1、基于胰高血糖素样肽基于胰高血糖素样肽1降糖药物的降糖药物的 临床应用共识临床应用共识出处出处前言前言 自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。 目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和5种二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂.目录目录一 肠促胰素类药物的发现和发展二 作用机制三 药物分类四 临床应用五 小结一、肠促胰素类药物的发现和发展一、肠促胰素类药物的发现和发展 二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用。1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterog
2、astrone），同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。 肠促胰素效应肠促胰素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)1010 5560601201201801801010时间时间 ( (分分) )5 50 01515血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于
3、静脉输注尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素 (mU/L) (mU/L)80806060404020201010 5560601201201801800 0时间时间 ( (分分) )肠促胰素肠促胰素效应效应 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的5070 肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetesJDiabe
4、tologia，1986，29：4652肠促胰素GIPGLP-11930年被发现的第一个肠促胰素，早期被命名为抑胃肽1973年被更名为葡萄糖依赖性胰岛素释放肽1986至1987年，Drucker和Orskov等发现。胰高糖素原肠高糖素GLP-1(37个AA)GLP-2(35个AA)胰高糖素（29个AA)肠道L细胞内酶解GLP-1(37个AA)恢复和维持小肠粘膜上皮细胞的完整性水解为生物活性的GLP-1(7-37)，酰胺化为具有活性的GLP-1(7-36)酰胺胰岛细胞酶解GIP和和GLP-1的区别的区别区别点 GIP GLP-1编码17号常染色体长臂基因2号常染色体长臂的胰高糖素原基因性质42个
5、氨基酸的肽类物质30个氨基酸的肠肽类激素分泌细胞十二指肠和空肠近端的K细胞分泌由回肠和结肠的L细胞分泌特点T2DM GIP水平N或,促INS分泌作用，对细胞无作用促进INS分泌与合成、抑制细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌临床应用受限广泛应用 1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM，应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。 研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代谢异常进行多方面的调控。Nauck MA.Diabetologia，1993，36:74l-744胰
6、岛细胞I胰岛 a细胞GLP-1（1）对胰腺作用）对胰腺作用 GLP-1通过KATP通道释放胰岛素 GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。 GLP-1通过抑制胰岛细胞释放胰高糖素而降低血糖。 GLP-1对胰腺的作用还包括保护细胞、增加细胞量。（2）GLP-1的胰腺外作用的胰腺外作用 作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。 作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。 作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。 作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小
7、球高滤过，对肾脏可能起到保护作用。三、药物分类三、药物分类 目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。 GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用 DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用 （1）GLP-1受体激动剂受体激动剂餐时GLP-1受体激动剂（短效）非餐时GLP-1受体激动剂（长效）化合物艾塞那肽、利司那肽 阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽半衰期2-5h12h-几天疗效空腹血糖水平中度降低强效降低餐后高血糖强效降低中度降低HBA1C降幅0.8%1
8、.5%同左胰高糖素分泌降低降低胃排空速率延缓无影响血压降低降低心率无影响或轻度增加（0-2bpm）中度增加（2-5bpm）体重减轻1-5Kg2-5Kg恶心20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）20-40% 快速减弱 （4-8周）EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽艾塞那肽(7-37) 酰胺酰胺蛋白水解失活的位点蛋白水解失活的位点(DPP-4) 7艾塞那肽艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS 7GPFIWELKLSS 与人与人GLP-1的同源性为的同源性为53% 与与GLP-1受体结合的亲和力相似受体结
9、合的亲和力相似 抵抗抵抗DPP-4酶的降解酶的降解 半衰期为半衰期为2.1 小时小时EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白白蛋白GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽与人与人GLP-1的同源性为的同源性为97% C-16 脂肪酸（棕榈酰）脂肪酸（棕榈酰） 与白蛋白非共价结合与白蛋白非共价结合 半衰期为半衰期为13 小时小时蛋白水解失活的位点蛋白水解失活的位点(DPP-4) 7利拉鲁肽Knudsen LB, et al. J Med Chem 2000; 43: 16641669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL(7-37) 酰胺酰胺（2 2）D
10、PP-4DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂商品名商品名HBA1CHBA1C降幅降幅上市时间上市时间生产厂家生产厂家西格列汀西格列汀（sitaglptinsitaglptin）捷诺维捷诺维0.41.0%0.41.0%20102010年中国上市年中国上市默沙东默沙东沙格列汀沙格列汀（saxagliptinsaxagliptin）安立泽安立泽20112011年中国上市年中国上市百时美施贵宝百时美施贵宝/ /阿斯利康阿斯利康维格列汀维格列汀（vildagliptinvildagliptin）佳维乐佳维乐20122012年中国上市年中国上市诺华诺华利格列汀利格列汀（linaglipt
11、inlinagliptin）欧唐宁欧唐宁20132013年中国上市年中国上市勃林格殷格翰勃林格殷格翰阿格列汀阿格列汀（alogliptin)alogliptin)尼欣那尼欣那20132013年年1212月中国上月中国上市市日本武田日本武田/ /赛诺赛诺菲菲四、临床应用四、临床应用(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。(1)GLP-1受体激动剂受体激动剂GLP-1受体激动受体激动剂剂商品名商品名T1/2清除清除用法用量用法用量HBA1C降幅降幅上市时间上市时间生产厂家生产厂家艾塞那肽艾
12、塞那肽（exenatide）百泌达百泌达（Baxter）2.4小时小时肾小球滤过肾小球滤过/重吸收重吸收/蛋白蛋白质降解质降解5ug或或10ug,餐前皮下，餐前皮下，bid2.1%2005.FDA批准；批准；2009年中国上年中国上市市百时美施贵百时美施贵宝宝/阿斯利康阿斯利康利司那肽利司那肽（lixisenatide）Lyxumis2小时小时肾小球滤过肾小球滤过/重吸收重吸收/蛋白蛋白质降解质降解10ug-20ug,餐餐前前1小时，小时，qd2013年年2月欧月欧洲上市洲上市FDA尚未批准尚未批准赛诺菲安万赛诺菲安万特特利拉鲁肽利拉鲁肽（liraglutide）诺和力诺和力（victoza）
13、11-13小小时时全部在体内降全部在体内降解（不经过肾解（不经过肾清除）清除）0.6mg1.8mg皮下，皮下，qd1.2%2009欧盟上市欧盟上市2010年美国、年美国、日本上市日本上市2011年中国上年中国上市市诺和诺德公诺和诺德公司司艾塞那肽周制剂艾塞那肽周制剂Bydureon24小时小时肾小球滤过肾小球滤过2mg 每周一每周一次次1.6%2012年年1月月27日日FDA批准批准百时美施贵百时美施贵宝宝/阿斯利康阿斯利康阿必鲁肽阿必鲁肽（albiglutide)Eperzan6-8天天不经过肾清除不经过肾清除30mg-50mg 每周一次每周一次2014年欧洲上年欧洲上市（有心血管市（有心血
14、管风险）风险）葛兰素史克葛兰素史克公司公司杜拉鲁肽杜拉鲁肽（dulagiutide）Trulicity长效长效0.75-1.5mg 每周一次每周一次2014年年9月月FDA批准批准美国礼来公美国礼来公司司(2）GLP-1受体激动剂的适应证受体激动剂的适应证适用于成人T2DM。国内批准的适应证：（3 3）GLP-1GLP-1受体受体激动剂的不良反应及注意事项不良反应：不良反应：主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。注意事项注意事项 不能替代胰岛素，不适用于T1DM和DKA 严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用 有少数急性胰腺炎病例报
15、道，胰腺炎禁用 在与磺脲类药物合用时适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险。应当告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖注意事项 不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全的（肌酐清除率 正常上限正常上限3 3倍倍利格列汀利格列汀（linagliptinlinagliptin）欧唐宁欧唐宁阿格列汀阿格列汀（alogliptin)alogliptin)尼欣那尼欣那不推荐不推荐不推荐不推荐不推荐不推荐超敏反应DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂商品名商品名超敏反应超敏反应西格列汀西格列汀（sitaglptinsitaglptin）捷诺维捷诺维上市后发现有严重超敏反应上市后发现有严重超敏反应（包
16、括过敏反应、血管包括过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）性水肿、剥脱性皮肤损害）沙格列汀沙格列汀（saxagliptinsaxagliptin）安立泽安立泽在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告伤报告，使用中观察皮肤病变。上市后有报告严重使用中观察皮肤病变。上市后有报告严重超敏反应超敏反应维格列汀维格列汀（vildagliptinvildagliptin）佳维乐佳维乐在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告伤报告，使用中观察皮肤病变使用中观察皮肤病变利格列汀利格列汀（linaglip
17、tinlinagliptin）欧唐宁欧唐宁上市后发现严重皮肤不良反应，临床研究中报告的上市后发现严重皮肤不良反应，临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应其他不良反应有高敏反应（荨麻疹、血管性水肿、荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）。阿格列汀阿格列汀（alogliptin)alogliptin)尼欣那尼欣那上市后有报告严重超敏反应上市后有报告严重超敏反应沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。维格列汀和沙格列汀在纽约心功能分级(NYHA)为I级的充血性心力衰竭的患者中经验有限，
18、此类患者中慎用。药物相互作用：西格列汀在与磺脲类药物合用时低血糖风险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量；与酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（CYP3A4/5抑制剂）等合用时，沙格列汀减半用。4 4、DPP-4DPP-4抑制剂的禁忌证抑制剂的禁忌证 已知对药物或药物中任何一成分过敏者禁用。DPP-4抑制剂的心血管事件研究抑制剂的心血管事件研究DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂商品名商品名研究研究样本量样本量结束时间结束时间西格列汀（西格列汀（sitaglptinsitaglptin）捷诺维捷诺维T TECOSECOS1 1400040002 2014014沙格列汀（沙格列汀（saxaglipti
19、nsaxagliptin）安立泽安立泽S SAVOR-AVOR-TIMI53TIMI531 1650065002 2013013维格列汀（维格列汀（vildagliptinvildagliptin） 佳维乐佳维乐_ _利格列汀（利格列汀（linagliptinlinagliptin）欧唐宁欧唐宁C CAROLINAAROLINA6 60000002 2018018阿格列汀（阿格列汀（alogliptin)alogliptin)尼欣那尼欣那E EXAMINEXAMINE1 1400040002 2013013五、小结五、小结GLP-1类降糖药物 弥补了传统降糖药物治疗中的一些不足； 具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用,低血糖发生率低； 还可减轻体重，降低收缩压，减少心血管疾病危险因素； 在国内批准可在一种口服药（双胍或磺脲类）失效后开始使用五、小结五、小结DPP-4抑制剂 均为口服制剂，使用方便； 具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用，低血糖发生率低； 对体重影响小； 已有报告阿格列汀和沙格列汀对CVD的长期安全性良好，胃肠道不良反应少； 在国内被批准用于单药或与二甲双胍或与磺脲类联合治疗。谢 谢!
