1、肿瘤相关肿瘤相关性性静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞症症诊断诊断与治疗与治疗定定 义义 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓形成导致深静脉血栓形成(DVT)和和/或肺栓塞或肺栓塞(PE) 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式流行病学流行病学肿瘤相关肿瘤相关VTE：1865年，法国医师年，法国医师 Armand 首次报道首次报道癌症患者合并静脉血栓栓塞癌症患者合并静脉血栓栓塞Armand TrousseauMD流行病学流行病学所有所有VTE中中:20%发生于肿瘤患者发生于肿瘤患者VTE 提示患者可能患隐匿
2、性肿瘤提示患者可能患隐匿性肿瘤10%特发性特发性VTE患者患者2年内发现肿瘤年内发现肿瘤流行病学流行病学所有肿瘤患者所有肿瘤患者: :15%发生有症状的发生有症状的VTE20%反复发生反复发生VTE25%发生双侧发生双侧DVT50%尸检发现尸检发现VTE流行病学流行病学肿瘤类型与肿瘤类型与VTELevitan N, et al. Medicine 1999;78:285流行病学流行病学癌症合并癌症合并VTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高入院后入院后183183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.200.401.000.800.60DV
3、T/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Number of Daysrobability of DeathLevitan N, et al. Medicine 1999;78:285发病机制发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子促凝反应促凝反应肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置中心静脉置管管抗癌损伤内抗癌损伤内皮皮C C因子损伤内因子损伤内皮皮 Virchows理论理论肿瘤和凝血系统的相互反馈肿瘤和凝血系统的相互反馈
4、1.Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-19112.Paolo P.Lancet 2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.肿瘤细胞肿瘤细胞凝血系统凝血系统生长生长侵蚀侵蚀转移转移新生血管新生血管促凝促凝纤溶抗纤溶纤溶抗纤溶生长因子生长因子细胞因子细胞因子ASCO 指南指南: 术后术后VTE 的预防的预防所有肿瘤患者术后，应考虑预防所有肿瘤患者术后，应考虑预防患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续3030分钟分钟以上应该接受药物预防以上应该接受药物预防预防至少
5、持续至术后预防至少持续至术后7 71010天天, , 伴随有高风险的伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4 4周周抗凝禁忌抗凝禁忌NCCN-2010ASCO-2007抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗NCCN-2010ASCO-2007非药物性非药物性间断式气囊静间断式气囊静脉压迫脉压迫(IPC)弹力袜弹力袜Inferior腔静脉过滤器腔静脉过滤器药物药物普通肝素普通肝素(UH)低分子量肝素低分子量肝素 (LMWH)口服抗凝剂口服抗凝剂介入治疗介入治疗肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗VTE治疗推荐治疗推荐 1确
6、诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗可选普通肝素（可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射），或低分子肝素皮下注射如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在在23之间之间VTE治疗推荐治疗推荐 2DVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子个月以上的低分子肝素或华法林治疗肝素或华法林治疗合并合并PE的患者应接受的患者应接受6-12个月以上的治疗个月以上的治疗VTE治疗推荐治疗推荐 3推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法
7、林）：推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）： 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗 无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的的预防治疗预防治疗 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗n 普通肝素普通肝素需监测需监测APTT，血小板计数，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松长期应用肝素可能会导致骨质疏松n 低分子肝素低分子肝素无需常规监测无需常规监测生物利用度接近生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全严重出血并发症较少，较安全n 维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂需常规监测需常规监测IN
8、R值值易受许多药物及富含维生素易受许多药物及富含维生素K食物的影响食物的影响VTE治疗推荐治疗推荐 4MALT的研究设计Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名无治疗实体恶性肿瘤患者*第1 和 2 周: 每天2次- 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周: 相同剂量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰剂(n=154)死亡率循证依据循证依据无无VTE肿瘤患者生存期的延长：肿瘤患者生存期的延长： 对于平均寿命对于平均寿命 6个月的癌症患者，个月的癌症患者，低分子肝素组疗效更好低分子肝素组疗效更好Klerk CPW et al. J
9、Clin Oncol 2005;23:2130-5生存生存p=.010随机化后时间（月） 月3020100 累积病情进展时间1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.001月50403020100 累积生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.0011. 顺铂 + 吉西他滨 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 顺铂 + 吉西他滨 (n=33) Icli F et al. Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 生存率病情进展时
10、间低分子肝素延长无低分子肝素延长无VTE晚期胰腺癌患者生存期晚期胰腺癌患者生存期化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究n 研究对象研究对象 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 肺癌肺癌 乳腺癌乳腺癌 胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤 (胃、结肠、直肠、胰腺胃、结肠、直肠、胰腺) 卵巢癌卵巢癌 头头&颈部肿瘤颈部肿瘤nECOG 功能状态功能状态 = 2 (能下床活动患者能下床活动患者)n研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者2009年the Lancet 1166 1166 例接受化疗的肿瘤患者例接受化疗的肿瘤
11、患者安慰剂安慰剂 随机化随机化 *1:2那屈肝素那屈肝素3800 IU (0,4ml) OD从化疗起始日 (第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析& 随访1年* 那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计研究设计化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (
12、那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8(7/80)。NNT = 22.7)NNT(有序治疗例数)=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险 事件发生率P=0.033P=0.177P=NS总总 结结减少不良事件减少不良事件提高患者生存质量提高患者生存质量肺血栓栓塞肺血栓栓塞(PE)诊断诊断与治疗与治疗术后术后2周为周为VTE高发期高发期多数无明显临床症状多数无明显临床症状DVT出现后出现后3-7天为天为PE高发期高发期5-10%的症状性的症状性PE可在可在1h内发生休克或死亡，另内发生休克或死亡，另有有50%患者可出现右心功能受损征象患者可出现右心功能受损征象80%患者在
13、患者在PE发生后发生后28天内血栓会完全溶解，另天内血栓会完全溶解，另一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压病理生理病理生理病理生理病理生理30-50%肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变在在PE发生发生2448小时后，可再次因血栓脱落或右小时后，可再次因血栓脱落或右心功能失代偿而导致血流动力学不稳心功能失代偿而导致血流动力学不稳低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症临床表现临床表现肺梗塞三联征肺梗塞三联征 咯血咯血呼吸困难呼吸困难胸痛胸痛临床中并不常见临床中并不常见仅在不到仅在不到
14、20%的患者的患者中存在中存在 影像学影像学胸片胸片CTPA肺通气血流灌注肺通气血流灌注超声心动图超声心动图肺动脉造影肺动脉造影 磁共振血管成像磁共振血管成像 MRA 实验室检测实验室检测血常规血常规 凝血功能凝血功能D-dimer血气分析血气分析心电图心电图肌钙蛋白肌钙蛋白T升高升高脑钠肽脑钠肽(BNP)或或N末端末端脑钠肽前体脑钠肽前体(NT-proBNP)升高升高诊断评估方法诊断评估方法 胸片胸片Hamptons hump征 Westermark征仅少数患者可观察到这两种征象仅少数患者可观察到这两种征象心电图心电图心动过速或非特异性的心动过速或非特异性的 ST/T 改变改变急性肺心病或右
15、心劳损波形急性肺心病或右心劳损波形肺性肺性P波或波或II导联导联T波高尖波高尖电轴右偏电轴右偏右束支传导阻滞右束支传导阻滞超声心动图超声心动图 PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室和心室和(或或)右心房扩大右心房扩大血液学检查血液学检查 WBC 部分患者部分患者WBC可高达可高达20,000109/L Hgb/Hct 一般不影响血红蛋白含量一般不影响血红蛋白含量 BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白和肌钙蛋白 反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指
16、标反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标 协助判断协助判断PE患者的危险度分层患者的危险度分层D-dimer纤维蛋白降解产物，循环半衰期纤维蛋白降解产物，循环半衰期4-6小时小时 诊断诊断PE敏感度敏感度92%100%，特异度，特异度40%43%手术、外伤、急性心梗时也增高手术、外伤、急性心梗时也增高主要价值在于排除主要价值在于排除PE低度可疑患者首选血浆低度可疑患者首选血浆D-二聚体测定，若低于二聚体测定，若低于500g/L可排除可排除APTE高度可疑高度可疑APTE无论血浆无论血浆D-二聚体检测结果如何，二聚体检测结果如何，均需均需CT肺动脉造影等重要评价检查肺动脉造影等重要评价检查肺通气灌
17、注显像肺通气灌注显像Tc-99m 标记的溶液或碳标记的溶液或碳微颗粒微颗粒正常可基本排除正常可基本排除 PE 1个以上的节段性灌注缺个以上的节段性灌注缺损提示可能存在损提示可能存在PE，如，如结合高度可疑临床表现结合高度可疑临床表现可基本诊断可基本诊断PE放射暴露量较螺旋放射暴露量较螺旋CT少少CT肺动脉造影肺动脉造影(CTA)临床确诊临床确诊PE的最常用方法的最常用方法CT肺动脉造影肺动脉造影确定血栓栓塞位置和负荷确定血栓栓塞位置和负荷评价对右心功能的影响评价对右心功能的影响CT肺动脉造影肺动脉造影 优点优点 快速快速 可确诊可确诊 敏感性和特异性较高敏感性和特异性较高 可评价右心功能可评价
18、右心功能 缺点缺点 射线量大射线量大 对比剂肾病对比剂肾病 确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难肺动脉造影肺动脉造影诊断金标准诊断金标准表现为血流截断或充盈缺损表现为血流截断或充盈缺损急性急性PE中有一定风险中有一定风险右心衰或出血应用较少右心衰或出血应用较少 溶栓疗效观察指标溶栓疗效观察指标 呼吸困难好转呼吸困难好转 HR减慢，减慢，BP升高，脉压增宽升高，脉压增宽 动脉血气分析示动脉血气分析示PaO2上升，上升，PaCO2回落回落 心电图提示急性右室扩张表现好转心电图提示急性右室扩张表现好转 超声心动图表现超声心动图表现 D-dimer水平显著提高水平显著提
19、高荆志成荆志成 等等. 中华医学杂志中华医学杂志. 2004; 84:1932-1934.抗凝治疗抗凝治疗对于疑诊对于疑诊PE的患者即需立即启动抗凝治疗的患者即需立即启动抗凝治疗是降低住院期间死亡率的关键措施是降低住院期间死亡率的关键措施临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗抗凝治疗抗凝治疗周末住院的周末住院的PE患者预后差于周中住院患者患者预后差于周中住院患者主要原因为启动抗凝治疗的时间延后主要原因为启动抗凝治疗的时间延后Circulation. 2009;119:962-968周末住院周末住院周中住院周中住院抗凝治疗抗凝治疗-华法林华法林维生素
20、维生素K拮抗剂拮抗剂-华法林的应用问题华法林的应用问题抗凝治疗抗凝治疗-普通肝素普通肝素 起效快起效快 半衰期短半衰期短 抗凝作用消失快，适用于高危出血患者抗凝作用消失快，适用于高危出血患者 不经肾脏代谢不经肾脏代谢 适用于严重肾功能不全患者适用于严重肾功能不全患者 (CrCl 30ml/min) 孕妇孕妇 肝素诱发血小板减少症（肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高）发生率相对高 需要监测需要监测aPTT抗凝治疗抗凝治疗-低分子量肝素低分子量肝素分子量分子量 4000-5000 kDa根据体重给药根据体重给药严重肾功能不全严重肾功能不全(CrCl 30ml/min) 治疗剂量需减量使用治
21、疗剂量需减量使用 预防剂量无需调整预防剂量无需调整HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低和骨质疏松发生率较普通肝素低注意监测肝功能注意监测肝功能 腔静脉滤器腔静脉滤器 适应征适应征 抗凝治疗禁忌抗凝治疗禁忌抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期/计划计划CNS外科手术外科手术严重血小板减少症严重血小板减少症 抗凝失败抗凝失败即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展肝素引起的血小板减少症肝素引
22、起的血小板减少症 术前准备术前准备拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者J Vasc Interv Radiol. 2006;17:44959.急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识中华内科杂志中华内科杂志. 2010;49:74-81小小 结结PE为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死诊断主要依赖诊断主要依赖D-dimer水平和影像学检查水平和影像学检查重视使用重视使用PE诊断危险评估诊断危险评估-根据右心功能而不是根据右心功能而不是血栓面积来评估血栓面积来评估PE危险度危险度重视治疗策略规范重
23、视治疗策略规范-高度疑诊或确诊的患者应立高度疑诊或确诊的患者应立即给予抗凝治疗即给予抗凝治疗非住院患者抗凝预防推荐非住院患者抗凝预防推荐高危肿瘤非住院患者进行高危肿瘤非住院患者进行VTE的预防性治疗：的预防性治疗：腹部或骨盆手术后患者腹部或骨盆手术后患者有有VTE既往史的外科肿瘤患者含下列危险因素既往史的外科肿瘤患者含下列危险因素麻醉时间麻醉时间2小时小时晚期癌症晚期癌症卧床休息卧床休息4天天患者年龄患者年龄60岁岁住院卧床抗凝预防推荐住院卧床抗凝预防推荐对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床4 4天），应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿整天），应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿整个住院期间个住院期间成年肿瘤住院患者在开始血栓预防治疗之前，应成年肿瘤住院患者在开始血栓预防治疗之前，应确认是否有抗凝禁忌确认是否有抗凝禁忌
