1、恶性黑色素瘤及诊治恶性黑色素瘤及诊治概述 MM是皮肤肿瘤的一种,由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成 。 90%的MM发生于皮肤,最常见于背部、胸腹部和腿部,也可见于足底、指趾、甲下和头皮,少数发生于外阴、消化道和眼内。 是一种高度恶性的肿瘤。 流行病学 MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率约3%5%。 MM平均发病年龄为45岁,50岁以后发病率随年龄增长而升高。 白种人发病率高于其他肤色人种 。 女性稍多于男性。病因学 日照：紫外线中的UVA和UVB均可诱导MM的发生 。 种族 外伤刺激 遗传因素病理类型 常见病理类型 ： 浅表扩散型 结节型 恶性雀斑样 肢端雀斑样 病理类型病
2、理类型浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑样黑色素瘤 病理类型浅表扩散型：（主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。） 最常见 ，约占常见病理类型的70%。 好发于背部和女性下肢。 通常由痣或皮肤的色素斑发展而来,一般外观不规则,颜色各异,可呈棕黑、粉、白、灰色甚至脱色素,边缘可伴瘙痒,直径多0.5 cm。 预后相对较好。 病理类型结节型 ： 约占1530%。是侵袭性最强的MM亚型。 常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性),呈半球形, 诊断时一般皮肤浸润较深。 多来源于痣,可呈跳跃式生长,原发病灶处无可疑的色
3、素痣或损伤。 可发生于任何部位及任何年龄,但60岁的老年人和男性更多见。 病理类型恶性雀斑样 ： 约占410%。 通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位。 并非由痣发展而来,往往在暴晒后多年发病。早期表现为深色不规则的皮肤斑点,可被误认为老年斑或灼伤斑。 较少出现转移，预后相对较好。病理类型肢端雀斑样： 白种人发病率低,约占5%,与紫外线关系不大。 是有色人种最常见的MM类型。 位于手掌、足底、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等)无毛发被覆部位。 因发病部位特殊且隐匿而易被忽视 ，常发现较晚。 发病快，侵袭性强，容易出现转移。病理类型少见类型 : 促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑
4、色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤临床病理分期 原发肿瘤 TX 原发灶无法评价 T0 无肿瘤证据 Tis 原位癌 T1 厚度1.0mm伴或不伴溃疡 T1a 厚度1.0mm，程度-级，不伴溃疡 T1b 厚度1.0mm，程度或级，伴溃疡 T2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡 T2a 1.01-2.0mm不伴溃疡 T2b 1.01-2.0mm伴溃疡 临床病理分期 原发肿瘤 T3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡 T3a 2.01-4.0mm不伴溃疡 T3b 2.01-4.0mm伴溃疡 T4 厚度4.0mm伴或不伴溃疡 T4a 4.0mm不伴溃疡
5、 T4b 4.0mm伴溃疡临床病理分期区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移） N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2 2-3个淋巴结转移或虽无淋巴结转移但有淋巴内转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移） N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2c无淋巴结转移但有卫星灶或淋巴内转移 N3 4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或淋巴内转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移临床病理分期远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤、皮下组织
6、，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移临床病理分期 IA期期 T1aN0 M0 IB期期 T1b 2aN0 M0 IIA期期 T2b 3aN0 M0 IIB期期 T3b 4a N0 M0 IIC期期 T4b N0 M0 IIIA期期 T14a N1a 2a M0 IIIB期期 T14b N1a 2a M0 T14a N1b 2b M0 任何任何T N2c M0 IIIC期期 T14b N1b 2b M0 任何任何T N3 M0 IV期期 任何任何T 任何任何N M1（二）临床分期 病理报告模式 （1）通用的病理学诊断要素： 肿瘤部位 病理组织学诊断
7、 组织学类型 肿瘤大小（最大径）病理报告模式 （2）形态学预后指标： 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark浸润水平） 表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow厚度） 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞（少量，大量） 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 肿瘤切缘是否有肿瘤累及病理报告模式 （3）免疫表型：根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。诊断皮损出现以下变化时，常提示早期MM 颜色改变(如褐色或黑色混有红，白或蓝色背景) 表面不规则隆起 、粗糙、脱屑、渗液等 边缘呈角形锯齿或有切迹 皮损迅速增大诊断免疫组化： 黑素瘤单克隆抗体HMB-45 特异性100
8、%，敏感性93% S-100抗体 敏感性高，特异性较差电镜：胞质内含有黑色素小体治疗流程和原则 (一)明确诊断及分期(完整切除病灶) 当发现痣或色素斑有恶变倾向时,应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查. 病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后; 确诊MM后行全面体检,进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查,确定肿瘤分期。治疗流程和原则(二)前哨淋巴结活检(SLNB) 提倡行SLNB,或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。
9、治疗流程和原则(三)原发肿瘤的扩大切除术最大厚度1.0 mm时,扩大切除范围应为切缘1 cm; 厚度在1.012.00 mm时,切缘应为2 cm; 厚度在2 4mm时,切缘应2 3 cm； 当厚度4 mm时,切缘应至少3 cm治疗流程和原则(四)区域淋巴结清扫 SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。 腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。治疗流程和原则(五)根据分期决定下一步治疗 手术可达无瘤状态者(包括期患者),应行手术清除所有病灶,根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙) 。 若手术不能达到无瘤状态,则不宜行手术,而应给予全身治疗
10、。 手术治疗 手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大。 不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者,若手术有可能完全切除所有病灶,均应尽量手术。 手术治疗期和期 ： 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除,并考虑前哨淋巴结活检 。手术治疗期 ： 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。 期 ： 在转移性MM患者中,对原发灶及转移灶行完全手术切除,可获得优于预期的生存率。 术后辅助治疗 AB期患者： 为低危患者,95%100%可手术治愈,无需术后辅助治疗,以病因预防为主。 AA期患者： 为中高危患者,25%左右存在复发和死亡风险,一般倾向于行
11、术后辅助治疗。 术后辅助治疗 大剂量干扰素(IFN-2b) 中国患者使用大剂量IFN-2b推荐 300万-600万-900万U剂量爬坡,常规每天剂量1800万2200万U,每周5天,共4周,之后改为900万U,每周3次,共11个月。 放疗 一般认为MM对放疗不敏感,但在某些特殊情况下,例如有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)MM患者,放疗仍是一种重要的治疗手段。 宜采用大分割方式。晚期MM全身治疗 晚期MM患者预后较差,尚无有效的治疗手段,一般以个体化的综合治疗为原则。 化疗 生物化疗 免疫治疗 靶向治疗 晚期MM全身治疗(一)化疗 MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(D
12、TIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等。 这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20% 联合化疗方案与DTIC单药相比,“增毒不增效”,更无生存优势 。晚期MM全身治疗(二)生物化疗 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。 治疗MM的有效率20%40%,高于常规化疗,但并未产生生存益处。 疾病进展时间和总生存期均无获益 。晚期MM全身治疗(三)免疫治疗 1. 不推荐IFN-单药治疗期MM 除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗,IFN-通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。 含IFN-联合治疗方案中最有价值的,可能是与其他免疫
13、治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗 晚期MM全身治疗(三)免疫治疗 2. 大剂量IL-2仍是期MM较佳治疗选择 IL-2剂量为60万72万 IU/kg,静脉给药,每8小时1次,共14次,休息9天后重复 。 小剂量IL-2不适宜被推荐用于期MM的治疗。 晚期MM全身治疗(三)免疫治疗3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用 晚期MM全身治疗(四)靶向治疗 索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段 随访 0期和原位癌患者 ： 推荐(至少)每年行皮肤检查,根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。 随访A期患者： 应根据临床情况每312个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤),根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。 随访B期患者： 前3年每36个月、后2年每412个月、以后至少每年1次询问病史并查体。 A期患者推荐每46个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、LDH、肝功和血常规,每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。 随访期无病生存患者：无论何种类型,随访原则皆与期相似。
