml).胰岛素类似物 速效胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素.速效胰岛素类似物 与人胰岛素相比 起效更快 作用峰值更显著 代谢活性更高 Aspart，Lispro，Glulisine PK(解离常数)和PD(作用时间)相似
30、，但稍有差别 Aspart代谢活性更高 Aspart注射部位疼痛更少.基础胰岛素 作用曲线平坦无峰，降低了低血糖风险 作用时间持续 变异性低，较少低血糖和高血糖 Detemir和glargine的曲线特征 比胰岛素NPH曲线更平坦，但并非完全无峰 Detemir和glargine作用持续时间相近 （在1型DM患者2224h，在2型DM患者至少24h） 剂量越大，作用持续时间越长.预混胰岛素类似物 更好的提供餐时和基础胰岛素 与HI30相比，预混胰岛素类似物具有起效更快，作用峰值更明显以及代谢活性更高的特点 NovoMix30与LisproMix25具有相似的药代动力学参数.门冬胰岛素吸收迅速，
31、控门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖制餐后高血糖双峰胰岛素类似物的作用曲线精蛋白门冬胰岛素结晶提精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平供基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix 30.GLP-1GLP-1类似物、类似物、DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂 GLP-1是人体生理性多肽，其作用不仅包括按需促进胰岛细胞胰岛素的分泌、抑制胰高糖素分泌，还包括抑制胰岛细胞氧化应激和内质网应激。因此， GLP-1除了可以降低升高的血糖外，还对胰岛细胞有保护作用。但内源性
32、GLP-1半衰期极短，在体内很易被DPP-4降解，因此临床上难以应用。在此背景下， GLP-1类似物（提高GLP-1 血浆浓度，延长作用时间）和DPP-4抑制剂（防止内源性GLP-1降解，提高GLP-1血浆浓度）应运而生.GLP-1 在人体中的作用促进饱感促进饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101
33、:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应.正常人中GLP-1对 细胞的作用餐后餐后.T2DM患者中GLP-1对细胞的作用.GLP-1 被 DPP-降解及灭活.GLP-1GLP-1类似物类似物不被DPP-4降解
34、. 葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收。2种钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程。SGLT-2是几乎仅在近端小管S1段特异表达的跨膜蛋白，介导了90%滤过葡萄糖的重吸收；SGLT-1主要在肠道表达，在近曲小管S3段也有部分表达，负责剩余10%滤过葡萄糖的重吸收。这些转运子通过Na+/ K+ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞，并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回血循环。SGLT-2抑制剂. 选择性SGLT-2抑制剂（如Dapagliflozin和Sergliflozin）可通过特异性抑制SGLT-2，抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，增加
35、尿中葡萄糖排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。SGLT-2抑制剂的降糖作用不依赖于胰岛素分泌，单药治疗不易发生低血糖。 .内 容 暴发性1型糖尿病 1型糖尿病预防的分子机制 糖尿病是心血管疾病的等危症 REACH研究 糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述 糖尿病治疗的新药 糖尿病病生与治疗的新观点.糖尿病病生的新观点 “三英会” “八重奏” 2型糖尿病治疗新模式 68thADA Banting奖 DeFronzo教授.过去时“三英会” 胰岛细胞的胰岛素分泌缺陷 肌肉组织葡萄糖摄取减少 肝糖输出增加 基础肝糖输出与空腹血糖密切相关，而且是决定疾病严重程度的关键。此“三英会”造成高血糖血症和糖尿病.现在时“八重
36、奏” “三英会” 脂代谢紊乱 肠促胰岛素效应减弱 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平升高 肾脏对葡萄糖的处理失调 神经递质功能紊乱.八重奏HGP增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取增加增加葡萄糖葡萄糖重吸收重吸收增加增加胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少高血糖高血糖脂解脂解增加增加肠促胰岛素肠促胰岛素减少减少胰岛胰岛细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加神经递质神经递质障碍障碍.2型糖尿病治疗新思路 DeFronzo教授认为,2型糖尿病治疗方案的选择应该基于已知的病因,而不是简单地降低HbA1c,需要多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷，并且必须在糖尿病自然史的更早阶段开始治疗，以阻止细胞进行性衰竭
37、糖尿病患者胰岛功能衰竭的发生远早于以往人们的估计，胰岛功能受损程度在IGT和IFG者中分别达80%和50%以上.三联新疗法 二甲双胍+TZD+GLP-1类似物 优势：保护细胞，少有低血糖发生，无体重增加，血糖可长期维持在正常范围 二甲双胍：增加肌肉葡萄糖摄取利用 TZD：阻止IGT向2型糖尿病进展，增强胰岛素敏感性 GLP-1类似物：增加胰岛素分泌，减少肝糖输出，抑制 肠道葡萄糖的吸收，还可改善C肽的分泌.2型糖尿病治疗方向 回顾新证据 ACT NOW研究 VADT研究 ADVANCE研究 ACCORD研究 把握新动向 糖尿病前期尽早干预 与安全性的平衡 治疗主流: 有效、安全、简便 全方位治疗 .2型糖尿病治疗新动向 全方位治疗（全面强化）全方位治疗（全面强化） 血糖 血脂 血压 高凝状态 .综合治疗综合治疗 安全达标安全达标.
