1、第二十八章抗第二十八章抗 心心 绞绞 痛痛 药药（P254P254）心绞痛的概念心绞痛的概念心绞痛的病理生理机制心绞痛的病理生理机制心绞痛的类型心绞痛的类型治疗心绞痛的原则治疗心绞痛的原则心绞痛的药物治疗心绞痛的药物治疗讲授内容讲授内容 心绞痛心绞痛 冠状动脉供血不冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧、暂时的缺血与缺氧综合征，其典型临床综合征，其典型临床表现为阵发性胸骨后表现为阵发性胸骨后压榨性疼痛并向左上压榨性疼痛并向左上肢放散。肢放散。心绞痛的主要病理生心绞痛的主要病理生理机制理机制心肌需氧与供氧的平衡失调，心肌需氧与供氧的平衡失调，致心肌暂时性致心肌暂时性
2、缺血缺氧缺血缺氧，代谢，代谢产物（产物（乳酸、丙酮酸、组胺乳酸、丙酮酸、组胺、类似激肽样多肽、类似激肽样多肽、K+等）在心等）在心肌组织聚积，刺激心肌自主神肌组织聚积，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛经传入纤维末梢引起疼痛。From the coronary arteriesThe right and leftcoronary arteries,the first branchesof the aorta,carry blood to most of the myocardium. 根据世界卫生组织根据世界卫生组织“缺血性心脏病的命名及诊断缺血性心脏病的命名及诊断标准标准”，临床上，临床上
3、心绞痛分为以下心绞痛分为以下3 3种类型：种类型： 1 1劳累性心绞痛劳累性心绞痛 舌下含服舌下含服硝酸甘油硝酸甘油可缓解可缓解2 2自发性心绞痛自发性心绞痛 心绞痛的发作与心肌耗氧量无明显心绞痛的发作与心肌耗氧量无明显关系，多发于安静状态，发作时症状重、持续时间长，关系，多发于安静状态，发作时症状重、持续时间长，且不易被且不易被硝酸甘油硝酸甘油缓解，包括：卧位型（休息或熟睡缓解，包括：卧位型（休息或熟睡时）、变异型（为冠脉痉挛所诱发）时）、变异型（为冠脉痉挛所诱发）3.3.混合性心绞痛混合性心绞痛 特点是在心肌需氧量增加或无明显增特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。加时都可能发生
4、。 主要主要病变病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环的小动脉病变冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环的小动脉病变冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则病因及病理机制病因及病理机制 心心 绞绞 痛痛冠冠脉脉痉痉挛挛心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加冠冠脉脉狭狭窄窄无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组胺、胺、k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢心室肌张心室肌张力增加力增加冠冠脉脉粥粥样样硬硬化化或或血血栓栓心肌收缩心肌收缩力增加力增加心率加快
5、心率加快血氧供需失衡血氧供需失衡第一节第一节常用的抗心绞痛药物（常用的抗心绞痛药物（P255）一、硝酸酯类一、硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）功能基团：）功能基团：O-NO2 是发挥疗效的关键结构。是发挥疗效的关键结构。CH2CHCH2OOONO2NO2NO2【药理作用药理作用】1. 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 舒张全身舒张全身V和和A，减少，减少V回心血量回心血量，扩张容量血管而扩张容量血管而降低前负荷降低前负荷，降低降低心室舒张末期压力心室舒张末期压力及容量及容量; ;扩张小动脉扩张小动脉而降低后负荷而降低后负荷，降低室壁肌张力，降低室壁肌张力及心肌氧及心肌氧耗。耗
6、。2. 扩张冠状动脉，增加缺血区血流灌注扩张冠状动脉，增加缺血区血流灌注舒张舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管和侧枝血管较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管和侧枝血管, ,使使冠状动脉血流量重新分配冠状动脉血流量重新分配，使血液从心外膜区域向，使血液从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，增加缺血区的心内膜下缺血区流动，增加缺血区的血流量血流量 非缺血区非缺血区缺血区缺血区对对 照照硝酸酯类的效应硝酸酯类的效应非缺血区非缺血区缺血区缺血区输送血输送血管管阻力血阻力血管管【药理作用药理作用】3. 降低左室的充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应降低左室的充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性性 冠状动脉从
7、心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状分布于心内膜下分布于心内膜下。4. 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血性损伤保护缺血的心肌细胞，减轻缺血性损伤 硝酸甘油释放硝酸甘油释放一氧化氮一氧化氮（NO），），促进内源性的促进内源性的PGI2、降钙素基因相降钙素基因相关肽（关肽（ CGRPCGRP ）等物质生成与释放，这些物质对心肌细等物质生成与释放，这些物质对心肌细胞均具有直接胞均具有直接 保护作用。保护作用。注：降钙素基因相关肽注：降钙素基因相关肽是一种具有强大舒血管作用和神经细胞保护作用的调节肽,对心脏具有正性变时、变力作用。1983年由Rosenfeld等应
8、用分子生物学技术发现,由37个氨基酸组成。在体内主要分布于神经系统,亦广泛分布于心血管系统和肺组织内。在心脏,主要存在于心房、心室、室间隔、窦房结、乳头肌和冠状动脉壁的神经纤维内。P256P256【体内过程体内过程】舌下含服舌下含服，经口腔粘膜迅速，经口腔粘膜迅速吸收，吸收，1 12 2分钟起效分钟起效，维持维持20203030分钟，分钟，血浆血浆t t1/21/2约约为为2 24 4分钟分钟肝中代谢肝中代谢排出：肾排出：肾 CH2CHCH2OOONO2NO2NO2松弛血管机制松弛血管机制Ca2+ MLCK- MLCKP血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张NOcGMP依赖的依赖的PK鸟苷酸环化酶（鸟苷
9、酸环化酶（GC） cGMP 硝酸酯硝酸酯类药物类药物MLCKMLCK：肌球蛋白轻链激酶：肌球蛋白轻链激酶【临床应用临床应用】舌下含服硝酸甘油能迅速缓解舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型的心绞痛。各种类型的心绞痛。急性心梗：减少耗氧量、急性心梗：减少耗氧量、 缩小梗塞面积缩小梗塞面积心衰：心衰： 降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷急性呼吸衰竭及肺动脉高压的治疗急性呼吸衰竭及肺动脉高压的治疗【不良反应不良反应】血管舒张所继发：短时面颊部皮肤发红；搏动血管舒张所继发：短时面颊部皮肤发红；搏动性头痛；眼内压升高性头痛；眼内压升高大剂量大剂量：体位性低血压及晕厥：体位性低血压及晕厥剂量过大剂量过大：加
10、重心绞痛发作：加重心绞痛发作超剂量超剂量：高铁血红蛋白症：高铁血红蛋白症 耐受性耐受性连续用药连续用药：耐受，巯基耗竭：耐受，巯基耗竭 起效慢起效慢 1530min 维持时间长维持时间长h 心绞痛的预防和心梗后心衰的长期治疗心绞痛的预防和心梗后心衰的长期治疗 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate 消心痛消心痛二、二、肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药（P258P258）受体阻断药受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔选择性选择性1 1受体阻断药：受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、 药理作用药理作用1.1.降低心肌
11、耗氧量：降低心肌耗氧量：抑制心脏抑制心脏抑制心肌收缩而抑制心肌收缩而增大心室容积增大心室容积，延长射血时间，相对，延长射血时间，相对增加心肌耗氧量增加心肌耗氧量2.2.改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血3.3.本类药物因阻断本类药物因阻断受体受体：可抑制脂肪分解酶活性，减：可抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的含量；少心肌游离脂肪酸的含量； 临床应用临床应用稳定及不稳定型心绞痛，对兼患高血压或心律失稳定及不稳定型心绞痛，对兼患高血压或心律失常者更适用常者更适用心肌梗塞：缩小梗塞范围心肌梗塞：缩小梗塞范围 与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛：不宜用与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛：不宜用受体
12、占优势受体占优势 + +硝酸酯类：协同作用硝酸酯类：协同作用硝酸酯类硝酸酯类：反射性心率加快：反射性心率加快受体阻断药受体阻断药：增大心室容积，延长射血时间：增大心室容积，延长射血时间+维拉帕米：严重的心脏抑制维拉帕米：严重的心脏抑制抗心绞痛药物的联合应用抗心绞痛药物的联合应用 能减少各自的应用剂量能减少各自的应用剂量 互相取长补短互相取长补短 能抵消各自所产生的不良反应能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油通过扩张，如硝酸甘油通过扩张外周血管，减少回心血量，能缩小普萘洛尔所引起的心室容外周血管，减少回心血量，能缩小普萘洛尔所引起的心室容积扩大；普萘洛尔通过积扩大；普萘洛尔通过 受体阻断能减慢
13、硝酸甘油所引起的受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的心率增快。心率增快。 能提高抗心绞痛的疗效能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心肌供氧，如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。动耐力。硝酸甘油与普萘洛尔硝酸甘油与普萘洛尔三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，普尼拉明硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，普尼拉明 抗心绞痛作用抗心绞痛作用1.舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管；舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管； 增加增加侧枝循环侧枝循环2.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；降低心
14、肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周血管，减轻心脏负荷扩张外周血管，减轻心脏负荷3. 保护缺血心肌细胞：防止保护缺血心肌细胞：防止Ca2+ 超载超载（overloading）临床应用临床应用变异型心绞痛：变异型心绞痛：硝苯地平硝苯地平不稳定型心绞痛：不稳定型心绞痛：不用不用急性心梗：促进侧枝循环，缩小梗塞面积急性心梗：促进侧枝循环，缩小梗塞面积 硝苯地平硝苯地平+ + 受体阻断药受体阻断药第五节第五节其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物联合用药联合用药硝酸酯类和硝酸酯类和受体阻断药合用受体阻断药合用：协同降低耗氧量，协同降低耗氧量，受体受体阻断药阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率可取消硝酸甘
15、油所致反射性心率，而，而硝酸甘油可缩小硝酸甘油可缩小受体受体阻断药阻断药所致心室容积扩大和所致心室容积扩大和外周阻力外周阻力。硝酸酯类和硝酸酯类和CCBCCB合用：合用：扩血管作用增加，硝酸酯扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于类主要作用于V V，CCBCCB主要扩张小主要扩张小A，且又有较强且又有较强的扩张冠脉作用。的扩张冠脉作用。受体阻断药和受体阻断药和CCBCCB合用合用：硝苯吡啶：硝苯吡啶+ +心得安心得安第五节 其它抗心绞痛药尼可地尔尼可地尔 释放释放NO NO 促进促进K K+ +外流外流 抑制抑制CaCa2+2+内流内流卡维地洛卡维地洛 去甲肾上腺素能神经受体阻断药去甲肾上腺素能神经受体阻断药吗吗 多多 明明 释放释放NO NO 作用与硝酸酯类相似作用与硝酸酯类相似思考题1.1.简述抗心绞痛药的药理作用？简述抗心绞痛药的药理作用？2.2.抗心绞痛药物联合应用的优、缺点？抗心绞痛药物联合应用的优、缺点？3.3.简述硝酸酯类和简述硝酸酯类和-B/CCB-B/CCB合用的道理。合用的道理。4.4.受体阻断药和受体阻断药和CCBCCB合用的药理学基础。合用的药理学基础。
