1、自身免疫性胰腺炎治疗国际共识自身免疫性胰腺炎治疗国际共识读书报告读书报告 消化内科消化内科20172011 20032001 19951961Yoshida等正式提出自身免疫性胰腺炎(AIP)的命名Sarles等首次报道慢性胰腺炎患者合并高球蛋白血症，认为这种胰腺炎与自身免疫相关首部AIP治疗国际共识意见发布首部AIP诊断国际共识意见发布 Kamisawa首次提出AIP是一种系统性疾病日本学者首次证实AIP与IgG4相关自身免疫性胰腺炎研究历史自身免疫性胰腺炎研究历史自身免疫性胰腺炎研究现状自身免疫性胰腺炎研究现状 AIP的概念日益普及，诊断水平不断提高，70%以上的AIP可通过影像学、血清学
2、等无创方式完成诊断 对AIP的发病机制研究尚无突破性进展 AIP的治疗仍以糖皮质激素为主，对最优治疗方案仍未达成共识，治疗后复发、长期转归成为临床研究的热点2016年，东西方专家联合提出国年，东西方专家联合提出国际共识意际共识意见，基于目前见，基于目前临床证据对临床证据对AIP治疗的九个治疗的九个临床问临床问题给出题给出推荐意推荐意见见共识内容共识内容 国际胰腺病学协会于2016年7月在日本仙台制订，发表于2017年Pancreatology 强烈推荐 A级 强烈不推荐 D级 一般推荐 B级 不推荐 C级 利弊冲突 I级Okazaki K, et al. Pancreatology 2017.
3、共识内容共识内容1 1AIP的治疗指征是什么的治疗指征是什么？A. 有症状患者的治疗指征：（B）（1）胰腺受累症状：如梗阻性黄疸、腹痛、背痛（2）其他器官受累症状：如胆管狭窄继发黄疸B. 无症状患者的治疗指征：（B）（1）胰腺受累：影像学提示持续存在的胰腺占位（2）其他器官受累：伴有IgG4-相关硬化性胆管炎且肝功持续异常的患者 由于部分（10%-25%）AIP患者可自行缓解，因此对大多数无症状患者采取“观察等待（watchful waiting）”策略是合适的 共识没有明确建议以胰腺内外分泌功能不全为主要症状者的治疗指征 有多项研究报道伴有糖耐量异常的AIP患者在激素治疗后血糖控制情况好转，
4、因此日本共识认为可以作为激素治疗的指征 区分“合并糖尿病病史”和“新发糖尿病”？激素治疗指征激素治疗指征共识内容共识内容2 2诱导缓解的最佳手段是什么诱导缓解的最佳手段是什么？（1）对于所有未经治疗或处于活动期的AIP患者，除非存在禁忌证，糖皮质激素是诱导治疗的一线药物（A）（2）对于存在糖皮质激素使用禁忌证的患者，利妥昔单抗单药治疗也可诱导缓解（B）（3）除了利妥昔单抗，其他激素替代性药物如巯嘌呤类单药诱导治疗效果较差（C） 大样本研究显示，糖皮质激素对1、2型AIP的诱导成功率达99.6%和92.3% 有研究认为利妥昔单抗对激素不耐受或抵抗的AIP患者有较好疗效，但研究样本量过小 多项研究
5、显示，单独使用免疫抑制剂诱导AIP缓解效果不佳，我院既往治疗3例患者亦效果不佳药物诱导缓解药物诱导缓解共识内容共识内容3 3梗阻性黄疸治疗前是否需要胆道引流？梗阻性黄疸治疗前是否需要胆道引流？（1）胆道引流有助于预防胆道感染，同时可刷取脱落细胞以鉴别诊断IgG4-SC和胆道恶性疾病（B）（2）对于无感染迹象的轻症黄疸患者，激素单药治疗安全，无需留置胆道支架（B）ERCPERCP治疗治疗AIPAIP伴随阻黄伴随阻黄 目前尚无设计严谨的临床试验给出明确结论 国外报道多以血清胆红素51mol/L作为胆管引流标准 Mayo医院报道15例合并梗阻性黄疸的AIP患者，总胆红素水平平均为100.89mol/
6、L，单纯予以激素治疗转归良好 小样本研究提示，胆管支架置入术是AIP患者出现结石的独立危险因素(P=0.011) 我科既往分别有30例和31例伴随阻黄的AIP患者单纯接受激素或激素联合ERCP治疗，长期随访无明显差异Bi Y, et al. Pancreatology 2016.Matsubayashi H, et al. EIO 2016.共识内容共识内容4 4诱导缓解的激素最小初始剂量是多少？诱导缓解的激素最小初始剂量是多少？（1）泼尼松初始治疗的剂量为0.6-1.0 mg/kg/天（A）（2）通常诱导治疗所必需的最小剂量为20 mg/天（B） 最初是参考炎症性肠病等自身免疫性疾病的治疗剂
7、量 没有设计严谨的临床试验给出明确结论 但有研究显示小于20 mg/天的初始剂量无法有效诱导病情缓解 应用较大剂量激素(泼尼松30-100mg/d)，由于激素受体的饱和度增加，剂量依赖效应越来越小 大剂量激素增加不良事件 来自日本的大样本回顾性研究表明，30mg/日或40mg/日的治疗方案，起效时间和复发率无显著差异Kamisawa T, et al. Gut 2009.Jorie B, et al. Pancreas 2014.激激素初素初始剂量始剂量没有证据支持增加激素起始剂量可减少复发没有证据支持增加激素起始剂量可减少复发共识内容共识内容5 5糖皮质激糖皮质激素如何减量素如何减量？（1）
8、每1-2周减5-10 mg，减至20mg/天后每2周减5mg（B）（2）亦可40 mg/天连服4周，后每周减5 mg直至停药（B）（3）诱导治疗的总疗程通常应持续12周（A）（4）不推荐极短期（4周）应用大剂量（20 mg/天）激素诱导治疗（C）共识内容共识内容6 6维持治疗是否有助于预防维持治疗是否有助于预防AIP复发？复发？（1）2型AIP患者和具有较低疾病活动度的1型AIP患者不需要维持治疗（C）（2）在诱导治疗成功后，部分1型AIP患者使用低剂量糖皮质激素或者激素替代药物维持治疗可能获益（B） 日韩多采用2.5-7.5mg/日，维持6个月至数年 欧美多在3个月内减量至停药，主要考虑长期
9、激素治疗的副作用和复发后再次激素治疗仍然有效Masamune A, et al. Gut 2016.激素的维持治疗激素的维持治疗2015年多学科年多学科IgG4相关性疾病国际共识声明：相关性疾病国际共识声明： 经经诱导缓解后，特定患者可从维持治疗诱导缓解后，特定患者可从维持治疗获益获益 94%同意，证据级别：同意，证据级别：2b，推荐级别：，推荐级别：B目前唯一的多中心RCT结果Masamune A, et al. 2016. 共纳入共纳入49例例患者，首先接受患者，首先接受12周标准疗程周标准疗程 30例接受例接受3年维持治疗年维持治疗(维持剂量维持剂量5-7.5mg/天天) 19例例接受接
10、受14周维持治疗后停药周维持治疗后停药 3年后维持组复发率低于停药组年后维持组复发率低于停药组(24% vs. 58%) 没有激素相关的严重并发症没有激素相关的严重并发症激素的维持治疗激素的维持治疗但该研究结果并未得到欧美学者广泛认可Hart PA, et al. 2016. 样本量过少，未达到预期样本量过少，未达到预期 维持剂量存在异质性维持剂量存在异质性 无法进行亚组分析无法进行亚组分析 长期应用激素的不良事件长期应用激素的不良事件仍值得重视仍值得重视激素的维持治疗激素的维持治疗共识内容共识内容7 7是否可以预测哪是否可以预测哪些患者会些患者会复发？复发？（1）对于复发的危险因素仍不明确（
11、2）如下为可能复发的征象（B）：治疗前血清IgG4水平很高（如4倍正常值上限）激素治疗后血清IgG4水平持续高位胰腺弥漫性肿大近端胆管受累的IgG4-SC多个器官受累（2个器官） Mayo医院的研究表明，复发的预测因素包括：合并硬化性胆管炎(HR 2.12，P=0.038)、胰腺弥漫性肿大(HR 2.00，P=0.049) 一项国际多中心研究也表明，合并ISC是复发的高危因素(56.1% vs. 25.7%, p0.001)，但有无远端胆管受累并无明显差别(33.9% vs 31.1%, p=0.44) IgG4水平对复发的预测作用尚无定论Sah RP, et al. 2010Hart PA,
12、 et al. 2013复发危险因素复发危险因素合并硬化性胆管炎是合并硬化性胆管炎是AIP治疗后复发明确的危险因素治疗后复发明确的危险因素 对我院接受激素治疗的95例患者进行分析，复发危险因素包括无激素维持治疗、近段胆管受累和除近段胆管外其他器官受累 而起病年龄、性别、起病时IgG4水平、胰腺弥漫性肿大、胆总管远段受累均非复发的独立危险因素长海医院，尚未发表数据长海医院，尚未发表数据复发危险因素复发危险因素因素因素例数例数多因素分析多因素分析HR（95%CI）P值值无激素维持治疗无激素维持治疗304.53(1.35-15.17)0.01近段胆管受累近段胆管受累172.21(1.03-4.77)
13、0.04除近段胆管外其他器官受累除近段胆管外其他器官受累172.62(1.19-5.73)0.02共识内容共识内容8 8如何治疗复如何治疗复发患者？发患者？目前治疗复发患者尚无金标准，以糖皮质激素、以及激素替代药物如免疫调节剂或利妥昔单抗治疗为主（B）策略一：再次给予激素策略一：再次给予激素 大部分患者仍可再次给予激素治疗初始方案；亦可增大初始剂量或延长减量时间Hart PA, et al. Gut 2012.复发后的治疗复发后的治疗策略二：策略二：免疫抑制剂免疫抑制剂 尚无达成共识 美国一项研究纳入52例AIP患者，中位随访47个月，76次复发 首次复发后，24例接受激素治疗，27例联用激素
14、+免疫调节剂 两组后续缓解时间无差异(p=0.23)策略二：策略二：免疫抑制剂免疫抑制剂-我科的我科的经验：经验：复发后的治疗复发后的治疗6例AIP患者在激素减量中/停药后复发2-5次，给予激素联合免疫调节剂治疗患者患者方案方案不良事件不良事件转归转归1 1 激素联合硫唑嘌呤激素联合硫唑嘌呤(75mg/(75mg/日日) )无无缓解，出现胰管结石缓解，出现胰管结石2 2激素联合硫唑嘌呤激素联合硫唑嘌呤(75mg/(75mg/日日) )无无缓解缓解3 3激素联合硫唑嘌呤激素联合硫唑嘌呤(50mg/(50mg/日日) )严重眩晕严重眩晕停用硫唑嘌呤停用硫唑嘌呤4 4激素联合硫唑嘌呤激素联合硫唑嘌呤
15、(50mg/(50mg/日日) )骨髓抑制骨髓抑制停用硫唑嘌呤停用硫唑嘌呤5 5激素联合硫唑嘌呤激素联合硫唑嘌呤(100mg/(100mg/日日) )，3 3年后改为激素联合环磷酰胺（年后改为激素联合环磷酰胺（50mg50mg，3/3/日）日）无无缓解缓解6 6激素联合骁悉激素联合骁悉(0.5g(0.5g，2/2/日日) )无无缓解缓解策略三：立妥昔单抗策略三：立妥昔单抗初步研究提示抗CD20单抗立妥昔对AIP复发效果较好美国的一项研究纳入12例复发患者，接受立妥昔单抗治疗后有10例(83%)达到完全缓解另一项研究纳入30例IgG4-RD患者(其中18例AIP、10例胆管受累)，直接予以或逐渐
16、停用激素后予以立妥昔治疗，47%和40%的患者在第6和12个月时仍保持完全缓解复发后的治疗复发后的治疗Hart PA, et al. 2013.Carruthers MN, et al. 2015共识内容共识内容9 9手术治疗是否有效？手术治疗是否有效？推荐以激素或者激素替代药物初始治疗，但手术有助于治疗某些难治性患者（B）小小 结结 现有AIP治疗国际共识对多数问题达成共识，但分歧仍明显，且缺少高质量临床研究支持（共18项推荐意见，仅有3项为A级，其他为B/C级） 我院10年来收治IgG4-RD 220例，其中我科195例，病例资源丰富，希望各位老师支持开展前瞻性临床研究，得出AIP治疗的“长海经验”小小 结结
